DE1770700A1 - C-Alkylpurin- und Pyrimidinnucleoside - Google Patents
C-Alkylpurin- und PyrimidinnucleosideInfo
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Description
C-Alkylpmrin- und Pyrimidinnucleoside
Die Erfindung "betrifft neue versweigtkettige 2uckernucleosidee
2-C oder 3)~C~Alkylribofuranosylpurin- oder Pyrimidinnucleoside
werden hergestellt, indem man sin neues 2,3,5-Iri-0-ecyl-2-C
oder 3)-G-,slfeyl-B-»ril)ofuranos2rlhalogenid mit einer bekannten
Ghlorqueoksilberpurin- oder Pyrimidinverbindung umsetzt»
Die neuen S-Ö-Metbyl-B-ribofuranosyllialQgenid-Zwischenprodukt©
werden liergeateilt, indem man das bekannte 2-ö-Methyl-I)«ribonp-Y-l©oton
(ϊ) au eitiößi 2s 3 9 5-2?ri«=-0-soyl»-Beriyat (II) acyliert und
die lötsster© Verbindung dann su der entsprechenden 2,3,5-Tri-O-aeyl~2-C~m©tliyl«-D*ril'iofuranose
(III) reduziert» Burgh vfitere
Acylierung dor ^riaeylriboftiranose erhält man die 1»2f3»5-Tetra-0-aoyl-2-G"ffiethyl-aCß)-D-ri"bofuranoöe
(IV). Bie Tetraacylribofuranos©
(IV) wird dann durch, eine Halogenierungsreaktion in einem
geeigneten Lösungsmittel in das 2,3<>5-Tri-0-acyl-2-C-methyl-D-
1 -
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11378 λ
ribofuranosylhalogenid überführt* Ein anderer Weg, der für die
Herstellung des 2-Alkylribofuranosylhalogenide allgemein geeignet
ist, bestellt in einem Viele tufenrerfahren, bei dem eine Qrignexd-Verbindung
Bit einem Älkyl-3,5-di-ö-aoyl-a~B-erythro-pentofuran-2-ulosid
uiDgesetzt wird und anBohllessend die ,Überführung su dem
gewünschten 2-C-Alkyl-D-ribofuranose-Zwisoiienprodukt erfolgt·
Sie neuen 3~Alkylribofuranosylhalogenid-ZVleohenprodukte werden
erhalten, indea man. eine S-O-Acyl^iji-O-ieoprüpyliden-B-erythropentofuran~3-ulo9e
mit einer Grignard-Verbindung unter Bildung einer 5~0-Acyl~1v2~isopropylidin~3-alkyl~D~ribofuranose umsetzt,
die dann durch verschiedene weitere Umsetzungen das gewünschte
3~C-Alkyl~DHribofiiranose-Zwischenprodukt ergibt.
Die neuen 2- (und 3)-C-AHcylriböfuranoeylpurin- und Pyrimidinnucleoside
zeigen eine Aktirität gegen Viren und verhindern
Zellenwuohs und Bibonucleins&ure-Synthesej sie haben auch eine
bemerkenswerte Resistenz gegen den Einfluss τοη Adenoeindesamin»·
ase.
Die Erfindung betrifft neue versweigtkettige Zuokernuoleoeide^
Sie betrifft insbesondere Purin-und Tyriaidlnribofuranoeenucleoside,
die eine Alkylgruppe in der 2*-C oder 3'-C~Stellung des
Ringes des Zuckerrestes haben« Die neuen erflndungsgemässen Verbindungen sind elttfachkettig, d. h. nicht an der Seite einer
Seitenkette, pie Erfindung betrifft auch neue 2-C-Alkyl- und 3-C-Alkylribofuranose-Zwisohenprodukte,
die für die Herstellung der
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BAD ORIGINAL
1137Θ
vereweigtkettigen Zucltemucleoside verwendet werden irad ein Ver
fehren aar Herstellung
Die neuen Tersweigticettigen Zucicernuoleoeide sind a- und/oder ß-Anomere τοη Bucleosiden wie sie durch die Foxveln (A) und (B) .
wiedergegeben werden, und der neuen Zwischenprodulcte tütsprechend
der Formel (C)s
(A)
B*00S
BAD
177070Q
11378 Ψ
worin bedeuten
J und K, die gleich oder verschieden sein können, Wasser-. stoff, lSTiedrigalfeyl, Halogen, Meroapto, Hiedrigalkylmeroapto, Amino öder niedrigalkylsubstituiertes Amino und
unter der Voraussetzung, dass J Amino und K Hydroxy ist, kann der Ribofuranoylrest auch in dem Purin In 7-Stellung
gebunden sein;
Xi und H, die gleich oder verschieden sein können. Alkoxy,
Hydroxy, Amino, oder alkylsubstituiertes Amino und auseerdem M Wasserstoff, Alkyl, Halogen oder halogeniertes Alkyl, insbesondere Trifluonaethylj
Η·, R" und R"1 jeweils Wasserstoff oder einen Aoylrest einer
organischen Carbonsäure aus der Gruppe ffiedrigalkanoyl,
Benzoyl oder substituiertes Benzoyl;
X Ohlor, Brom, Hydroxy, Hledrigalkoxy oder Aoyl, wobei Acyl
die vorher genannte Bedeutung hat und
und Z jeweils Hiedrigalkyl oder Wasserstoff, unter der Voraus θ ätzung, dass, wenn Y Niedrigalkyl ist, Z Wasserstoff
bedeutet und wenn 7 Wasserstoff ist, Z Hiedrigalkyl bedeutet»
Typische Alkanoylgruppen sind Acetyl, Propionyl und Butyryl· 30ie
Benzoylgruppe kann unsubstituiert oder substituiert sein durch
Hiedrigalkyl (Toluyl oder Xyloyl), Hiedrigalkoxy, wie Methoxybenzoyl oder Xthoxybensoyl, Halögenbenssoyl, wie Qhlorbeneoyl oder
BroBbenzoyl und Kitrobenzoyl.
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11378 ^
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine Vielsahl von vert*»
vollen Eigenschaften. Sie haben Antiviren-Aktivität gezeigt. Sie sind in der Lage die Synthese von Bibonucleinsäure (BSS) au inhibieren, beispielsweise die Synthese von sänreunlBslioher BIS
in Ehrlich Aseite-Zellen und KB-Zellen. In in vitro VearauehÄn
wird das Wachstum von KB-Zellen erheblich unterdrückt» ebenso (*;
die Einbringung von Hypoxanthin in säureunlüallehe BHS. Die Verbindungen sind darum geeignet als Antimetaboliten, als Zellwaeha- -tuminhibitoren und für das Studium von metabolischen Systemen.
Sie weisen auch günstige oytotoxische Eigenschaften auf in Besag
auf die Unterdrückung des Zellenwachstums. Darüherhineus «eigen
sie eine bemerkenswerte Besistens gegen den Einfluss von Adenoein.-desaminase, was bedeutet, dass diese Verbindungen erwartungsge-»
mäss länger im Körper verbleiben können, so dass ihre Aktivität
biologisch nützlich sein kann.
Die Nucleoside können in die Nucleotide tiberführt werden, indem
man sie mit Fhosphors&ure-Derivaten in an sich bekannter Weise
behandelt. Als solche aind sie geeignet für die Bildung von Medien, um animalische Gewebezellen selektiv au kultivieren. BIe
Nucleotide sind auch geeignet, um den Nucleinsäure-Metabolismue
zu studieren. .
Die neuen Zwischenprodukte (G) sind brauchbar für die Herstellung
der verzweigtkettigen Zuckernucleoside (A) und (B), welche die
vorherbesohriebenen biologischen Eigenschaften haben. .
*" 5 - ■ 8AD ORIGINAL
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Die neuen Zwischenprodukte, die einen verzweigtkettigen Zucker
enthalten» sind die α- und ß-Anomere dieser Verbindungen, wie sie
durch die Formel (C) wiedergegeben werden:
H1OOH2
H11O OR1"
worin "bedeuten s
R*, R" und RHI jeweils Wasserstoff oder einen Aeylrest einer
organischen Carbonsäure aus der Gruppe üTiedrigalkanoyl,
Benaoyl oder substituiertem Benzoylj
1 Chlor, Brom» Hydroxy, Hiedrigalkoxy oder Acyl, wobei Acyl
die vorher angegebene Bedeutung hat und Y und Z jeweils Niedrigalkyl oder Wasserstoff unter der
Voraussetzung, dass, falls T giedrigalkyl bedeutet, Z
Wasserstoff ist und, falls Y Wasserstoff bedeutet, Z Sfiedrigalkyl iet.
Sypische Verbindungen sind 2f3»5-!Dri-O-acetyl-2-C^iaetliyl-D-riboturanoeylohlorid,
2,3,5~Tri-0~propionyl-2-G-Äethyl-D-ribo£1*rauosylchlorid,
2,3,5->Tri-0~butyryl-2-C->methyl-D~ribofuraaosylchlo«
rid, 2,3,5-tri-0-bensoyl-2-G-iaethyl"I)-rib<)furanoeylchlorid, 2,3»5-Tri-0-»toluyl-2~C-iHethyl-D-ribofuranosylchlorid,
2,3,5-Tri-p·^·
xyloyl-2-C-aethyl-D-ribofuranosylohiorid, 2,3,5-Tri-OHRethoxy-
■"·.'■" 109850/1876 bad ORIGINAL
11378 ψ
benzoyl-2-C-me tbyl-D-ribof uranosylohlorid »2,3,5-Iri-0-p-Bltro~
"benaoyl-2~C-ttöthyl-I)-rIT)OfuranosylohlorId, 2,3» 5-3?ri-0*benBoyl~
2~O-äthyl-I)*ribofuranoeylchlorid, 2,3, 5-Iri~0«benssoyl-.2-.C-ttpropyl-D-ribofuranosylclilorid,
2,3» 5*Iri-0-ben2Oyl~2-0-n-l»utyl-D-ribofuranosylcJilorid,
2,3»5-Tri-0»ben2oyl-3~C-inethyl«*II--pibo·
furanoeylc&lorid, 2,3,5-!Pri-0-benzoyl-3-0^tb^l-B-ribofuranoeylchlorid,
2,3,5-Tri-O-acetyl-2-0-metl3yl-i)-.ribofiiranoaylbromid,.
2,3» 5-Tri^->eii*oyl-2-0-awtlvl»l)^ibofiirenoeylbpoBild »2,3,5-Iri··
0-p-nItrobenzoyl-2-G-methyl-.D-rIbofuraiaiOBylbrcfflid, 2,3,5^TrIrO-benaoyl-2-G-ätliyl»I)-ribofureTiosylbroii5id,
2,3,5-TrI-0-ben»oyl<-3-O-methyl-D-riboixiranosylbrömid
und ^^^ D-rlbofuranosylbroiätä.
