DE1695959C3 - 6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine - Google Patents

6-Amino-1,2-dihydro-1 -hydroxy-2imino-4-phenoxy-pyrimidine

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DE1695959C3 DE1695959A DEU0014292A DE1695959C3 DE 1695959 C3 DE1695959 C3 DE 1695959C3 DE 1695959 A DE1695959 A DE 1695959A DE U0014292 A DEU0014292 A DE U0014292A DE 1695959 C3 DE1695959 C3 DE 1695959C3
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Description

H1N
NH
in der X Fluor, Chlor oder Brom und η die Zahlen O bis 3 bedeutet, und deren Säureanlagerungssalze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnei hergestellt werden, indem man ein Pyrimidin der allgei.s meinen Formel II
in der X Fluor, Chlor oder Brom und η die Zahlen O bis 3 bedeutet, und deren Säureanlagerungssalze. 2. 6-/\mino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-1.2-dihydro-I -hydroxy-2-iminopyrimidin.
Η,Ν
in der X und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Percarbonsäure umsetzt und gegebenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt.
Gegenstand der Erfindung sind 6-Amino-1,2-di- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können
hydro-l-hydroxy-2-imino-4-phenoxy-pyrimidine der durch die beiden Formeln
OH
Η,Ν
H2N ϊ
NH2
O -
X=/
(M)
die miteinander lautomer sind, wiedergegeben werden. Nachfolgend wird der Einfachheit halber jeweils auf die Formel I Bezug genommen, oblgleich die erfindungsgcmäßen Verbindungen als Gemische der tautomeren Formen vorliegen können, deren Zusammensetzung von dem umgebenden Milieu abhängt.
Die ertindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine sind Amine und können daher in Form der freien Base oder als Säureanlagerungssalze vorliegen. Beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glvkolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Picrinsäure und Milchsäure können sie in Mono- und Di-Säurcanlagerungssalze übergeführt werden, die sich zum Reinigen der freien Basen eignen. Die freien Basen können a's Säureakzeptoren, auch innerhalb einer chemischen Umsetzung, z. B. einer Halogenwasserstoffabspaltung, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Acylale übergeführt werden, /. B. mil einem Carbonsäureanhydrid oder -chlorid. Die Acylale werden je nach der An des 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidins desAcylierungsmittelsundden Reaktionsbedingungen als einheitliche Verbindungen oder Gemische erhalten.
Als Percarbonsäure wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Perbenzoesäurc der ailgmeinen Formel bevorzugt
in der X Halogen, ein niedriger Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Nilrogruppe ist und ii eine Zahl von O bis 5 darstellt. Falls 11 = 2 oder mehr ist, können die Substiluenten gleich oder verschieden sein. Zur Oxydation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, z. B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersaure, Perphthalsäure oder Pcreamphersäurc.
Die Ausgangsstoffe für dieses Verfahren erhält man dadurch, daß man ein Pyrimidin der Formel
H7N
NlI,
/N
Cl
mit einem Phenolal der allgemeinen Formel
Xn
worin X und η die vorstehend abgegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die 2,4-Diamino-6-chIorpyr:midine sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Man kann sie z. B. durch folgende Umsetzungen herstellen:
H,N
H2N
NH,
C = NH
I I
HCH NH,
COOR1n
OH
POCI,
NH,
(vgl. J. Am. Chem. Soc. 72, 1914 [!95O]; Chem. Ber. 94, 12 [1961]; Organic Syntheses. Coll. Vol. 4, 245 [1963], und US-PS 26 73 204). In den obigen Formeln bedeutet R10 Wasserstoff oder einen Alkylrest.
Die 2,4-Diamino-6-ehlor-pyrimidinc können auch durch folgende Umsetzungen erhalten werden:
2NH,
(vgl. Ber. 34, 3362 [1901], ibid. 3S, 3394 [1905]; ibid. 45, 3124 [1912]; ibid. 52, 869 LI9I9]; .1. Chem. Soc. (London) 3439 [1951],und GB-PS 7 10070).
Die Umsetzung zwischen dem .VJ-Diamino-o-chlorpyrimidin und dem Phenolat erfolgt durch Erwärmen des Gemisches aus Pyrimklin und Phenolat auf etwa K)OC bis 200 C. vorzugsweise auf etwa 140 bis 180 C. Gewöhnlich reicht eine Erhitzungszeit von etwa I bis 10 Stunden aus. Bei IHO C werden kürzere Reaktionszeiten benötigt als bei 140 C.
