DE1695959B2 - 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-phenoxy-pyrimidine - Google Patents
6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-phenoxy-pyrimidineInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung «irui 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-phenoxy-pyrimidine
der
OH
H2N I NH
H, N
NH,
/N
(D
die miteinander tautomer sind, wiedergegeben werden.
Nachfolgend wird der Einfachheit halber jeweils auf die Formel 1 Bezug genommen, oblgleich die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Gemische der tautomeren Formen vorliegen können, deren Zusammensetzung
von dem umgebenden Milieu abhängt.
Die erfindungsgemäßen ),2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine
sind Amine und können daher in Form der freien Base oder als Säureanlagerungssalze vorliegen.
Beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Picrinsäure und
Milchsäure können sie in Mono- und Di-Säureanlagerungssalze übergeführt v/erden, die sich zum
Reinigen der freien Basen eignen. Die freien Basen können als Säureakzeptoren, auch innerhalb einer
chemischen Umsetzung, z. B. einer HalogenwassersiofTabspaltung.
verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in
Acylatc übergeführt werden, /. B. mil einem Carbonsäureanhydrid oder -chlorid. Die Acylate werden je
nach der Art des 1.2-Dihydro-l-hydroxypyrimidins des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen
als einheitliche Verbindungen oder Gemische cr-
γΝ
O
O
in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt und gegebenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagcrungssalze
überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die beiden Formeln
Als Percarbonsäure wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen eine Perbenzoesäure der allgmcinen Formel bevorzugt
CO3H
5°
in der X Halogen, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyresl oder eine Nitrogruppe ist und η eine Zahl von O bis:
darstellt. Falls η = 2 oder mehr ist, können die Substituentcn
gleich oder verschieden sein. Zur Oxydatior können jedoch auch andere Percarbonsäuren yerwen
det werden, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure Perpropionsäure. Perbuttersäurc, Perphlhalsäurc odci
Percamphersäure.
(χ) Die Ausgangsstoffe für dieses Vorfahren erhält nun
dadurch, daß man ein Pyrimidin der Formel
IUN
NH,
N:
Cl
mil einem Phcnolat der allgemeinen Formel
/~x
HO
worin X und π die vorstehend abgegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die 2,4-Diumino-6-chlorpyrimidinc sind bekannt
oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Man kann sie z. B. durch folgende
Umsetzungen herstellen:
HjN
HCH
H2N
NH2
COOR10
POCI.,
NH,
Vn
Cl
(vgl. J. Am. Chem. Soc. 72, 1914 [1950]; Chem. Ber.
94, 12 [1961]; Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, 245 [1963], und US-PS 26 73 204). In den obigen Formeln
bedeutet R10 Wasserstoff oder einen Alkylrest.
Die 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidinc können auch durch folgende Umsetzungen erhalten werden:
H2N
NH2
(vgl. Ber. 34, 3362 [1901], ibid. 38. 3394 [1905];
ibid. 45. 3124 [1912]; ibid. 52. 869 11919]; .1. Chem.
Soc. (London) 3439 [1951],und GB-PS 7 10070).
Die Umsetzung zwischen dem 2.4-Diamino-6-chlorpyrimidin und dem Phenolat erfolgt durch Erwärmen
des Gemisches aus Pyrimidin und Phenolat auf etwa HK) C bis 200 C, vorzugsweise auf etwa 140 bis
ISO C. Gewöhnlich reicht eine Erhitzungszeil von elwa I bis IO Stunden aus. Bei 180"C werden kürzere
Reaktionszeiten benötigt als bei 140 C.
Die Alkalimclallphenolatc, insbesondere Natrium- und Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich
auch andere Phenolale, wie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumphenolate verwendet werden können.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in molarem Verhältnis durchgeführt, jedoch ist es vorteilhaft, wenn
hierbei etwa 1-10 oder mehr Mol-Äquivalente des dem Phcnolal entsprechenden Phenols zugegen sind.
Das Phenol dient als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls gleichzeitig zur Bildung von weiterem Pheno-IaI.
Im letzteren Fall wird ein Mol-Äquivalent des dem Metallphenolats entsprechenden Metallhydroxids, z. B.
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu einer genügenden Menge des Phenols gegeben, so daß die
is gewünschte Menge Phenolat gebildet wird und genügend
Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des Gemischs aus Penolat und
Phenol ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxid in fester Form zuzugeben und sodann Wasser durch
Erhitzen auf etwa 100 C zu entfernen. Anschließend wird das Chlorpyrimidin zugesetzt.