X zeigt die Herstellung der 2,3,5-Tri~0-acyl-2-C-ffie
thy l-D-ribofuranoaylhElogonlcl-Zwl sehen pie ?.ukte, ausgehend Ton
dem bekannten 2-cC~Methyl-D-ri"bono-Y-lacton (E. Peligot, ,
rend. 89, 918 (1879).
■- τ ~:
;1Ö.ifi:507.1 Ö7| BAD ORIGINAL
11378
FliQB8ch€nna I
Herstellung von 2"Methylribofuranosylhaloaettid~2viaohem>roauteten
HOOH2 ,0
R1OOH2 .0
HO
R"0 OR"»
ROOH2
R»0
II
R »OCH« 0
OR"»
a, a-Anomer
IT I)9 ß-Anomer
ROCH2
-Cl(Br)
III a» a-Anomer III b, ß-Anomer
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worin "bedeuten
ti*, B" und H"* Aeylgruppen aus der Gruppe Hietoigalkanoyl,
Benzoyl und substituiertes Senssoyl und
R Medrigalkyl oder Acyl wie vorher beschrieben.
In Stufe A des Verfahrens wird 2-C~Kethyl~27<»ribono~Y-laoton in
sein 2,5t5-iri«O-acyl-Derivat (II) überführt· letstere Verbindung
wird dann mit einem Dialkylboran in Stufe B redusiert, wobei sich μ
als Bauptprodufct eine anomere Mischung τοη 2,3»5-$ri~0««aoyl~2--C-methyl-D-ribofuranose (III) bildet neben diner anomeren Mischung
der 3,5-I>i-^0-*aoyl-2-.Q-.methyl-D-'ribofuranbee i
Versucht man die α» und e~Anomeren der Verbindung IXI durch Chromatographie auf eauergewaschenea Aluminiumoxid oder Eieselgel bu
trennen, so findet eine Umlagerung ssur i^^fS-Tri-O-acyl^-C-aethyl-a-D>ribQfuranose (VI) statt. In Stufe O führt die weitere
Acylierung der gemischten Anomeren der 2,3»5-Tri-0-acyl~(oder
5»5-di-0*.aoyl)-2*C-methyl-3)-ribofuranose (III), die 3»5-Di*0^aoyl- '
2~C-methyl-B*ribofuranose oder des umgelagerten Produktes I,'3f5-
¥ri~0~acyl~2"0~methyl~a~S~ribofuranose'. (VI.) au einer 1,2,3»
In Stufe D wird die Bibofuranose (IV) in das HibQfuranoeyllialo«
genid (V) Überfuhrt, indem man in eines geeigneten LCsungeaittel
eine Halogensubstitutionsrealrtion vornimmt. Obwohl da» Anoaere
der Verbindung (IV) abgetrennt werden kann, erhftlt man den
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11378 Αϋ
oben Halogenzucker (T) gewöhnlich entweder aus dem a- oder S-Anorner der Verbindung I? oder einer Mischung der beiden Anomeren.
In den Stufen A und C werden als Aoylierungsaittel bevorougt
Säurehalogenide und Anhydride» die den geeigneten Acylreet enthalten» verwendet» So können verwendet werden Alkanoyl-, Beneoyl-
und substituierte Bensoylhalogenide oder entsprechende SBureanhydride· Als Beispiele seien genannt Aoetylchlorid, Acetylbromiä,
Propionylchlorid, Bssigs&ureanhydridv Propionaäureanhydrid, Buttersäureanhy&rid» Bensoylbroaid, Bensoylohlorid» Toluoylchlorid,
p-Methoxybensoylbroaid· p-Hitrobencoylbrosid und p-Iitrobeneoylohlörid» Berorzugt wird die Bensoylierung «it Bensoylohlorid oder
die Aoetylierung mit Sssigeäureanhydrid. Torjsugsweise wird die
Acylierung in Segenwart eines Lösungsmittels vorgenos»en und»
falls bei der Umsetzung Halogenwasserstoff oder eine Saure freigesetst wird, wird gewöhnlich ein basieohes Lusimgemitttl angewendet, beispielsweise tertiäre Aoinef wie Pyridin, 1,5* x~
ttthylanilin oder Triäthylamin. Ss können aber auch andere Trfiger-BWterialien verwendet werden» wie Wasser oder Sensol» üb brauchbar» Seaultate au ereielen, susaanaen mit entweder organischen'
oder anorganischen Basen, Die Temperatur für die Acylierung der 3-(sekundär)- oder 5-(primär)-Hydroxylgruppen ist nioht kritiech,
aber für die Acylierung der tertiär Hydroxylgruppe in der 2-Stellung werden erhöhte Temperaturen benötigt. Be können Temperaturen
Bwieohen 15 und 100° 0 angewendet werden.
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' BAD original
11378 . 44
Wenn die Reaktion beendet ist, werden die Produkte rorsugsweiee
mit einem selektiven Lösungsmittel extraliiert, vie eines Äther,
Beter oder einem halogenieren aliphatischen Lösungsmittel, wie
Chloroform oder Äthylenchlorid. Bas Extrakt wird dann konzentriert,
wobei man das aeylierte Produkt gewinnt. Die Alkanoyl-, Benzoyl-
und substituiertes Benzoyl-Eibofurauosen, die nach diesen Stuf en
erhalten werden, sind neue Verbindungen.
In Stufe B wird die Carboxylgruppe in der 1-Stellung eu einer
Hydroxylgruppe redusiert, rorcugeweiee alt eines. Dielkylboran,
wie Bis-(3~Biethyl-2-butyl)-.'boran, (Di-aek.-ieoamylboran). Bas
Laoten wird rorsugsweiae in einem wasserfreien Lösungsmittel bei
etwa 0° C gelöst, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, und
das Reduktionsmittel wird dann langsam im Laufe von mehreren Stunden bei 0 bis 25° Q zugeführt. Andere Reduktionsmittel eineefclieelich Hatriumborhydrid oder Natriumamalgam können rerwendet werden· Auch elektrolytisch© fieduktipn kann angewendet werden·
Die Reduktion des 2,3»5-Tri-O-acyl-2-C-m©thyl-l)-ribono-Y-lmctons
(II) mit Bls-(3~mGthyl-.2-Dutyl)-boron ergibt 2,3,5-Trl-0-aoyl-2-O-»«thyl-tt(und ß)-D-ribofuranose (III) ale Haupt produkt · 3f5-3)l-0-aoyl^2-C-methyl-a{und S)-D-ribofuranoee wird auch erhalten. Die
Trennung der α- und ß-Auonreren der 2,3»5-Tri-0-ben»oyl-2-C-«ethyl-B-ribofuranoae auf aauergewaachenem Aluminiumoxid ergibt nahezu
eine vollständige Umlagerung sor 1,3,5-Iri~0-ben«oyl-2-C-aethyla-D-ribofuranoee (VI). Die selbe Umlagerung findiot statt, eiber
• '11 *
1i)t05O/187
SAD
in einem geringeren Ausmess, während der Chromatographie des
Beduktionsproduktes auf Xieselgel. Die umgelagerten Produkte können verwendet werden, um andere Arten der Acylgruppen in die 2-Stellung »u bringen.
In Stufe D dee Verfahrene wird die 1,2,3»5-Tetra~0»acyl~2-0-aethyl-B-ribofuranoee, die in Stufe 0 erhalten wurde, unter waseerfrelen Bedingungen 'behandelt, us» ein Halogenated an daa 1-Kohlenet off atom der Verbindung einzuführen, wobei nan ein Kittel,
verwendet, das ein Halogenation In Gegenwart einer starken Säure
bildet· Solche Mittel sind Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffofiure, Thionylbromid, Thionylchlorid, Metallhalogenide und ähnliche, wobei Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff bevorzugt werden. Verwendet man einen Halogenwasserstoff, so kann dieser sowohl
als Quelle für das Halogenanion als auch als starke Säure wirken,
Die Temperatur der Reaktion ist nicht krltisoh und man erhält
gute Ergebnisse zwischen 0 und 25° C Temperaturen ausserhalb
^ dieses Bereiches können angewendet werden unter Berücksichtigung
der Stabilität und der Wirtschaftlichkeit. Die bevorzugte Arbeitstemperatur ist awiaohen etwa 15 und 20° C. Mit dem ß-Anomer verläuft die Reaktion leicht und ist in etwa 20 Minuten bis eu 2
Stunden vollständig. Die Reaktion verläuft etwas schwieriger Bit dem o-Anomer und kann mehrere Tage benötigen. Wenn die Umeetsung
vollständig ist, wird das Produkt konzentriert und das Überschüssige Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man verwendet bevorsugt inerte Lösungsmittel, aber der Gebrauch eines ΙΛ-
- 12 ~
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sungsmittels ist nicht kritisch. Geeignet sind Lösungsmittel, wie
Äther* eromatlache Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol»
chlorierte Kohlenwasserstoffe und insbesondere niedere ajiphatische Säuren, wie Essigsäure» .
Bei einer bevorsugten Verfahrensweise wird dl© Ribofurano8t-Twblndung mit ätherischem Chlorwasserstoff (oder Bromwasserstoff)
in essigsaurer Lösung behandelt t su welcher eine geringe Menge
Acetylchiorid (oder -bromid) zugefügt worden ist. Die umsetzung m
dee a-Anoaere mit dem Ealogenwaaaeretoff in Äther allein verläuft
zu, langsam und ist manchmal unvollständig, wahrend die tlmeetstmg
des ß-Änomerß mit Halogenwasserstoff leichter verlauft. Xa falle
des a-Anomeren wird die Umsetzung su dem Halogenid voriugeweiea
in zwei Stufen vorgenommen} zunächst in einer Lösung des Halogenwasserstoff e in Essigsäure und nach der Entfernung dieses Kittels
in einer zweiten Realrfcion mit dem Halogenwasserstoff in Äther,
Fliesschema XI zeigt die Herstellung des 2»3,5~Tri-0-&oyl-2- ^
niedrigalkyl-B-ribofuraTiosyllialogenid-Zwiechenproduktee, auegöhend von einem 2,3,5-toi*0-aoyl-B^riboftiranosyllialogeniä.
- 13 - ·
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II
iron.
HOOH2 J)
B"0 OB
mi
fi»Q0H2 0
IX
IZ a,
R"0
A»00H2 .0
a·
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worin bedeuten
Benzoyl und substituiertem Bensoyl und
B und Y jeweils Niedrigalkyl.