Die Alkalimetallphenolate, insbesondere Natrium- und Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich auch andere Phenolate, wie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumpheiriolate verwendet werden können. Die Umsetzung wird gewöhnlich in molarem Verhältnis durchgeführt, jedoch ist es vorteilhaft, wenn hierbei etwa 1 —10 ader mehr Mol-Äquivalente des dem Phenolat entsprechenden Phenols zugegen sind. Das Phenol dient als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls gleichzeitig zur Bildung von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall wird ein Mol-Äquivalent des dem Metallphenolats entsprechenden Metallhydroxids, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu einer genügenden Menge des Phenols gegeben, so daß die gewünschte Menge Phenolat gebildet wird und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des Gemischs aus Penolat und Phenol ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxid in fester Form zuzugeben und sodann Wasser durch Erhitzen auf etwa ICiO C zu entfernen. Anschließend wird das Chlorpyrimidin zugesetzt.
Man kann aber auch das Chlorpyrimidin, ein Metallhydroxid und eine sowohl zur Bildung des Phenolats als auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid, verwendet werden.
Die Isolierung der 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidine erfclgt in üblicher Weise durch Zugabe von genügend wäßriger Alkalimetallhydnvydlösung, worauf das Produkt abfiltriert oder abzentrifugiert wird. Das Phenoxypyrimidin kann dann in üblicher Weise gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Die Umsetzung zwischen dem 2,4-Diamino-6-phenoxypyrimidin und der Percarbonsäure zum 1,2-DihydiO-l-hydroxy-4-phenoxypyrimidin erfolgt durch Vermischen der beiden Reaktionsteilnehmer in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels. Obgleich für die Oxydation beliebige Percarbonsäuren verwendet werden können, bevorzugt man Perbcnzoesäuren. Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (vgl. zum Beispiel Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol.1, 2. Auflage, 431 [1941],und Silben et al., J. Org. Chem. 27, 1336 [1962]). Beispiele für geeignete Säuren sind Perbenzoesäurc. o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoesäure, 3,5 - Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5,6 - Tetraehlorperbenzoesäure, 4 - Methylperbenzoesäure, 3,4- Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure,o-, m- und p- Methoxyperbenzoesäure, 3 - Nitroperbenzoesäure, 2,4- Dinitroperbenzoesäure, 3 - Chlor - 4 - methoxyperbenzoesäure und 3 - Chlor-4-nitroperbenzoesäure.
Zur Durchführung der Umsetzung zwischen dem Phenoxypyrimidin und der Perbenzoesäure werden die beiden Reaktionsteilrsehmer zweckmäßig bei Temperatüren unter etwa 50'C und vorzugsweise zwischen etwa -10"C und +10"C miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen sind jedoch möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Diese benötigt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z. B. die N-niedrig-Alkylpyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon, niedrige Alka-
nole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole, niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkancarbonsäuren, ζ. B. Äthylacetat, Butylacetat. Pentylacetat. Äthylenglycolmonoacetat, DiäthylengAcol-monoace- ; tat, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther. Äthylenglycol-monoäthyläther und Djäthylenglycolmonobutyläther. Das Mol-Verhältnis von Phenoxypyrimidin zu Perbenzoesäure kann sich zwischen weiten Grenzen bewegen. Verhältnisse von etwa 1 : 1 bis 1 : 5. vorzugsv/cise von etwa 1 :1,5 bis 1 :2,5, sind geeignet.
Sind die Doppelbindungen der Phenoxypyrimidine gegen eine Epoxydierung nicht beständig, so können sie zunächst geschützt und nach der Oxydation wieder regeneriert werden. Zum Beispiel kann man die Doppelbindung bromieren, die Verbindung dann oxydieren und die Doppelbindung durch Behandlung mit metallischem Zink in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, regenerieren. Man kann auch die Epoxydierung vor sich gehen lassen und die Epoxygruppe z. B. nach dem Verfahren von C ο r η f ο r t h et al.. J. Chem. Soc 112 (1959), bei dem das Epoxyd mit einem Gemisch aus Natriumjodid, Natriumacetat. Zink und Essigsäure behandelt wird, in eine Doppelbindung zurückverwandeln.
Die l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidine können in üblichi-r Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z. B. durch Abdampfen de Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Lösen des Produkts in wäßriger Säure, z. B. Salzsäure, Abfiltricrcn von unerwünschten, in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, Neutralisieren des sauren Filtrals und Isolieren des Produkts durch Filtrieren. Extrahieren oder Chromatographieren. Das so isolierte Material kann dann in an sich bekannter Weise weiter gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Bildung eines Säureanlagerungssalzes. z. B. des Hydrochlorids oder eines sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base.