Man kann aber auch das Chlorpyrimidin, ein Metallhydroxid und eine sowohl zur Bildung des
Phenolats als auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können
auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid, verwendet werden.
Die Isolierung der 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine erfolgt in üblicher Weise durch Zugabe von
genügend wäßriger Alkalimetallhydro\> Jlösung, worauf
das Produkt abfiltriert oder abzentrifugiert wird. Das Phenoxypyrimidin kann dann in üblicher Weise
gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die Umsetzung zwischen dem 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidin
und der Percarbonsäure zum 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin
erfolgt durch Vermischen der beiden Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels.
Obgleich für die Oxydation beliebige Percarbonsäuren verwendet werden können, bevorzugt man Perbenzoesäuren.
Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergest-llt werden (vgl. zum
Beispiel Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol.1, 2. Auflage, 431 [1941],und Silben et al., J. Org.
Chem. 27, 1336 [1962]). Beispiele für geeignete Säuren sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und
Bromperbenzoesäure, 3.5 - Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5,6 - Tetrachlorperbenzoesäure, 4 - Methylperbenzoesäure,
3,4 - Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p- Methoxyperbenzoesäure,
3 - Nitroperbcnzoesäure, 2,4 - Dinitroperbenzoesäure, 3 - Chlor - 4 - methoxyperbenzoesäure und 3 - Chlor-4-nitroperbenzoesäure.
Zur Durchführung der Umsetzung zwischen dem Phenoxypyrimidin und der Perbenzoesäure werden die
beiden Reaktionsteilnchmer zweckmäßig bei Tempera-
(10 türen unter etwa 501C und vorzugsweise zwischen
etwa —10 C und +10"C miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen sind jedoch
möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gearbeitet und gerührt.
ds bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Diese
benötigt gewöhnlich etwa I bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z. B. die N-nicdrig-Alkylpyrrolidonc.
wie N-Methylpyrrolidon, niedrige Alka-
nolc, wie Methanol, Äthanol, Propanol, lsopropylalkohol,
die Butanole und die Pentanole, niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkanearbonsäuren,
z.B. Äthylacetat, But^Iacetat, Penlylacetat,
Älhylenglycolmonoacetat, Diäthylenglycol-monoaeetat,
Äther, wie Diäthylälher, Diisopropyläthcr, Älhylenglyeol-monoäthylälher
und Diälhylengljcolmonobutyläther. Das Mol-Verhältnis von Phenoxypyrimidin
zu Perbcnzoesäure kann sich zwischen weiten Grenzen bewegen. Verhältnisse von etwa 1 : 1 bis 1 : 5.
vorzugsweise von etwa 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet.
Sind die Doppelbindungen der Phenoxypyridine gegen eine Epoxydierung nicht beständig, so können
sie zunächst geschützt und nach der Oxydation wieder regeneriert werden. Zum Beispiel kann man die Doppclbindung
bromieren, die Verbindung dann oxydieren und die Doppelbindung durch Behandlung mit
metallischem Zink in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, regenerieren. Man kann auch die Epoxydierung
vor sich gehen lassen und die Epoxygruppe z. B. nach dem Verfahren von Cornforth el al.. J. Chcm.
Soc 112(1959), bei dem das Epoxyd mit einem Gemisch
aus Natriumjodid. Natriumacetal. Zink und Essigsäure behandelt wird, in eine Doppelbindung zurückvcrwandeln.
Die !^-Dihydro-I-hydroxy^-phenoxy-pyrimidinc
können in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck, Lösen des Produkts in wäßriger Säure, z. B. Salzsäure. Abfiltrieren
von unerwünschten, in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, Neutralisieren des sauren Filtrats und
Isolieren des Produkts durch Filtrieren. Extrahieren oder Chromatographieren. Das so isolierte Material
kann dann in an sich bekannter Weise weiter gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten
Lösungsmittel oder Lösungsmittclgcmiseh oder durch Bildung eines Säureanlagerungssal/es. /. B.
des Hydroehlorids oder eines sauren Phosphats und
Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base.