In Stufe A dieses Verfahrens wird ein 2f3»5-Tri^-aoyl-I)-ribo-·
furanoeylhalogenid (TXI)* bei des die Acylgruppe Hiedrigftlkatioyl,
Bensoyl oder Betusoyl, das durch eine oder mehrere liedrigalkyl·»
Hiedrigalkoxy-, Halogen- oder Nitrogruppen substituiert ist« bedeuten, in die 1,3,5-Tri-O-aoyl-a-D-ribofnretioe· (Till) überilUart,
indem man zu der Halogenoee (VXI) eine väeerige Ao^tonlöanmg euglbt, und die Mischung bei 5 bie 50° C etwa eine Stunde etehen
läset. Bei höheren 7eaperaturen ist die Reaktlonegeaolnrindigicelt
grosser. Bine Löeung ron etwa 4 bis 6 Toluaenteilen Vaeser in
Aceton wird bevorzugt, aber die Xonjsentration ist nicht kritisch.
Bei einem grBsseren Vasserrerhftltnis neigt 41» Balogengrupp· in
der 1-Stellung sur Hydrolyse und stan erhält dadurch eine weniger
Tortellhafte Hischung der Produkte· Dea Produict kann in an eioh
bekannter Weise gewonnen werden;
In Stufe B wird die 1,3,5-Tri-0-acyl-o:-.D-ribofur«iOBe (TXII) «it
HOl und einem Viedrigalkanol behandelt» wobei man das entsprechende Aikyl-3,5-di-O-*cyl-a-(und ß)-D-ribofuranosid (H) erhält.
Die thBsetzung verläuft gut bei 5 bis 50° C, Torsugsweise bei 25° C
Andere Mineralsäuren, wie HBr oder Schwefelsäure kSnnen auch verwendet werden. Obwohl Methanol beroreugt wird, können auch andere
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Alkenole eingesetzt werden. Sie α- und ß-Anomere werden durch
Chromatographie auf Kieselgel getrennt.
Bas Alkyl-JiS'i-di-O-aeyl-a-D-ribofurenosiä (IX) wird dann au des
AlScyl^fS-äi-O-acyl-a-S-ersTthropentofuran-S-ulosid (X) in Stufe
oxidiert. Geeignete Oxidationsmittel sind Rutheniumtetroxid,
Chromtrioxid in Pyridin oder Dimethylsulfoxid in Essigsäure oder
Essigsaureanhydrld. Verwendet man Rutheniumtetroxid, dann findet
die Oxidation schon bei Baumtemperatur statt, aber Temperaturen im Bereich von 5 bis 50° C können angewendet werden.
In Stufe D wird das Alkyl-3,5-di~0-acyl-a-D-eryttoopentofuran~2-ulosid (X) mit einer Grignard-Verbiiidung in praktisch stöchioaetrisohem Verhältnis in einem Temperaturbereich von 5 bis etwa
80° C ein paar Hinuten bis zu mehreren Stunden umgesetzt, wobei
sich ein 3,5-Di-0-acyl~2-C-niedrigalkyl-a-D-ribofuranosid (XI)
bildet. Geeignete Grignardverbindungen für diese Umsetzung sind
.Kethylmagnesiumbromid, Äthy!magnesiumchlorid oder Sropylsagneelum-Jodid.
Das Alkyl-3,S-di-O-acyl-C-niedrigalkyl-a-D-riboftaranoeld (XI) wird
in Stufe B bei erhöhter Temperatur za Allcyl^Z^tS-trl-O-acyl-O-niedrigalkyl-a-D-ribofuranosid (XII) acyliert. Temperaturen la
Bereich von etwa 40 bis 100° C sind geeignet, wenn man ale Acy*
lierungsmlttel eic Acylhalogenid oder ein Säureanhydrid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Dimethylanilln* H-Äethyl-
- 16 -10 9 8 5 0/1876 BAD original
morpholln oder eine anorganische Base, wie Hatriusaeetftt in einem
InQTten, Lösungsmittel, wie Ier,sol, Dioxan oder tetrahydrofuran
verwendet.
Das Methyl«-2 >
3»5-tri-0-«bensoyl--2*C--iiiedrigalkyl-«-3)--pi'bO8id (XII)
wird in Stufe F in dem Halogenzucker (XIII) überfti&rt dttroh eine
Halogen-lrsatzröaktion, bei welcher man den'gewünschten Halo- ;
genwasserstoff iss^^ Essigsäure verwenöet. Biese Ersatsreaktion fin-Sei
bei siner Temperatur τοη etwa 5 bis 30° 0 innerhalb Ton 5 i
24 Stunden statt,,
In Plieaschema ΙΪΙ wird die Herstellung des 2f3
niedrigalkyl-D-rifeofuranos7lhalogenid-25wisohenpröduktee t
hend von einer 1,2~0~Isopropyliden~5~0«acyl-Ha-2)-©rytlHEto--pettto.r
furaii~3~ulose beschrieben.
- 17 109850/1876 bad ÖRlGlNAL
11378
Pilesgciiema III
Herstellung von S-iliMrigalkyl-B-ribofurano^lhaloganid-Zwischenp:rodukten
Stufe A
XIV
HOCH« JO^ 5
HO
O-
Die Zwischenprodukte XV, die neue Verbindungen sind, werden dann
in Stufe B nach einer der beiden Methoden Ba oder Bfe weiter umgesetzt.
Stufe B Methode BÄ
ROCH2 ,0
HO
XV
Rw0
ritt
XVII
Rn0 Oll*1»
xvm
- 18 -
10985071876
BAD ORIGINAL
11378
Kethode
U1OGE
2
\2
HO
,Ov H
0-
3C?
B* OCfH0 0,
OE"»
XX
III
(Portsets »mg)
R'OCH,
H
R«O
H/
1-
64
-B
XIX
worin bedeuten
E und 2 Hieörigelkyl?.
E1» Rtt uad R"1 jeweils Wasserstoff cter einen Säuberest einer
organisehöti Säure cüs der Gruppe Hiödrigellcßnoyl, Benzyl
oder substituiertes Beiizcyl und
. Σ_ Helogöti öfier ^yarox/ und
'Acyl wie vorher beschriebe».
109850/1876 - 19 -
BAD ORJGfNAL
Me Swieehön$>r<3dul:te des Pliesaoliem&a III werden erhalten,, indem
man zunächst eine 3-C-Aeyl-«'·^-O-ieopropyliden-D^ei^thrO'-'pento-.
ftu?an--3-ulos0 (SI?) mit einer (irign&rd-YerMndung umsetzt* wobei
sich eine 5-O-Acyl~1 s2-iaoprop*riidm -J-niodrigalfeyl-B-ribofura"
nose (XV) bildet« Die letztere* Verbindung wird dann nach einer
öer "beiden Methoden "fc©handelt, um 65e neuen erfindungegemässen
Verbindungen zu erhalten. Bei der ersten Methode wird ciie 5-0-Acyl-1,2~0-"i30propjl£den~3~Tiedrißai
kyl-P-ribofurat?,ose (XV) einer
Al&oholyee wntest?orfe-a£ wo'be:'. sick ein Alkyl~5-O-acyl~3-
osit. leidet( welches zu dem Altyl-2,3,5-gyl"U-r:*.")ofurfnoaid
{Σ?ϊ) acj'lies't ··/±rd.
Dienes Eii>oftir&nosi£ kann äpai'· tlberftShrt werden ir. flea freien ZuIck-a^p
±n€.em man ei.Y?.a taaischfc Solvolvse p,nw©nde^ U1EiC- ane
eine Hyfi.roly.se isii· eiaor sΛ:ε.τί:οη öärjpe la einem wäsorigen
ütet ε ot©r sie kann ir t?.:*.o nß]ogenr«3 überiü'liPt T.erlen, durch
HßlogenersatsreeljtiOB in einem geei.gnateti Lörim^smittel, Bei
der 3^©5Λβΐΐ ISethoäs trij/ö die- 5;-O-Ac;-i-1T2-0-isopropyli<;.iön»3-nie-'
drigallEyl-D-riliofr.Tev.sse (7Xl] uniiei' basißoheti Beßitigungea
liert, voljei eich lie 3v5"Bi-C»aoyl-392-O-iBoprops!'lideiL«3-
(XTX.) Mld©t? ti,© ßaui in einor starten Säure
unü -üenaeh i«i c^^öm gefigncte^ LSsun^traittel acyliert
eich <äie Verbinßuisg (Xi:1, ge^igg fier vorliegenden Brfindung»
bei weloLsr XF B5 9 R" und Ent Aoylgrappen sinö, bilden.
Senauer gesagt, vwiüen dia '^-C^
d®r Srfinäuag erhaltenT infißm raen eine
109850/1876
- 20 -
BAD ORIGINAL
1,2-»0~lso^5»opylidsn~B-eryt]aro--peratoft»en-3--uloBe mit einer Örig-B&M*"Verb±ndung
in praktisch stöchi.ömetrischein Verhältnis umsetst,
und isvm^ bei einer üüemperatur im Bereich von 5 bis etwa
SO0 G in einem Zeitraum tob einigen Minuten bis etwa 5 Stunden»
wobe.i sicli eine 5-0~Aeyl~1 12-0-i8oprapyliden-3~0-Biedrigallcyl-B-:?ibofuranoss
.bildet» Als Grägnarf.-Verbindung karji bei dieser
Eeakt&on ©in lieo'i'igalkyliaas'neaiurofc.alogenid Terweiadet -werden«
©rignarö»VerbiMimgen eine1, beispielsweise MethylaagneithyL-iagnesiisabroiaid,
Köthyliaagnesiumchlorid, Itiiyl-
i und
lacli θΙτιθι? weiter τδ Herioü£i3 der Erfindung wird die Methode Bft
eogeven&et,' W0ljei TörbiMungeu. (ZVXII) v ^orin X Hydroxy oder Halogen
bedeutet9 ehalten werden. Bei diesem Verfahren wird die
5-Ö-Aoyl-1,2"0»iBapropyIiaen~3~ö-ni^drigBl^rl--I)-ribofurenoee
einer eanren Alfeoiioljse untei'vorfen,. indem man sie mit einer starken
Säure» wie ChI orwasserstt off säure« Bromwaseeretoffafture oder.
SchvefelsS^re und einem liedrigalicanol bei einer Temperatur τοη
5 bis etwa 60° C in ainem Zeitraum von einigen Hinuten bis etwa
5 Stunden umsetzts wobei iaan ein Alkyl-S-O-acyl-S-O-niedrigalkyl-B-ribofuranoaicl
erhält. Die letztere Verbindung wird unter
basischen Bedingungen sait einem Acyliemmgsmittel, wie einem Acylhalogenid
oder eteem. Säuapeanhydrid aoyliert. Geeignete Aoylierungssaitt©!
sind beiaplelevdise Benacylchlorid, Benssoylbromid, p~
HitrobeiuBoylclilorid» Bsßigeäureanhydrid und Propionsäureanhydrid.