Die Verfahrensprodukte können, wie erwähnt, durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Säuren in Mono- und Di-säureanlagerungssalze übergeführt werden. Diese Umwandlung erfolgt in der zur Herstellung von Amin-Säureanlagerungssalzen bekannten Weise. Die Wahl des jeweiligen Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Einfachheit der Durchführung, wirtschaftlichen Erwägungen und insbeson- so dere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des Säureanlagerungssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die Base in Wasser, das 1 bis 2 Äquivalente der Säure enthält, gelöst werden, worauf das Wasser abgedampft wird, ss Ist die Säure in einem verhältnismäßig ur.pclaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich, können gelrennte Lösungen der Säure und der Base in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das <«> Säureanlagerungssalz gewöhnlich ausfällt, da es in nichtpolaren Lösungsmitteln verhältnismäßig wenig löslich ist.
Man kann ferner die Base in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität. z. B. eines niedrigen <* Alkanols, Alkanons oder Alkylesleis einer niedrigen Alkancarbonsäurc mit der Säure mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äthanol. Aceton und Äihylacetat. Die anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig niedriger Polarität, z. B. von Diäthyläther oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säureanlagerungssalzes.
Säureanlagerungssalze können, wie bereits erwähnt, auch durch metathetischen Austausch zwischen dem Anion des Säureanlagerungssalzes, z. B. dem Chloridion und einem anderen Anion, ζ. B. dem anionischen Penicillinrest, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen 6-Amino-!,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-phenoxy-pyrimidine sind Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung des in der DT-OS 16 20 649 beschriebenen 6-Amino-l ,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidins der Formel
OH
H, N
NH
,N-
und strukturell ähnlichen Verbindungen und deren Säureadditionssalzen, die wertvolle blutdrucksenkende Wirkstoffe sind und in dieser Hinsicht das bekannte Hydralazin und das aus J. Pharm. Expt. Therap.. Bd. 150 (1965). S. 109-117 bekannte 6-Amino-4-(diallylamino)-], 2-dihydro -l-hydroxy-2-imino-s-lriazin übertreffen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes. 2.4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin. wurde ein Gemisch aus 28.6 g 2.4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 13,2 g 85%igem Kaliumhydroxid und 16.1 g 2,4-Dichlorphenol 3 Stunden auf 150 C erhitzt.
Das erhaltene Gemisch wurde auf 110 C gekühlt und dann mit einer Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Wasser vermischt. Nach langsamem Abkühlen auf 25' C wurde filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Wasser gewaschen ud dann in Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wurde mit Aktivkohle erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zum Sieden erhitzt und mit so viel Wasser verdünnt, daß das Äthanol 35%ig war. Nach 5ständigcm Kühlen von außen mit Eis wurde abfiltrierl. Man erhielt 31 g eines Feststoffs, der beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21 g 2,4-Diamino-6-(2'-4'-dichlorphcnoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187 !88 C ergab.
Analyse für C10H8Cl2N4O:
Berechnet:
C 44,30, H 2.97. N 20.67. 0 5.90. Cl 26.15;
gefunden:
C 45,12. H 3.93, N 20,12. O 4,39. Cl 25.96.
U. V. (CH5OH) Sch 226 mn (ι = 16680); 269 mn (, = 968OMO'.OI 11-H2SO4) Seh 224 mn l· = 16610); 284 mn (, = 166101. (0,01 η-ΚΟΗ) Sch 226 mn (; = 17 9(K)); 270 mu. I/ = 10 390).
IR. (Hauptbanden. Mineralöl) 3480. 3370. 3300. 3140. 1670. 1625. 1545. 1570. 1230. 1195. IKK). 1050. 1010. 795. 755 cm '.
Die Herstellung des Ausgangsstoffes kann auch dadurch erfolgen, daß man 244 g 2,4-Dichlorphenol schmilzt und dann mit 28 g 85%igem Kaliumhydroxyd vermischt. Das Gemisch wurde zur Entfernung von Wasser 15 Minuten auf 110" C erhitzt. Dann wurden langsam unter Rühren 90 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 165"C erhitzt und 3,5 Stunden auf 165 bis 170 C gehalten. Dann wurde auf llO'C gekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxyd in 2000 ml Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann langsam innerhalb von 2 Stunden auf 30"C gekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wurde er in 1000 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle (Nuchar 190-N)~20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden bei etwa 25°C stehengelassen. Der ausgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 61 g 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 187—188' C.