Die Vcrfahrcnsproduklc können, wie erwähnt, durch
Neutralisieren mit geeigneten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Sauren in Mono- und
Di-säureanlagcrungssalzc übergeführt werden Diese
Umwandlung erfolgt in der zur Herstellung von Amin-Säurcanlagcrungssal/cn bekannten Weise. Die
Wahl des jeweiligen Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Einfachheit der Durchführung,
wirtschaftlichen Erwägungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden
Amine, der Säure und des Säureanlagerungssal/es ah. 1 alls die Säure in Wasser löslich ist. kann die Base in
Wasser, das I bis 2 Äquivalente der Säure enthält, gelöst werden, worauf das Wasser ahgedamplt wird
lsi die Säure in einem verhältnismäßig unpolaren
Lösungsmittel, wie Diäthylälher oder Diisopropyliilher.
löslich, können getrennte 1 ösungen der Säure und der Hase in einem solchen Lösungsmittel in
äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureanlagerungssal/ gewöhnlich ausfällt, da es in
nichtpolaren Lösungsmitteln verhältnismäßig wenig löslich ist.
Man kann ferner die Hase in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität. /. B. eines niedrigen
\lkanols. Alkanons oder Alkyleslers einer niedrigen
Alkancarhonsäurc mit der Säure mischen. Hierfür
L'cciunele Lösungsmittel sind /B. ΛιΙι;ιποΙ. Aceton
und Äthylacelat. Die anschließende Zugabc eines Lösungsmittels verhältnismäßig niedriger Polarität,
z. B, von Diäthyläthcr oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säurcanlagerungssalzes.
Säurcanlagerungssalzc können, wie bereits erwähnt,
auch durch metathetischen Austausch zwischen dem Anion des Säureanlagerungssalzcs, z. B. dem Chloiidion
und einem anderen Anion, ζ. B. dem anionischen Penicillinrest, hergestellt werden.
ίο Die erfindungsgemäßen 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-phenoxy-pyrimidinc
sind Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung des in der DT-OS 1620649 beschriebenen 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-pipcridino-pyrimidins
der Formel
FLN
und strukturell ähnlichen Verbindungen und deren Säurcaddilionssalzen. die wertvolle blutdrucksenkende
Wirkstoffe sind und in dieser Hinsicht das bekannte
ίο Hydralazin und das aus J. Pharm. Expt. Therap..
Bd. 150 (1965). S. 109 117 bekannte 6-Amino-4-(diallylamino)-1.2-dihydro-I
-hydroxy -2-imino-s-triazin übertreffen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung
1.S der Erfindung.
Zur Herstellung des Ausgangsstoff. 2.4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphcnoxy)-pyrimidin,
wurde ein Gemisch aus 28,6 g 2,4-Oiamino-6-chlorpyrimidin. 1 3.2 g
85%igcm Kaliumhydroxid und 163 g 2.4-Dichlorphcnol
3 Stunden auf 150 C erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wurde auf IK) C gekühlt
und dann mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxid
4.s in KXK) ml Wasser vermischt. Nach langsamem Abkühlen
auf 25 C wurde filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Wasser gewaschen ud dann in Äthanol
gelöst. Die äthanolischc Lösung wurde mit Aktivkohle erhitzt und dann filtriert. Da:; Filtrat wurde zum
so Sieden erhitzt und mit so viel Wasser verdünnt, daß
das Äthanol 35%ig war. Nach 5sländigem Kühlen von außen mit Eis wurde abfiltriert. Man erhielt 31 g
eines Feststoffs, der beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21 g 2,4-Diamino-6-(2'-4'-dichlorphcnoxy)-
ss pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 188 C ergab.
Analyse für C1(,HSCLN4O:
Berechnet:
Berechnet:
C 44.30. 112.97. N 20.67. O 5.90. (Ί 26.15:
,„, uefunden:
,„, uefunden:
C 45.12. 113.93. N 20.12. O 4,39. Cl 25.96.
U. V. ΙΓ,Η,ΟΙΙ) Sch 226 ην* (< 16680): 269 nw (.· 9680)" <().<)I 11-H1SO4) Sch 224 nv, l· : 16610): 284m!;l (1 = 166K)"). (0,01 n-KOIl) Sch 226 im ns (< ^ !7 9(X)): 270 ην; 0 - 10 390).
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LR. (Hauptbanden. Mineralöl) 3480. 3370. 3300. 3140. 1670. 1625. 1545. 1570. 1230. 1195. IHH). 1050.