109850/1876
- 21 -
ORIGINAL
11378 .
Die Acyliesungsatr.fe wird in Semperaturbereich von etwa 20 bis
etwa 100° O roTg&v.owmn in oiusa Zeitraum von etwa 2 "bis 72 Stunden,
wobei eicfc. 'las Alkyl~273s5~tri-0-acyl-3-0-ni©drigalkyl-D«-
ribofuranosid MIc et« Das Ribofuranoaid wird dann in den freien
Zucker äurch basisch© Solvolya© ilbe.i'£tt2u?t, d. h. durch Behandeln
mit einem niedrigem Alfcanol im Sexp iraturbereich arischen 15 und
Q'fröra 60° C und anechlieseendej? Hydrolyse mit einer starken Säure,
wie Chloraasserstoffsäure, Bromwasserstoffeäure oder Soiwefeleäure
^a einem wässrigem Medium. Me saur-3 Hydrolyeierungsstufe wird
im Teaperaturi>erai.ch τοη et-jfa 5 bis etwa 50° 0 in einem Zeitraum
von 2 Stunden bis ot-m 24 Stunden durchgeführt, lash einer anderen
Yerfahreneweise kann das Ri5oftL?©no3id in den Halogenzucker überführt werden durch eine Halogenersatzreaktion, wobei oan den gewünschten
Halogenwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie Essigsäure, Hfethylenchl^rid, Tetrachloräthan oder Propionsäure,
anwendet. Biege SrsatsTesktion finilet im femperaturbereicJi
von etwa 5 bis 30° 0 statt.
Hach 0ίηβτ waite^^ii -airfüafi-aagsgesiäe3βη Vforfahransweiae wird die
Methode B^ tmgewm:3$'i unö VwMadnit^aa (XS.) ai'halt&u9 bei denen.
die Aoylgruppe in der 1-Stellun^ s-'elit. Boi diesen Terfahren wir a
fii©. ^«O
im Seiip©ratwrl&a3?8:;,'jii von etwa 2C bis 100° G in einem Zöi^raum von
etwa 2 bis etwa 72 Stunden unter basischen Bu-äingungan aoyliert,
wobei sioh ein« 3i5-Bi-ö~aeyl-1,2-0"isopropyliden-3-nied^ißalkyl·
B«ribofurancsö billot. Als Acylierungsmittel kann ein Säurehalo-
109850/1876
*22-
- BAD ORIGINAL
11378 2/3
genid oder ein Säureanhy&rid, wie Benzoylchlorid, Bensoylhroaid»
p-HitrobonzoylehloKdd, Essigaäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid
verwendet werden. Die basischen Bedingungen werden erhalten
durch Basen» wie Pjrridin, Dimethylanilin, K-Me thy Imorpholin oder
Katriumacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Mozan
oder letrahydrofurau. Die 3»5^Di-0-aoyl«1»2-0-isopropyliden-3-niearigalfcyl-B-riboifuranose
wird dann in einer starken Säure« wie Chlorwasserstofffsünre, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsaure,
hydrolysiert und weiter acyliert mit einem Anhydrid, wie Seeig«
säureanhydridt Propionsäureanhydrid oder Butters&ureanliydrid« wobei
sich die erfindungsgemSsseti Verbindungen (XX) bilden. Diese
Hyörolyse-Acylieru'igsreaktion ifird im $emperaturbereioh τοη etwa
5 bis 50° ö innerhalb τοη etwa 2 bis 20 Stunden durchgeführt. Alle
Reaktionen werden ta praktisch stÖohiometsiechen Proportionen
durchgeführt. Bas Alkyl-2,3»5-iri-0-Ecyl-2Coder 3)-C-niedrigalkyl-D-ribofuranosid
wl?d in die entsprechenc 2{oder 3)-O-Biedrigaikyl-XKribofuranose
Uberfüfcrt durci. Behandlung mit Bariumhydroxid
in einea Yiedrigalkanol, vorsugsweise Methanol, wobei die
Acylgruppe entfernt wird und ansohlieasend wird eine saure Hydrolyse durchgeführt, um das glyitosidieohe Alfeyl abzuspalten.
neuen Purinnucleoside, die eine ver&weigte Kette in dem Zukkerrest
enthalten, sind die a- und ii-ieomare der durch die Pormel
(A) wiedergegebenen Hucleostde: .
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* 23 r
* 23 r
1»
OE
worin bedeuten
J und K„ die glsich oöer verschieden eein können, Wasserstoff,
Hisdrigalkylf Beloger, Mercapto, Hiedrigalkylaercapto,
Aaiino, oöer Fießrlgälkyl subetitaiertes Amino»
vfoböi für den Fall, dass, ί Amino und K Hydroxy ist j
der Ribofuicauoyl^eet sauoh an das Purin in 7-Stellung g·
bunden aeiia kann und
T und Z jeweils Hiadrigsllqrl oder Wasserstoff, Bit der Ein
solir&nkuiagf dass, v&rm Y Hieörigalkyl ist, Z Wasserstoff
bedeutet irad wenn Y Weeserstoff ist» Z HiedrigaUgrl bedeutet.
Die Verbindungen warden im Ellgemeiinm ale 2-K-6-4-9-(2-/öder
niedrigalkyl-B-ribofuranooyl)-purine bezeichnet, eber in der Erfindung
eingeechloseri sind auch äie 7-Xsoisera der Verbindungen
109850/1876
- 24 -
- 24 -
BAD
11378 XS
Struktur''(A) ff mo 3 Hydroxy und K Asiino darstellen.
Beispiele für die neuen.' Purinmicleoaid-yerbindun-
gen ULQT . Erfindung sind die
9«. ( 2~G-M©ti)yl-D-2'il>ofiiraaosyl)-
.9*. f 2-ö«
9—f 9«. {S
tiaranosyl? -2, ß^.diasninopuff in
) -»G-se thylaaiinop^xrin
109850/1876
- 25 -
9-C 2~C-Hethyl«-!>-ri!)of uranosyl) -2~hyöJcoxy-6-aminopurln.
9- (2-C-Methyl-D-rraofuranoayl) »2-m6thylan&no-6-hyäroxypurin
9- (2-G-Metliyl-D-ribof uranosyl) ~2-äiiLöthylaBinopurin
9- (2,-C-M©thyl-l)-rtbof uranosyl) -β-αΐκβ thylaminopurin
9- (2~C-Methyl-D-r:Töo£uranosyl) -2~mereaptopurin
9-( 2-C-Ketliyl-D-ri1)of uranosyl )-6-mercapt opurin
9- {2-C*H©tliyl-D-r±l>of iiranoeyl) -6-methylmercaptopurin
9-(2-C-Metliyl-D-riöofiiranosyl)"2,€-cl.imercaptopurin
9- (2-0-Met3ayl-D-i'il3of «ranoayl 5 ~2-aethyl-6-mercapt opurin
9- (2-C-Methyl-2)-ril3of uranosyi 5 -2,6-ßichlor puriu
9- {2-C-He tbyl-B-ri!)of uranosyl) -2-chlorpurin
9- C 2-C-Möthyl-B-ritsof uranoeyl) -2-br orapurin
9- C 2-C-Methyl-D-rifeof uranosyl) -6-broiapurin
9-C 2-C-Het2iyl-D-ri bof uranosyl) -6-chlorpurin
9-C 2-C-!iethyl-I>-rib0furanosyl) -2 ,6-flibrompurin
9-( 2?-C-Kethyl-D-ribofuranosyl )«6-amino-2-iluorpur.i.n
9-( 2-0-Methyl-D-ribofuranosyl) »6*amino-2-clilorpurin
9-(2-0-Ithyl-B-rifcofuranosyl)-2-m@thylpurin
9r C 2-Ö-ltteyl-D-ril>öfuranoayl) -D-aaiinopurin
9-jj 2-C-ltliyl-D-ril)ofuranoayl) -2,6-diaainopurin
9- (2-O-lthyl-D-riTjofuranosyl} -6-methylaminopurin
9»(2-0-Äthyl-B-ribofuranosyl)-2,e-diaethylaralnopurin
9- {2-C-Äthyl-D-ri'bofuranoeyl) ~6~äth.yla»inopurin
9-( 2-0-Ithyl-D-rilJofuranosyl) .^-ajaluo-e-hyäroiypurin
9- {2-O-ÄtIsyl-l)-rit'Ofuranosyl) -6-»ereapt opurin
9- (2-O-Ätliyl-D-ribofuranosyl) -2-metliyl*6-mer captopurin
109860/1876
- 26 -
9-( 2-C-Jttbyl-ID-ribefurauosyl) -6-chlorpurin
9- (2-0-£tbyl-iMrit>ofuranosyl) -6-ainino-2-fluorpturin
9-( 3-c«Methyl~t>-ribofm-anosyl) -6-methylpurin
9-(3-c-Kethyl»D-ribofuranosyl)-6-^minopurin
9-( 3-OrMetivl-^*apil)Of upanosyl)-2,6-fiiamiiiopuriii
9~(3-C-Köttiyl~I>-ribofnranosyl)-6-metliylaminopuriti
9-(3-C-Hethyl-D-ril5ofurano0yl)-2,6-cliniöthylamiTiopiirin
9-(3-C-Wethyl-I)-ribof\aranoByl)-2-amtno-6-liydroxypurin
9- (3-C-Hethy3.*D-yibof uranosyl) -6-mercaptopuriTi
9-(3-G-Methyl-D-rIbofuranoByl)-2-metliyl-6~mörcBptopuriii
9- (3-C-HethyX~;0--ribof«panoeyl) -6-ohlorpurin
9-(3-C-M©tliyl-l>-ribofuranosyl) -6-amino-2-f luorpupiti
9-(3-O-itfcyl-D-rIbofuranosyl)-6-fflethylpuritt
9~( 3-C-Xtb^l-D-ribofuranoeyl)-6-aaiTaopuria
9·( 3-c-Ätbyl«-D-ribofurano8yl) -2
> 6-dIasainopxufiii
9- (3-C-Xtliyl-D<-ribofuraiiosyl) -6-me thyleminopurin
9^(3-C-Itlsyl-D-ribofuranosyl)-2,6-aimetI»yleffllnopiirin
9» (3-0-Jlthyl-3)-ribofurenosyl) -6-äthylaminopuritt
9- (3-O-Äthyl-D-ribofuraiiosyl) *2-anino-6-hydroxyp«rin
9-(3-Q-Äthyl-H-ribofttranosyI)-e-nepcaptopurln
9-( 3-C-XttQrl-D-ribofuraiiOßyl) -2-metliyl-6-mercaptopurin
9- (3-*C*Xthyl-D-r Ibofuramoayl) -6-chloppurin
-6-amino-2-fluorpurin
87 6
BAD ORIGINAL
Im allgemeinen werden die vorherbesehriebenen 2-, 6- oder 2,6-substltuierten Purinnucleoside, die eine verzweigte Kette an der
2·- oder 3'-Stellung des Zuckerrestes haben, hergestellt, indes
man ein 2,3t5-Tri~0~acyl-I)-ribofuranoeylhalogenid
ft»
01(Br).