6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-1.2-dihydro-1 -hydroxy-2-imino-pyrimidin
Ein Gemisch aus 13,5g 2,4 Oiamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxyj-pyrimidin und 200 ml Äthanol wurde erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde rasch aufO C gekühlt und die kalte Lösung allmählich innerhalb von 2 Stunden mit 11,9g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Reaklionsgemisch durch äußere Kühlung mit Eis unter 5 C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde noch 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung aus 60 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 8(K) ml Wasser gemischt, dann auf 0 C gekühlt und 1,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 3.1 g6-Amino-4 - (2',4' - dichlorphenoxy) - 1,2 - dihydro - 1 - hydroxy-2-irninopyrimidin vom Schmelzpunkt 19! 19J C.
U.V. (Äthanol) 226 m.i U = 41600): 278 mu 0 = 6390). (0,01 n-H2SO4) Sch 226 πΐμ (; = 14280): 28OmI^i = 15 600). (0.1 n-KOH)226 Γημ(ί =41 100); 278 m,x (, = 6290).
LR. (Hauptbanden. Mineralöl) 3400. 3340. 3300. 3220. 3200. 1640. 1655. 1615. 1595. 1555, 1475. 1210. 1100, 1060. 1000, 790cm"1.
Die Herstellung des 6-Amino-4-(2'.4'-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidins kann auch dadurch erfolgen, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Äthanol bis zur Erzielung einer klären Lösung erwärmt, dann 300 ml Äthylenglycol zugibt und das Gemisch auf 0°C kühlt. Die kalte Lösung wird langsam im Verlauf von 1,5 Stunden mit 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Rektionsgemisch auf 0 bis 10'C hält. Dann wird noch 4 Stunden bei 0—10'C gerührt und darauf in eine Lösung von 25 g 85%igem Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Das erhaltene Filtrat wird 4 Stunden bei etwa 25" C stehengelassen und dann filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Anschließend wird er in 1500 ml.siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird filtriert und auf 25'C gekühlt. Man erhält 10.6 g 6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxyl - 1.2 - dihydro - I - hydroxy - 2 - iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 193 C.
Man kann auch so verfahren, daß man ein Gemisch aus 54.2 g 2.4-Diamino-6-(2'.4'-dichlorphenoxy)-pyris midin und 500 ml Methanol erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0 C gekühlt und innerhalb von 1.5 Stunden in kleinen Anteilen mil insgesamt 69.2 μ m-Chlorpcrbcn/oesäure versetzt wobei das Gemisch auf etwa 5 C gehalten wird: nach jeder Zugabe wird eine äquivalente Menge Natriummethylat in Methanol (25%ige Lösung) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt und danr filtriert, der Filterkuchen mit KK) ml Methanol gewä sehen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungei
is unter vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt. Diese Lösung wird mit 1500 ml Wasser vermischt um 3 Stunden auf 5 C gekühlt. Der ausfallende Feslstof wird abfiltriert. Man erhält 22,6 g 6-Amino-4-(2',4'-di chlorphenoxy) - 1.2 - dihydro - I - hydroxy - 2 - imino
^o pyrimidin vom Schmelzpunkt 191 193 C.
Das 6-Amino-A-(2',4'-dichlorphenoxy)- 1,2-di hydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin kann ferner dadurch hergestellt werden, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2.4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-pyrimi-
2s din und 450 ml Methanol erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0 C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten langsam mit 19.0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Gemisch unter 15 C hält. Anschließend wird 1,25 Stunden gerührt und in eine Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 12(K) ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen (A) wird mil 100 ml Methanol gewachen. Das Filtrat, die Waschlösungen und die Kaliumhydroxydlösungen werden vereinigt und von außen 3 Stunden mit Eis gekühlt und darauf filtriert. Der Filterkuchen wird an der Luft getrocknet und aus 800 ml Acetonitril umkristallisicrt Man erhält 14 g 6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy|- 1.2 - dihydro - 1 - hydroxy - 2 - iminopyrimidin. Beim Einengen der Mutterlaugen werden noch weitere 3.4 g des gleichen Produktes erhalten.
Der mit (A) bezeichnete Filterkuchen wird in einer Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 15(K) ml Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird filtriert worauf man 28,4 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhält.
Beispiel 2
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes 2,4-Diiimino-6-(2',4',6/-trich!orphenoxy)-pyrimidin wurde ein Gemisch aus 57.2 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 26.4 j; 85%igem Kaliumhyd-Oxyd und 236 g 2,4,6-Trichlorphenol 3 Stunden auf 155 C erhitzt. Dann wurde auf 100"C gekühlt und mit einer Lösung von 56 l Kaliumhydroxyd in 2000 ml Wasser verdünnt. Nacl langsamem Abkühlen auf 25 'C wurde filtriert und dei Filterkuchen sechsmal mit je 250 ml Wasser gewä sehen und dann in 800 ml Äthanoi gelöst. Die Lösunj wurde mit Aktivkohle (Nuchar 190-N) erhitzt unc filtriert. Das Filtrat wurde mit dem gleichen Volumer Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen und Filtrierer erhielt man 66,9 g 2,4-Diamino-6-(2',4',6'-trichlor phenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 163—165°C
Analyse für C10H7Cl3N4O:
6s Berechnet:
C 39,31, H 2,31, N 18,34, O 5,24, Cl 34,81;
gefunden:
C 39,41, H 2,28. N 17,96. 04,10, Cl 34,37.