1010. 795. 755 cm V
Die Herstellung des Ausgangssloffes kann auch
dadurch erfolgen, daß man 244 g 2,4-Diclilorphenul
schmilzt und dann mit 28 g85%igcm Kaliuinhydroxyd
vermischt. Das Gemisch wurde zur Entfernung von Wasser 15 Minuten auf 110 C erhitzt. Dann wurden s
langsam unter Rühren 90 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde
auf 165 C erhitzt und 3.5 Stunden auf 165 bis 170 C
gehalten. Dann wurde auf 1 KV C gekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxyd in 2(XX) ml ,o
Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann langsam innerhalb von
2 Stunden auf 30 C gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfilmen, sorgfältig mit Wasser
gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurde is er in H)(M) ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle
(Nuchar 190-N) 20 Minuten unter Rückfluß
erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden bei etwa
25 C stehengelassen. Der ausgeschiedene Feststoff ao
wurde abfiltriert. Man erhielt 61 g 2,4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin
vom Schmelzpunkt 1K7 188 C
6-Amino-4-(2',4'-diehlorphenoxy|-l.2-dihvdrol-hydroxy-2-imino-pyrimidin
Ein Gemisch aus 13.5 μ 2.4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxyl-pyrimidin
und 200 ml Äthanol wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhallen war. Die Lösung
wurde rasch aufO C gekühlt und die kalte Lösung allmählich innerhalb von 2 Stunden mit 11.9g
m-C'hlorpcrbenzocsäure versetzt, wobei das Reaklionsgemiseh
durch äußere Kühlung mit Eis unter 5 C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde noch
4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung aus 60 g S5%igem Kaliumhydroxyd
in 8(M) ml Wasser gemischt, dann auf 0 C gekühlt und
1.5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde abf'illrierl und aus
Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 3.1 g6-Amino-4 - (2'.4' - dichlorphenoxy) - 1,2 - dihydro - I - hydroxy-2-iminopyrimidin
vom Schmelzpunkt Nl 193 C.
U.V. (Äthanol) 226 ην* d =■ 41 W)O): 278 ivw
(.· 6390). 10,01 H-H1SO4I Sch 22(. ην, ι, Ι428Ο):
2KOnVi(I" 15 600)10.1 n-KOI Ii 226 nvi (. 41 It)Oi;
27S ην. (.· 6290)
IR. (llauptbaiulen. Mineralöl! 3400, 3340. 3300.
3220. 32IK). IMO. 1655. 1615. 1595. 1555. |475. 1210.
1100. 1060. KHM). 790 cm '.
Die Herstellung des 6-Amino-4-(2'.4-dichlorphenoxy)-1.2-dihydro-1-hy
drmy-2-iminopvrimidins kann auch dadurch erfolgen, daß man ein Gemisch aus 54.2 g
2.4-Diamino-6-(2'.4-dichlorphcnoxy)-pyrimidin und 500 ml Äthanol bis /ur Erzielung einer klaren lösung
erwärmt, dann 300 ml Älhylcnglvcol zugibt und das Gemisch auf 0 t' kühlt Die kalte Lösung w ird langsam
im Verlauf von 1.5 Stunden mit 69,2 μ m-ChlorperbenzocsUurc
versetzt, wobei man das Rektionsgemisch auf 0 bis IO C hüll. Dann wird noch 4 Stunden bei
0 10 C gerührt und darauf in eine Lösung von
25 μ K5"4igcm Kaliumhvdroxyd in 4(KM) ml Wasser
nitriert Das erhaltene Fülral wird 4 Stunden bei etwa
25 C stehengelassen und dann filtriert. Der ahfiltrierle
Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der 1 uft getrocknet .Anschließend wird er in 15(K) ml,sicdciu!cm
Acetonitril gelöst Die Lösung wird filtriert und aiii
?s C uekiihlt. Man erhüll 10.6 μ 6-Amino-4i2 .4-di-
40
SO chlorphcnoxy)- 1.2 - dihydro - I - hydroxy - 2 - iminopyrimidin
vom Schmelzpunkt 191 193 (..'.