0RHI
worin bedeuten
H% R" und R"1» die gleich oder verschieden eein können, Aoyl«
gruppen aus der Gruppe Niedrigalkanoyly fienzoyl oder substituiertes Benssoyl und
T tmd Z Wasserstoff oder Hiedrigalkyl» aber 7 Hiedrigalkyl
ist, wenn Z Wasserstoff bedeutet und Z Siedrigalkyl ist,
wenn 7 Wasserstoff bedeutet,
umaetst mit einem CMorquecksilber-2,6-substituierten Purin der
Formel
HgCl
- 28 -
109850/1876
worin bedeuten
J und S9 die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen, Hiedrigaoylamino oder Acylniedrigalkyl-suhstituierte-amino-Gbrappeii·
Die Umsetzung erfolgt praktisch stöehiometrisch im Semperaturbe*
reich von etwa 25 bis etwa 150° 0, vorzugsweise bei etwa 100 bis
140° C, In dieser Stufe wird die Umsetzung in einem geeigneten
Lösungsmittel vorgenommen. Die Auswahl des Lösungsmittel β ist
nicht kritisch, solang es ein inertes Lösungsmittel iat und im Bereich von etwa 25 bis 150° 0 siedet. Geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise Benzol, DlbutylSther, Oyclohexau» Toluol oder
Xylol. Toluol und Xylol werden als Lösungsmittel bevorzugt. Die.
Umsetzung 1st nach etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden vollständig je nach der Beaktionatemperatur. Haohdem man die Zwischenprodukte erhalten hat, werden die Verbindungen weiter, wie nachfolgend beschriebenr behandelt, um die gewünschten 2,6<rSubstituenten in dem Furiuteil des nucleoside, zu erhalten.
Beispielsweise wird im Palle einer Solvolyse, bei welcher eine
6-Benzamidogruppe in eine 6-Aminogruppe umgewandelt wird, die
Umsetzung in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 5 bis 150° 0»
vorzugsweise bei etwa 65 bis etwa 90° C in einem Zeitraum von
etwa 15 Hinuten bis etwa 5 Stunden durchgeführt« Die Länge der Reaktionszeit hängt von der temperatur, dem Katalysator und dem
1098 50/187 6
11378 30
verwendeten Lösungsmittel ab. Beispiele für basische Katalysatoren
sind Alkali- und Irdalfrsiibasen und deren entsprechenden Alkoxide,
Lösungen von Ammoniak, Aminen oder substituierten Aminen. Beispiele
für Lösungsmittel sind niedrige Alkohole. Methanol wird als Lösungsmittel berorzugt- Bei dieser Behandlung werden die
Aoylschutzgruppen auch entfernt»
Im Falle einer Aainolyse, wie mua sie durchführt, um beispielsweise
einen e-Halogensubstituenten in einen 6-Aminosubstituenten eu
Überführen, wird die Reaktion in Segenwart von Ammoniak, einem Monoalkyl- oder einem Dialkylamino im Temperaturbereich von etwa
25 bis etwa 150° Qt vorzugsueise bei etwa 85 bie etwa 110° C,
in einem Zeitraum von etwa 5 Minuten bis ötwa 5 Stunden durchgeführt.
Beispiels für Aaine sind Methylamin, Dimethylamin, Äthylaiain,
Biäthylamin, Propylamin und Dipropylamin. TJmsetaungen mit
Ammo'aiak oder mit einem niedrigsiedenden Amin, wie Methylamin,
werden in sinem geschlossenen Eeaktionsgefäss durchgeführt, um
bei den angegebenem Temperatur an eiüen "Verlust der flüchtigen
Verbindung au ve3?meiöen. Bei dieser Behandlung wird die Acylschutzgruppe
mich entfernt.
Im ?alle einer Mercaptolyse ei'iies β-Halogensubstituenten wird
die Umsetzung In Segenwart vtm Thioliarnstoff oder einem Metallsalz
eines !iiedpigalkylmercapt&ns in Jemperaturbereich von etwa
25 biß etwa 150° C und vorzugsweise bei etwa 65 bis etwa 90° C
im einem Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchge-
- !30 109850/1876
IAD ORIGINAL
E im. α'MT.
führt. Beispiele für Alkall· oder Erdalkaliaetallsalee von Alkyl*
mereaptanen sind Hatriumrnethy!mercaptan, Natriuffi&thylaercaptan,
Hatriumisopropylmercaptan, Kalluaaethylaercaptan und Calcivanmethylaercaptan.
Wird als MercaptolTsierungsalttel Thioharnstoff verwendet, so
werden die Acylechutsgruppen nicht entfernt bei R', R" und Rn*
und das resultierende Zwischenprodukt auss einer basischen Solvolyse unterworfen werden, ua die Mercaptoverbindungen geaäss der
Erfindung su erhalten.
Die Verbindungen, bei denen sowohl K und L Wasserstoff bedeuten,
werden aus dea 9-(2»3,5-Trl-O-acyl-2-./öder ^-nledrigalkyl-D-ribofuranoeyl)«6~hal0genpurin durch Behandeln alt Wasserstoff In
Gegenwart eines Palladluokatalysators bei Teaperaturen, die «wischen Raumtemperatur und bis 60° Q betragen kennen, erhalten· Sie
Temperatur 1st nicht kritisch, aber leicht erhöhte Temperaturen
werden bevorzugt. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungemittels, wie Methanol, Äthanol oder Bioxan, durchgeführt.
Bei dieser Behandlung wird ein Chlor- oder Broaatoa in der 6-Stellung entfernt. Die E·-, ß»- und H"t-Aoylgruppen» die in den
2,3,5-Stellungen sind, werden beispielsweise, durch Behandeln alt
einer Alkalinetallalkoiidlösung, wie Torher beschrieben, entfernt.
Sie 2* (oder 3V)-C-liedrigalkyl-riT3ofuranosylnucleoöidef die den
2-?luor-6-aaino-Substituenten an den Purinkern haben, werden durch
. - 31 -
. 109 850/1876
11378
eine Diazotierungsreaktion aus dem 9-(2-/öder 3/-O«-Hiedrigalkyl-D-ribofurano8yl)-2,5-diaininopurin erhalten.
Die neuen 2(1H)-Pyrimidinonnucleosidet die eine verzweigte Kette
in dem Zuckerrest enthalten, werden durch die folgenden Strukturformeln (B) wiedergegebent
oder
HO OH
ß-Anomer
worin bedeuten
L und H, die gleich oder verschieden sein können. Niedrigalkoxy, Wasserstoff, Amino oder Hiedrigalkyl-substituiertea Amino und aus s er dem M Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder halogeniertes Hiedrigalkyl, insbesondere Trifluormethyl sein kann und
T und Z jeweils Wasserstoff oder Viedrigalkyl mit der Einschränkung, dass T Wasserstoff ist, wenn Z ffiedrigalkyl
- 32 -
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11378 33
bedeutet und Y Uiedrigalkyl ist, wenn Z Wasserstoff bedeutet.
Typische L- und EMJruppen, die gleich oder verschieden bei den
erfindungsgemässen Verbindungen sein können, sind Niedrigalkoxyreste,
wie Methoxy, Äthoxy oder Eropoxy; Wasserstoff; Amino- und
durch Uiedrigalkyl substituierte Aminoreste, wie Methyl amino»
Dimethylamino, Ethylamino, Diäthylamino, Propylamine oder Dipropylamino.
Ausserdem kann H die folgende Bedeutung haben: Wasserstoff,
einen Niedrigalfeylrest, wie Methyl, Äthyl oder Propyl,
Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor oder einen halogen!erten
Allcylrest, insbesondere Trifluormethyl.