U. V. (CH5OH) Sch 226 ηψ {, = 20 300); 269 mu (ι = 10 2(X))." (0,01 H-H1SO4) 226 ma (/ - 20950); 285ηΐμ(, = Ι8 150).((),()Γη-ΚΟΗ)226ηΐμ(ί =20 950); 269 ηΐμ U = 10 900).
I. R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3500. 3390. 3340. 3170, 3130, 1650, 1615, 1590, 1565, 1240, 1175, 1140, 10.50, 865, 860, 855 cm1.
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydro\y-2-iniino-4-(2',4',6'-triehlorphenoxy)-pyrimidin
Ein Gemisch aus 61,0 g 2,4-Diamino-6-(2',4',6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin, 4(X) ml Äthanol und 300 ml Äthylenglykol wurde auf OC gekühlt. Dann wurden in kleinen Anteilen innerhalb einer Stunde 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, wobei man das Gemisch aus 0 bis 5 C hielt. Anschließend wurde 5 Stunden gerührt und in einer Lösung von 22,4 g Kaliumhydroxyd in 4(XX) ml Wasser filtriert. Das erhaltene Filtral wurde 4 Stunden bei 25 C stehengelassen. Darauf wurde der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit 18(X) ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde beim Siedepunkt filtriert. Der Filterkuchen wurde nochmals mit 1800 ml Acetonitril erhitzt und das Gemisch wiederum beim Siedepunkt filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde aus 50%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 13,5 g o-Amino-l^-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(2',4\6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 274—275"C.
U. V. (Äthanol 226 πΐμ U = 43 250); 278 m.x (; = 5900). (0,01 n-H2SO4) Sch 226 ma U = 20 700); 278 m«(,= 16450).(0,01 η-ΚΟΗ)226πΐμ(ί = 48 200); 278 πι'μ (/■ = 6600).
I. R. (Hauptbanden. Mineralöl) 3450, 3410, 3220, 3160, 1655, 1620, 1280, 1210, 1135, 1090. 1050, 860, 820, 800 cm"1.
Gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren wurden eine als Endprodukt aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltene Verbindung der DT-OS 16 20 649, Hydralazin und 6-Amino-4-(dia!lylamino)-1,2-dihydro-1 -hydroxy- 2- imino-s-triazin (Metabolite B) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als hypolensive Mittel untersucht.
Methoden
Chronische Abdominalaorlen-Dauerkanülen wurden im Nacken von spezifischen pathogenfreien weiblichen Ratten der Art Upjohn Sprague Dawley nach außen verlegt. Der Aortenblutdruck wurde mit einem System aus übertragungssystem und Polygraph beobachtet. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde durch elektrische Integration des Phasendruckes und die Pulszahl wurde durch elektronisches Zählen der arteriellen Pulse erhalten. Zwei nicht anästesierte Ratten wurden jeweils oral mit einzelnen 50 mg/kg-Dosen der Testverbindung behandelt. Die Testverbindungen wurden in einem Vehikel, der pro cm3 Wasser 10 mg Carboxymethylcellulose, 4 mg Polysorbat 80 und 0,42 mg Polyporaben enthielt oder einem geeigneten Träger suspendiert.
Pro Tier wurden 10 cm3/kg verwendet. Der mittlere arterielle Blutdruck und die Pulszahl wurden vor und 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung bestimmt.
Ergebnisse
Untersuchte Bluturuckverminderiing in mm !. nral -31,2 I Maus) Hg hei
Verbindungen 50 mg kt 24 Sldn. (mg kg)
4 Sldn. nach Verabreichung 1(XX) LD5,,
(Rallc)
-35,8 (ng kg)
I. 6-Amino- >200O
1,2-dihydro-
1-hydroxy- -37
2-imino- -29
4-piperi- 100
dino- 200
pyrimidin -56
!. Hydralazin -28 114,5
1. Metabolite B 233

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 6-Amino- 1,2-dihydro- 1 -hydroxy-2-imino-4-phenoxy-pyrimidine der allgemeinen Formel I
allgemeinen Formel
H, N
OH
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