Man kann auch so verfahren, daß man ein Gemisch aus 54.2 g 2.4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxyl-pyrimidin
und 500 ml Methanol erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0 C gekühlt und
innerhalb von 1.5 Stunden in kleinen Anteilen mit insgesamt 69,2 g m-Chlorperbenzoesäurc versetzt,
wobei das Gemisch auf etwa 5 C gehalten wird: nach jeder Zugabe wird eine äquivalente Menge Natriummclhylat
in Methanol (25%ige Lösung) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1.5 Stunden gerührt und dann
filtriert, der Filterkuchen mit 100 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen
unter vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt. Diese Lösung wird mit 1500 ml Wasser vermischt und
3 Stunden auf 5 C" gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abliltricrt. Man erhält 22.6 g 6-Amino-4-(2'.4'-diehlorphcnoxy)
- 1.2 - dihydn 1 - hydroxy - 2 - iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 193 C.
Das 6-Amino - 4 - (2'.4' dichlorphenoxy) - 1,2 - dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin
kann ferner dadurch hergestellt werden, daß man ein Gemisch aus 54.2 g 2.4-Diamino-6-(2'.4'-diehlorphenoxy)-pyrimidin
und 450 ml Methanol erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf0 C gekühlt und innerhalb
von IO Minuten langsam mit 19,0 g m-Chlorperbenzocsäurc
versetzt, wobei man das Gemisch unter 15 C
hüll. Anschließend wird 1,25 Stunden gerührt und in
eine Lösung von 10.0 g Kaliumhydroxyd in 1200 ml
Wasser fillrierl. Der Filterkuchen (A) wird mit 100 ml Methanol gewachen. Das Filtral. die Waschlösungen
und die Kaliumhydroxydlösungen werden vereinigt und von außen 3 Stunden mit Eis gekühlt
und darauf filtriert. Der Filterkuchen wird an der Lull getrocknet und aus 8(K) nii Acetonitril umkrislallisicrt.
Man erhält 14 g 6-Amino-4-(2'.4'-diehlorphenoxy|-
1,2 - dihydro - 1 - hydroxy - 2 - iminopyrimidin. Beim
Einengen der Mutterlaugen werden noch weitere 3.4 g des gleichen Produktes erhallen.
Der mil (A) bezeichnete Filterkuchen wird in einer
Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser aufgeschlämml Die Aufschlämmung wird filtriert,
worauf man 28,4 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhall.
/ur Herstellung des Ausgangsstoff 2.4-l)ianiino-6-(2'.4'.f)-trichlorphcnoxy)-pyriiiiidin
wurde ein Gemisch aus 57.2 g 2.4-Diamino-6-chlorpyrimidin. 26.4 g 85%igcm Kaliumlndroxyd und 236 g 2,4.6-Ί riehlorphcnol
3 Stunden auf 155 C erhitzt. Dann wurde auf 100 C" gekühlt und mit einer Lösung von 56 t!
Kaliumhydroxyd in 2(MMl ml Wasser verdünnt. Nacl langsamem Ahkühlcn auf 25 (' wurde filtriert und dei
Filterkuchen sechsmal mit je 250 ml Wasser gewä sehen und dann in 8(K) ml Äthanol gelöst Die 1 ösunf
wurde mit Aktivkohle (Nuchar 190-N) erhitzt um filtriert. Das Fillral wurde mit dem gleichen Voliimci
Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen und I illrierer erhielt mar. f>6.9 μ 2.4-Diamino-6-|2'.4 .(» -triehlor
phenoxyl-pyrimidin vom Schmelzpunkt K>* 165 C
Analyse Tür (,,,H-CI1N4O
Berechnet:
Berechnet:
CW.ll. H 2.31. N IS.34. O s.24. (IUM
gefunden
C W.4I. H 2.28. N |7 9(,, O4.lt). Cl VU7
U. V. IC,H,Oil) Sch 226 nw \, 2().V)(
!.■ - 10 200). (0.01 11-11,SO4)'226 nw (.■
2S5m;il.· IS Ι50).(().0ΐΊι-ΚΟΗ|226ηι:ι(.
269 iih |: 10 900).
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269 iih |: 10 900).
: 269 ην, 20 OSOi:
20 950):
I. R. (llauplhaiulcn. Mineralöl) 3500. .VV)O.
1170. 3130. 1650. 1615. 1590. 1565. 1240. 1175.
10.50. S65. SM). S55 cm '.
1170. 3130. 1650. 1615. 1590. 1565. 1240. 1175.