Repräsentatire Beispiele der erfindungsgemässen neuen Verbindungen
sind die cc- und ß-Pormen von t-(2-/öder 57-0-M©thyl-D-ribo»-
furanogyl)-4-methoxy--2(iH)-pyrimidinon, 1-(2-/öder 27-*C-Methyl-D-ribofuranosyl)-4-äthoxy-2CiH)-pyrimidinonf
1->(2-/oder 27-C-Methyl-D-ribofuranosyl)«4-propoxy-2CiH)-pyrimidlnon,
1-(2-/öder 37-G-Methyl-D-ribof
uranogyl) -'4-hydroxy-5»chlor-2 (IH) -pyrimidines,
1-(2-/öder iZ-G'rliethyl-D-ribofuranosylJ^-amino-S-trifluormethyl-2(1H)-pyrimidinon,
1-(2-/öder ^-C-Methyl-D-ribofuranoayl)-4-hydro3cy-5-trifluoriaethyl--2(iH)-pyrimidinonf
1«(2-Zöder 37-G~
Methyl-D-ribofuraiiosyl)-4-.hydro3cy-5"brom-.2( 1H)-pyriiaidinonf 1-( 2-Zöder
3/~0-Hethyl-D-ribofuranosyl)*4-hydroxy-5-3od-2(iH)-pyri«idinon,
1-(2-/öder 2]7--0--Äβthyl-D--ribofurattOsyl)-4-hydro3Ey·-5-fluor-2(iH)-pyrimidinoni
1-(2
1098 50/1876
11378 3f
ρ 57-p«-Hethyl-I>-ri'bofiiyanoeyl)-'4»5-diaetliO3ty-2( 1H)-pypi»iäi-
1 ·(2-^pder ^/-G-Kethyl-D-rlbofuirenosyl) -4-aethoxy-5-ohlor-2(1H)-pyrimidition, 1-(2-/öder 27»0-Hethyl-D-pibofiareno8yl)*4-metIioxy-5-fIuop-2 (1 H) -pyrliaidinoa, 1 - (2*/oder 57-C-Methyl-D-pil»o
furano8yl)-4-liydroxy-5*metliyl-2(1H)-pyriari-ditwmt 1~(2-/oder 37-C-He thyl-D-ribofuranoeyl) *4-hydPoxy-5*äthyl*2 (IH) -pyriaidiuon,
1-(2-/öder 37-ö-Methyl-D-ribofuranosyl)-4-aalno-5-methyl-2(1H)-pyriatidincm, 1-(2-/öder jZ-C-flethyl-D-ribofuranoeyl)-äthyl-2( 1H)-pyrimidinon, 1-(2~/oder ^Τ'-
ribofuranosyl )-4-äthoxy-5-aiethy 1-2 (1H)-pyrimidlnon, 1-(2-/bder
O-Metliyl-D-ribofuranoeyl) -4-aethoxy-5-äthyl-2 (ia)«pyrlMdiii(mf
1-(2~2<>Äer 27-0-Hethyl-.D-pilJOfupanoeyl)-4«äthoxy*5-äthyl-2( 1H)-pyrimldinon, 1-(2~/oder 27-t>roä-2(1B)-pyrittidin<m, 1-(2-4-amlno-5-fluor-2(1H)-pyriiaidiTionT 1-(2~
fnrai3ioeyl)-.4-liydpo3cy-5-amitto-2(iH)-pyrialäinon, i-(2-/odep J^-
amino-2 (IH) -pypimidiiKmi 1 *( 2-/öder ^-O-ÄtByl-D-pibofupanoeyl)
4-aethoxy-2(iH)-pyrIaldinon, t-(2-/ö
syl)-4-äthoxy-2(iH)~pypiaiditiott» 1-(2*
- 34 -1098 50/1876 bad original
11378 35
furanoöyl)-4-propoxy-2(iH)-pyrinidiTaon, 1~(2~/ i
fluormethyl-2(1H)-pyrlBiidiiion, 1-(5-
57-0-Itliyl-l>-pi1>ofuranoeyl) -^-hydroacy-S-fluop-2 (1H) -pyri-
pyrimidinon, 1-(2-
2(iH)-pyriaidinonf 1-(2-Möthylamino~2(
1H)-pyrimi4luonT 1-(2-nosyl)-4-diäthyla3Bino»2(1H)-pyriinidinönt 1-(2-
D-ribofnranoayl)-4,5-diaethoa:j-«2( 1H)-pyrimidinon, 1-(2-/öder
pyrimidiuon, 1-(2-
aethyl-2( 1H)-PyTiSIdITiOXi, 1-(2-/öder
ribofuranoeyl)-4-aaino-5-»ethyl-2( 1H)*pyriBldinonf 1-(2-
-B-ribofuranoeyl)-oetliyl-2(iH)-pyrinidinoii, 1-(2-
ribofuranoeyl)-.4-ätlioxy-5-6tliyl-2( IH)-pyrlÄldinon» 1 -(2~/öde* 27-
1ΟββΤθ/1β.7β
11378 *b
~pyrimidinon, 1-(2~/pder ^-0-Χΐ1^1-Ι^Γΐ1ϊθίιΐΓβηοβ3Γΐ)-·4-8Μηο--5-ί^θΓ-2{ 1H)-pyrlmidinon, 1-(2-/öder ^7-0-Xthyl~D-ril>ofuraiiosyl)-4-liydro3qr~5-amiuo-2 (IH) -pyrimidinon, 1 - (2~/°der 37-G-Ä*hyl-I)~ribofurano8yl) -
Äthyl-D-ribofuranceyl) -4-hydroxy-5rdixnethylaiBino-*2 (1H) -pyriaidinon.
Sowohl die α- wie such die B-Anomeren der erfindungsgeaässen Yerbindungen werden lMrgeetellt, indem aan ein 2,4-Dialkoiypyrialdin ait einest 2,3,5-Tri-0-aoyl-2-(oder 3)-G-niedrigalkyl-B-ribofnrancaylhalogenid unter Bildung eines i-(2,3,5-Tri-O-acyl-2-/öder ^-C^niedrigalkyl-D-ribofuranoeyl) -♦-allccixy-a (1H) -pyriMidinon umsetzt. Diese Zwischenprodukte werden dann mit Aiamonialc
oder einem primären oder sekundären Amin uagesetet unter Bildung
der Verbindung (ZXIV) r worin L Amino oder substituiertes Amino
bedeutet* Bas fieaktionsprodukt aus der Stufe A kann auch unter
sauren oder basischen Bedingungen unter Bildung der Verbindung
(XXIV), in welcher L Hydroxy bedeutet, hydrolysiert werden.
- 56 -
109850/1876
BAD ORIGINAL
11378
3CSX
H1O
VQ-
Ei
X2IV
worin feedeuten
X Halogen, dae entweder in der α- öder in der 6~-Stellung oder
als Kombination tob Beiden vorliegt,
109050/1878
177070Ö
Beispiele ftb? Acylgruppen sind Alfcanoyl, wie Acetyl, Propionyl
oder Butyroyl; Benzoylj und Benssoyl, das durch Hiedrigalkyl, Alkoxy, Halogen oder Iltrogruppen substituiert ist· Ale Löeungamittel fcönnen niedrige Alkenole verwendet werden.
Das Verfahren der Erfindung Detrifft in Stufe A insbesondere die
TJmsetsnmg eines Überschusses eines 2f4-Malkoxypyrimidin8 alt
eines 2,3#5-Eriaoyl-2-(oder 3)-C-nledrigalkyl-D-rlbofuraiioeylhalogenidin einen Temperaturbereich τβη etwa 5 Me e'tn» 120° 0f
Torsugsveiee l»ei etwa 25 bis etwa 60° C, bis die Oteaetswtg vollständig ist. In dieser Stufe wird die Umsetzung in einem geeigneten LSsungsslttel Torgenomen· Die Auswahl des L3eungeaittele ist
nickt Ton Bedeutung» so lange es eich um ein inertes Lösungsmittel handelt. Beispiele für 'lösungsmittel sind Methylenchlorid,
thylli^y^,- BilmtylStner« Dloxan, Tetrahydrofuran oder
u Be^orsugt wird als Lösungsmittel Methylenchlorid. Die
sur Herst ellung der cc« undS-Anomeren (ΣΧΖ7) ist im
allgemeinen in einigen Stunden bis mehreren fegen Tollstindig je
nach der leafcties!8tea$eratur und €er Heaktirltat der Bftlogenose·
Harn tJB86t£Uttgsp*0dufct aus Stufe A, indem V liedrigalkoxy bedeutet»
wird daaa mit Amaoniaic oder einem Siedrigalkylamln» wie üethyl-•min, Xtaylemin, Propylsmin oder Sis»thyla«ln in Stufm B in einem
geelgitetiRi XiSeungsmittel in etwa €«m gleichen Temperaturbereich
wie in Stuf« A isagesetstt wobei eioh di« Terbindtmg UIT, in welcher L Amino oder liadrigalkyXeaiao bedeutet, bildet*
109850/1876 bad
11378 39
Die neuen 2(1H)~$yrimidinonnucleoside können euch durch Xonden~
sierung des Halogenzuckere sit eine» Queckeilberkonplex eines
entsprechend substituierten Pyrimidine erlialten werden.
Bei der Herstellung einiger der neuen erfindungegeaSeeen Verbindungen kann eine weitere Stufe erforderlioh werden. Die 5-Halogen-Derivmte werden beispielsweise durch Halogenierung dee 1-(2-/öder
5/-Hiedrigalkyl-D-ribofuranoeyl)-4—hydroiy»2(iH)-pyrimidinone
in der für die Halogenierung *on 1-(D~Ribofuranosyl)-^-hydroxy-2(iH)-pyrisidinon bekannten Methoden erhalten. Das dabei resultierende 1-(2-/öder 27~!iiedrigalkyl-]}-ribofurano83rl)-5-halogen-4-hydrcxy-2(1H)-pyrimidinon wird dann in das entsprechende 1-(2-/öier 57-Hiedrigölkyl-I>-ribofuranoeyl)-4-hydroiy--5-aisitLo-2(1H)·-
pyrinidinon duroh tMeetssung Bit Auanoniak oder eines priaSren oder
sekundären Aaine, wie rorher beschrieben, überführt. 1-(2-€-Methy 1) -D-ribofuranosyl) «4-hydroxy-5-aiiino-2( IH) -pyrimidine» wird
beispielsweise erhalten, indes san 1-(2-Methyl)-])-ribofurano0yl~
4-hydro57-2(iH)-pyriMidinon broaiert und das dabei erhaltene
ait Aaaoniak ussetst
- 39 -
BAÖ OHlQiNAL
109850/1876
Beispiel 1
2.5 > 5-!Eri'-0-»t>enzoyl~g«O-»ffle^hyl«-P-»ribonO"Y~laoton
Bine Lösung aus 5 g (30,8 Millimol) 2-C-Methyl-D-ribono-Y-laeton
in iOO.nl trockenem Pyridin wird gekühlt, gerührt und mit 17 ml
Benzoylchlorid behandelt. Die Mischung wird auf 65 fels 70° 0
4 Stunden lang erhitzt und dann gekühlt und gerührt, während aan 20 al Wasser sugibt. Nach 25 Hinuten wird die Mischung «u einen
dicken halbfesten Stoff eingeengt, der dann in 100 »1 Chloroform gelöst und gewaschen wird nit drei 50-al-Portionen iO?Ciger SaIssäure, swei 50~ml-Portionen 1 η ffatriunbicarbonat und swei 50-ml-P ort ionen Wasser« Die getrocknete Chlorofornechicht wird dann
eingeengt und der Rückstand aus ither kristallieiert. Man erhält
10,β g (74 Ϊ) 2,3,5-Tri«0-beneoyl-2-0-«ethyl-D-ribono-Y-lactoni
?.p. 141 - 142° 0; foj* - 79° (c 1, Ohlorof orn) ι λ IuJoI 5,57 u
max (Laoten), 5,70 und 5,78 μ (Ester).
Yenrendet van 24 g p-Hitrobenzoylohlorid anstelle des in den vorhergehenden Verfahren verwendeten Benzoylchloride, so erhält man
2,3,5-Iri-0-p-nitrobenBoyl-2-0-nethyl-D-ribono-Y-lacton.
Werden 12 al Besige&ureanhydrid anstelle von dem in den vorher·*»
gehenden Verfahren verwendeten Benzoylchlorid verwendet, so wird
2,3» 5-Tri-0-ecetyl-2-C«nethyl*B-ribono-Y-'lacton erhalten·
- 40 -
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Belag i el· -2
S-O-Acetyl-ff.-O-bengq^
Eine Lösung aus 5 g (30,8 Millimol) trockenem 2-C-Methyl-D-ribono-γ-lacton
in 100 ml trockenem Pyridin wird gerührt, auf -20° C gekühlt und mit 2,42 g (30,8 Millimol) Acetylehlorid versetzt,
!fach 30 Minuten wird die Beaktionsmischung auf 0° C erwMrmt und
mit 4,3 g (30,8 Millimol) Benzoylehlorid versetzt. Hach weiteren
90 Minuten werden 5,7 g (30,8 Millimol) ρ-Uitrobenzoylehlorid zugegeben und die Mischung wird 4 Stunden auf 65 "bis 70° C erwärmt.
Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der halbfeste
Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und gewaschen mit drei
50-ml-Portionen 1Obiger Salzsäure, zwei 50-ml-Portionen 1 η Hatriumbiearbonat
und swei 50-ml-Portionen Wasser. Die getrocknete Chloroformschicht wird eingeengt, wobei der erhaltene Rückstand
im wesentlichen aus 5-Q-Acetyl-3~0-benzoyl-2-rO-p-nitrobenzoyl-D-ribono-Y-lacton
besteht, der weiter durch Chromatographie auf 750 g Kieselgel mit einer Mischung aus Benzol und Ithylacetat gereinigt
werden kann.
B eis ρ,! el 3
2,3t5~Tri-0-benzoyl-2-C~methyl-a(und S)-D-ribofuranose und
.3,5-Di-0-benzoyl-2~C-methyl-a{und B)~D-ribofuranese
Zu einer gerührten Lösung aus 30 g C 63. Millimol) 2,3|5-Tri-Q-benzoyl-2-C-methyl«-D-ribono-Y-lacton
in 125 ml trockenem tetrahydrofuran bei 0° G und unter Stickstoffatmosphäre werden tropfen-
— 41 "·
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109850/1876 Bad
weise 175 ml 1 at Bi8«-(3-methyl-2-butyl)-boran zugegeben. Vach
16 Stunden bei 25° C wird die Reaktionslösung auf 0° 0 gekühlt
und dasu werden sorgfältig 26 ml Wasser gegeben. Machdea die Gasentwicklung
aufgehört hat« wird die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann eingeengt und das aurückbleibende
Öl in 250 ml Aceton und 75 ml Wasser gelöst. Die Lesung wird gekühlt ( 0 bis 5° 0) und während der tropfenweise Zugabe
von 33 ml 30$igen Wasserstoffperoxid gerührt, wobei man den
pH zwischen 7 und 8 durch die Zugabe von 3 η Satriumhydroxid aufrechterhält.
Das überschüssige Wasserstoffperoxid wird bei 25° C durch vorsichtig© Zugabe von 500 mg 5 % igen Platin auf Kohle zersetzt.
Das Rühren wird fortgesetzt, bis die Gasentwicklung aufhört.
Der Katalysator wird entfernt und das Piltrat mit vier
2öO~ml-B3rtion@n Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird
konzentriert, wo^ai wem. 42 g eines Öls erhält. Durch Dünnschicht-Chi*oBiatogriij(il3ii6
auf Kieselgel in Chloroform-iJthylacetat (19 1 1)
werdet* Zonen erhalten (mit Joddömpfen entwickelt) bei Rf 0,7
(Nebenprodukt), 0,5 (2,3r5-$ri-0~beazoyl-2-0-methyl-a(und B)-D-rlbofuranose)
und 0,4 (3»5-Di-0-benzoyl-2-0-methyl-a(und ß)-D«
ribofuranose), 0,2 und 0,1 (Hebenprodukte).
Der Bückstand wird auf einer kurzen Säule aus 650 g Kieselgel
(100 bis 200 Maschen) in Ghloroform-Xthylacetat (99 * 1) ohromatographiert.
Die Traktionen, die das Material aus Hf (tlc) 0,7»
0,5 und 0,4 enthalten, werden vereint und eu einem öl (32 g)
konzentriert. Eine nochmalige Chromatographie de» Öles auf 600 g
- 42 -
109850/1870
BAD ORIGINAL
Siliciumdioxid mit Benzol-lthylacetat (19 * 1) ergibt 15 g einer
Mischung aus 2,3»5-3?ri-0-l>ött2ioyl-.2-G*fflethyl-a(uiia ß)r:D«ribofure<~
nose Tina 3»5-M-O-beneoyl-2-ö-methyl-a(imd S)-I3uribofuranose·
Durch weitere Chromatographie dieser Mischung auf Kieselgel mit
Bensol-lthylacetat (19 χ 1) werden Fraktionen erhalten, aus denen
2,3,5-Tri~0-fceneoyl~2-C~möthyl-a(una 8)~B-ribofurattoee isoliert
wird. Andere spätere Fraktionen ergeben reine 3,5-Bi-Ö--bensoyl>
2-C-taetliyl-a (und ß) -D-ribofuranoee.
Durch Chromatograpiiie der α- tmd fi-Anomeren der 2,3t5-Tri-0-beneoylr2-0-aethyl-S-ribofurano8e auf eauergowaeohent» Altuainiuaoxid erhält aan durch eine ümlageruns 1f3,5*fri*0-beneoyl-2-0-aeiAyl-e-aj-ribofuranoBei /07^ + 92° Co t» GHOl5). Die gleiche
umlagerung findet statt, allerdings in geringeres; Haeee, während
der Cihromatographie auf Kiesel gel.
Werden 38 g (63 miliaol) ^^,S
C-ribono-Y-lßcton anstelle dee in dem vorhergehenden Verfahren
beschriebenen 2t3f5-iri-0--ben2oyl~2-Q'*methyl--D-'ribono-Y«-lecton8
verwendet »so erholt man 2,3»5~Hri~O-p-nitroben2Oyl-2-C-methyl-α(und S)-D-ribofuranose.
Werden 18»3 g (63 Millimol) 2,3s5-Tri-0-acetyl-2-C-methyI-D-ribono-Y-lacton anstelle des in dem Torstehend "beschriebenen Ver
fahren verwendeten 2,3t 5*fri^-benBöyl-2*-0-eethyl--1)-'ribono-'Y->
lactone verwendet, so erh< man 2,3»5-Tri-O-acetyl-2-C-iiethyl-
109850/1876
«(und fl)~I)-ribofuranoee.
Bel β ρ ie X 4
1«2^31S-fletra-O-toengoyl-g-Q-metliTl-ct(und B)-p-ribof uranqse
Sine Mischung aus 15 g (32,2 Millimol) 2,3,5-Tri~0~benBoyl-2-.C.-methyl*a(und S)-D~ribofuranoee in 250 öl trockenem Pyrldin wird
alt 15,2 ml Beneoylohlorid behandelt. Die Mischung wird 5 Stunden
auf 80° 0 erhitet, auf einem Eiebad gekühlt, pit 10 si Wasser versetet und 30 Minuten bei 25° 0 gerührt, um dee nichtreagierte
BenjBoylchlorid eu ceree'teen. Der grSeete feil des Pyridine wird
unter rerminderten Druck entfernt und der Rüokatand wird in 350 al
Chloroform mit drei 80-ml-Portionen 1Obiger Salcefture, drei 80-
»Ι-Portionen einer gesättigten Hatrlimbicarbonatlöeung und drei
80-Ml-Portionen Waseer extrahiert· Die Chloroforml^eung wird eingeengt und der Rücketand (18 g) in 55 ml Xther gelöet und mehrere
Stunden auf 5° Q gehalten. Die ausgefallene i,2,3,5-*etre.-O-benzoyl-2-C-eethyl-0-D-ribofuranose, 8,25 g (23 ^) wird durch
nitrieren entfernt« f. p. 156,5 - 157,5° C, /a7D + 68° (o1,
Chloroform)· Die vereinten Filtrate werden eingeengt, wobei das Burttckblelbende Ql (10 g) vorwiegend i,2,3.5-Tetra-0~benxoyl-2-C-nethyl-a-D-ribofuranoae und einen kleineren teil des ß-Anoaeren
enthält · Beine 1,2,3,5^ietra-Orbetusoyl-2-C-methyl-ot-D-ribofuratxose
wird in Fora elnee Öles M-q +67° (c 1, Chprofora») durch OhroBatographie des Bücktjtandöle auf Kieaelgel mit Chloroform-Äthylacetat erhalten«
- 44 109850/1876 ^AD ORIGINAL
11378
Verwendet man 2f3*5«$ri-Q-benzoyl~2-a~methyl~a(iifcd B)-B~
furanose anstelle des vorher verwendeten l»3»5-Sri-0-benisoyl-2-C-aethyl~ci(und
ß)-D-ribofurand$<&t so erhalt «tea das gleiche Endprodukt.
Werden 11 alBssigslittreanhydrid anstelle dos in dea vorhergehen-,
den Verfahren verwendeten Beneoylciiloyids angewendet* eo erhält
nan
furanose.
Werden 9,3 g (32 Killiaol) 2»3,5-fri~0-acetyl-2»0«a®thyl-«Cuiiid β)-D-ribotiiranose
anstelle der in dem vorhergeheiawi®]® ¥©rfahren ver·
wendeten 2,3V5-5ri*Ö-lienzoyl-2-G~ffiöthyl-a(und
eingesetzt, so erhält asan
methyl-α(und öJ-B
methyl-α(und öJ-B
B ei s ρ i el
5
-p~nitr obenaoyl»3
fi)-B-ribofuranos0
Bine lösung aus 290 Mg (0,78 Millimol) 3»5
aethyl-.a(und ö)-j3^ribofuranQse in 10 aa trockene» Pyridin wird
mit 445 ag (2,4 iailimol) p-mtrobeneoylohlorid fe^aandelt. »ach
3stundigea Brhiteen auf 45° O wird di* Mieohttag in 2O.tfL einer
gesättigten fatriuahiearionatluoung und Bis gegossen* 2er ausgefallene
guaaiartige Hiedersohlag wird ait awei 25-al?-Porti(men
— 45 - D
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Chloroform extrahiert und die CkI or of oral ö sung wird ait ewel
25-al~Portionen iO#iger Salzsäure, ewei 25-al-?ortionen einer gesättigte«
Hatriumbicarbonatlösung und sswei 25-al-Portionen Wasser
gewaschen* DIo Chloroformschicht wird eingeengt, wobei das übrigbleibende
öl bei der Zugabe von Äther kristallisiert. Der liederschlag
wird aus Benzol-petroläther umkristallisiert, wobei man
102 mg (20 $) 1,2-Bi-0-p-uitrobens:oyl-3,5-di~0-benzoyl~2-C-aethyl~
ß-D-ribofuranose, erhalt» die bei 207 bis 208° 0 schallet.