10.50. S65. SM). S55 cm '.
6-Amino-1.2-di hydro-1-hydroxy-2-im ino-4-l2'.4'.6-irichlorphenoxy|-p\nmidin
E-Liii Gemisch aus 61.0 μ 2.4-Diamiiio-6-|2'.4 .6-trichlorphcnoxy
)-pvrimidin. 400 ml Äthanol und 300 ml Athylenglykol wurde auf 0 C gekühlt. Dann wurden
in kleinen Anteilen innerhalb einer Siunde 69.2 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, wobei man das
Gemisch aus 0 bis 5 C hielt. .Anschließend wurde
5 Stunden gerührt und in einer Lösung von 22.4 g Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtrier). Das
erhaltene Filtrat wurde 4 Stunden bei 25 C stehengelassen. Darauf wurde der abgeschiedene Feststoff
abfiltriert und mit ISOOmI Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde beim Siedepunkt
filtriert. Der Filterkuchen wurde nochmals mit ISOO ml
Acetonitril erhitzt und das Gemisch wiederum Vnn Siedepunkt filtriert. Der erhaltene Filterki1 lien wurde
aus 50%igem wäßrigem Äthanol umkrisiallisiert. Man
erhielt 13.5 g 6-Amino-l.2-dihydro-l-hydrox\- 2-imino-4-(2'.4'.6'-triehlurphenox\)-pyrimidin \om
Schmelzpunkt 274 275 C.
U.V. (Äthanol 226 irw |, 43 250): 27Sm-;
(.■ - 59IH)). (0,01 n-II,SO4) Sch 226 m:j (.■ 20 7001:
27Sm/-!, 16 450). (()"() I n-KOII)226m;i(: 4S2OO);
27S HT1 (( 6600).
IR. (Hauptbanden. Mineralöl) 3450. 3410. 3220.
3160. 1655. 1620. 12S0. 1210. 1135. 1090. 1050. S60.
S20. SOO cm '.
Gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden eine als Endprodukt aus den erlindungsuemäßen
Verbindungen erhaltene Verbinduni! der I)T-OS 16 20 649. Hydralazin und 6-Amino-4-kiiullylaminol-1.2-dihydro-I
- hydroxy ■ 2- imino- s- triazin !Metabolite B) hinsichtlich ihrer Wirksamkeil als hypo
iensi\e Mittel untersucht.
Methoden
Chronische Abdominalaorlen-Dauei kaiiiilen w ι irden
im Nacken von spezifischen pathogenlreien weiblichen Rallen der Art Upjohn Sprague Daw lev
nach außen verlegt. Der Aorlenbliitdruck wurde mil
einem System aus Übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde
durch elektrische Integration des Phasendruckes und die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der
arteriellen Pulse erhalten. Zwei nicht anästesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50 mg.'kg-Dosen
der Testverbindung behandelt. Die Testvcrbiiidungen wurden in einem Vehikel, der pro cm
Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose. 4 mg Polysorbal
SO und 0.42 mg Polyporaben einhielt oder einem geeigneten Träger suspendiert.
Pro Tier wurden 10 cnvV'kg verwendet. Der midiere
arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor und 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der
festverbindung bestimmt
Frsiebnisse
llluitli ik kuiniiihki um1 in nun II;· Iv ι
Ml in■■ k'j. m.il
Ml in■■ k'j. m.il
4 Stdn | 24 SuIn | I Π.,, | I I).,. | |
η.κΊι Ui, | ihi i'K hull' | I M.HIM | ιΚ.ιικί | |
(MI'.' k'.'l | Uli;' k'j I | |||
I 6-Amino- | 35.S | 31.2 | K)(H) | ■2000 |
1.2-dihydro- | ||||
1 -hydroxy - | ||||
2-imino- | ||||
4-piperi- | ||||
dino- | ||||
pyrimidin | ||||
2. Hydralazin | 56 | 37 | 100 | 114.5 |
V Metabolite B | 2S | 29 | 200 | 233 |
Claims (1)
1. 6-Amino- 1,2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-4-phenoxy-pyrimidine
der allgemeinen Formel I
allgemeinen Formel I
H1N
(I) in der X Fluor, Chlor oder Brom und /ι die Zahlen
O bis .1 bedeutet, und deren Säureanlagerungssalze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt
werden, indem man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel Il
in der X Fluor, Chlor oder Brom und η die Zahlen
O bis 3 bedeutet, und deren Säureanlagerungssalze. 2. 6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)- 1,2-dihydro-
l-hydroxy-2-iminopynmidin.
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