B S111J1ES ,f „i ,Q111I m 6
j> Ττ ff«,g-^gi-O-Tbengqyl^-G-methy;!-« (und fl ^-ft-ribofuranosid
Bin© Zusniig ©us 4,66 g (10 Millimol) 2,3»5-Tri-0~benaoyl-2-C-
methjl-mlwizsl i}-B-rlboft:^>imoea In 100 ml trockenem Methanol wird
mit 1® al &%ψ*τ gO^-iäi^Ä läösimg τοη GMorwasserstoff in trockenea
. Fachd@ai die Lösung 4 Stunden bei 25° C ge-
, wird sie nit ¥OB Überschuss an festen Vatriuabineatvaiieiert
una dann filtriert. Das Piltrat wird su
einem ill konssntriert nn& äag He"fhyl«2>3*5-tri-O*benapyl-2-C-
vm^hfl^^iwsä Sj-B-ribofuramosiä rlureli CJhromatographie auf Kieselgel
alt OMorofäna gereinigt»
Werfen 2®9 g (10 Hillimol) 2,3,5-frl-O«-acetyl-2-C-aethyl-a(und ß)
S-riboftiranose anstelle der In dem vorhergehend beschriebenen
Verfahren verwendeten 2,3»5~Sri-0-beneoyl-2-C-aethyl-a(und O)-D-verwendet,
so erhält aan Kethyl-2i3»5-tri-O-Äcetyl-
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10 9 8 5 0/1876 BAD
11378 . if?
Werden 6,0 g (ΊΟ Millimol) S^fS-Tri-O-p-nitrobenzoyli-C-methyla(und
ß)--D-riboiuranose anstelle der vorher verwendeten 2,3,5-Tri~0^benzoyl-2-C-methyl~a(und
S)-D-ribofuranose eingeaetet, so
erhält man Methyl-S^fS-tri-O-p-nitrobenaoyl-a-C-aiethyl-aCiaid B)-D-rlbofuranosid,
Wird Äthanol überall dort, wo bei den vorher beschriebenen Verfahren
Methanol verwendet wurde, eingesetzt, so erhält man das*
ent epr e ohende Äthyl-2,3»5-tri-0-benzoyl-2-0-me thyl-ot (und 8) -D-ribofuranoeid.
2,315-3?ri-0-benzoyl-2-0-methyl-])-ribpfuranosylchloriä aus
1 ♦ 2,3,5-Tetra-0-betizoyl-2-C-methyl-fi-D-ribofuranoee
2u 300 al trockenem Äther, der bei O° C mit Chlorwasserstoff gesättigt
wurde, werden in einem Rundkolben 12 ml Acetylchlorid und
6 g (10 Milliraol) 1,2,3,5-Tetra-0-benaoyl-2-C-methyl-ß-D-ribofuranose
gegeben. Der Kolben wird fest verschlossen und 2 1/2 Stunden bei 25° C gehalten. Bie Verbindung löst eich innerhalb der ersten
Stunde. Bas Iiösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt
und in gleicher Weise werden 75 ml trockenes Toluol von dem Rückstand abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml trockenem
Äther gelöst und schnell mit drei 120-ml-Portionen einer kalten,
gesättigten FatriumbicarbonatlcSsung und zwei 120-ml-Portionen kalten Wassers extrahiert. Die Ätherschioht wird getrocknet und unter
- 47 - ■
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vermindertem !Druck eingeengt. Han erhalt dabei 2,3,5-Tri-O-bensoyl-2-C~»ethyl-D-ribofuranosylchlorid (5,0 g) ale Öl. Dünnechichtohrometographie auf Aluminiumoxid mit BenBolohlorofora (1 t 1)
ergibt die folgenden Wertet Rf 0,3} / 60 Mo 3,13 (Singulett, 0-1-Proton), 3»92 (Dublett, O-3-Proton, J* * 7»5 c.p.s.), 5*27 (Multlplett, 0-4«- und 0-5-Protone), 8,02 p.p.n. (Singulett, O-2-Jfethylprotone).
2,3» 5-Tri-0-'benBoyl-2-0-aethyl-D-rlbofxiranoeylChlorid aus
1,2,315-Tetra-0-ben8oyl-2»0-«ethyl~a-D-ribofttranoee
Eine LQeung aue $,9 g (10 Millimol) i,2,3,5-7etra~0-bensoyl-»2~C-methyl-a-D-ribofuranoee in 105 ml Essigsäure, die 5 ml Acetylehlorld enthält, wird au einem Rundkolben, der 260 ml Xther und
4 ml Acetylchlorid, das mit Chlorwasserstoff bei 0° 0 gesättigt
wurde, eugegeben. Der Kolben wird fest rersonlossen und 48 Stunden auf 25° C gebalten. Sie Lösungsmittel werden unter rermindertem Druolc entfernt. Der Eückstand wird in 150 ml Xther gelöst
und mit drei 75-ml-Portionen kaltem, gesättigtem Vatriumblearbonat
und drei 75-ml-Portionen kaltem Wasser extrahiert. Die Ither*
Bchicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die
Mischung wird filtriert und das Flltrat unter vermindertem Druck
eingeengt. Der BUckstand (5,8 g), der aus einer Mischung von
2,3t 5-frl-0~beneoyl-2~G-methyl-D-ribofuranosylchlorid und 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-?Ö-bensoyl-2-O-methyl-a(und β)-D-ribofuranoee
besteht, wird In 250 ml Xther, der 0,5 al Acetylchlorld enthält,
*> 48 -
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und mit Chlorwasserstoff gesättigt mirde» gelöst, üachdeii die
Lösung 2 1/2 Stunden auf 25° σ gehalten wurde, wird si© unter
vermindertem Brück eingeengt. Unt©r vermindertem Brück werden drei
SO-ml-Portionen trockenen Toluole aus. dem Rückstand, abdeatilliert.
Bas zurückbleibende 2,3»5~fri-0«ben2oyl-2-0~KethyX«2^riliofurano»
sylchlorid hat dieselben physikalischen Eigenschaftenfwie das
Jrodukt» das nach Beispiel 7 erhalten wurde.
Werden 6,1 g (10 MiirLimol) i-2-0-methyl-a;(und
ß)~3}-ribofiiranose anstelle der vorher verwendeten 1>23t5~2etra-0-bemaoyl-2«-0--möthyl«a--B--ribofur©nose eingesetzt»
so wird 2»3»5
noeylchlorid erhalten.
noeylchlorid erhalten.
Wird eine äquivalente Meng©
oc (und ß)-B~riTaofuranosid (hergestellt nach Beispiel 6)
Kethyl-2,3 % 5-tri-0-bens5oyl»2-G-Sthyl-a-B->-rifeofaranc»8ii (hergestellt näoh Beispiel 15) anstelle der
0-methyl-»>tt~B~ribofuranoae «ingesetst, so erhält man ias chende 2,3 > 5~iri~0-benzoyl-2-C-aieth5'l (oder 2-ö-^äthyl) »B-ribofu*· ranosylchlorid.
0-methyl-»>tt~B~ribofuranoae «ingesetst, so erhält man ias chende 2,3 > 5~iri~0-benzoyl-2-C-aieth5'l (oder 2-ö-^äthyl) »B-ribofu*· ranosylchlorid.
Beispiel 9 .
2.5 ^ 5~Tri~0~ac8tyil/-2^0-;methny!ln ---B'*ribof uranosvlbrpinid
Eine Lösung aus 3,9 g (1Ö Millimol) 2f3,5~Tri-*0^acc5tyl-1-Q»-lbenBoyl-
- 49 -1098 50/1876
SAD ORK3INAL
11378 SO
S^B-rihofuranofte in 105 al Baaigelureanhjdrid,
welohe 5 al Acatylbrofflld enthält, wird am 260 »1 Xther und 4 si
, gee&ttigt bei C0 0 alt Bromwasserstoff, in «inen
gegeben. Der Kolben wird feet Teraoaloeeen und 48 Stunden
'bei if# 0 gehalten. Die XtSstragenittol werden unter vermindertem
Bnt©& entfernt« Der Küoketaad .wird in 150 al ither geluet
&i.% irei ?iJ-ioI-PoTilo*aea kalten, gesättigten Vatriualiiearbonftt·
drei 75-al-fPortionen fcsltöü Wftaeer extrahiert. Die XtherlB*
<mnv vl',»4 ü^er imsgerfreiem Itognesiuisaiilfat getrocknet. Die Xiwird
filtriert und d@s Filtrat unter vermindertem Druck
« Τ,βν EÜokst&nd wird in eimer Mischung aus 250 Ml Ither
Ο«5 «Λ AoetylteroMid» iia feei 0° C isit Brois«f«eeeretoff gesättigt
@lll@t· Hfceh weiteres g 1/2 St«»dön bei 25° 0 'wird die 3iö—
mmg titttes9 Tersd^derteis Bmiok «^geengt« lirei 5ö-fu.-Portionen
fa fsM@lg wc*^^. ernten T@rmin§@rtem Druck ran dea SücketSiliert,
liim erhält als Stiekstand 2»3t5-3Pri-0-aoetyl-
-Brril©fnranoeylbr oaid *
Sin® Tjöstmg sue 1,5 g (2t6 Millinol} tr2,3»5~l6tes-0~ben8Ojrl--2-0·
bofurenose in 7» 5 al Easige&ure wird mit 0,25 *&
«nd 7* 5 »1 einer 32£ig6n Lösung ron BroawAseerstoff
in SseigsÄurs behandelt. I?ie Ifiaohimg vird 24 Standen bei 25° 0
gebelt*n* Me Hieohun« wird konaeatrlert nnd aus de« Äücketmud
- 50 -
1 0 9 8 5 0 / 1 8 7 S
wird ein foil trockenes Toluol unter verminderte« Druck aMestilliert,
13m überschüssigen Bromwasserstoff und Essigsäure su ent»
fernen. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und schnell
mit keltern, gesättigtem Hatriumbicarbonat und schliesslieh sit
kaltem Wasser gewaschen. Haeh dem !Trocknen wird die itherlösung
eingeengt, wobei »tan als Rückstand 2,3»J-iri-O-benzoyl··^-©«-methyl«
fi-D-riDofuranosyl erhält.
■ ■ .■■■ : ■■■'. ' ■... ι
Wird eine äquivalente Menge 2,3»5»3!ri-O-l)enaoyl-2«C-a»thyl-«(uiid
ß)-I5--ribofttranoeiä {hergestellt ttaoh Beispiel 6) oder Hethyl-21315-«tri-O-benssoyl-2-G-S.thyl-a-Ii-rii>ofuranoeid
(hergestellt nach Beispiel 15) anstelle der in den vorhergehenden Verfahren verwendeten
it2,3t5-Tetre-0-bens5oyl-2-C-möthyl-a-D-riliofuranoee einge- *
setzt» so erhält man das entsprechende i^^-Tri
laethyl (oder 2-0*äthyl)-B-iJ-rilJofuranoeylbromid.
B e i s ρ i e 1 11
Bine 3üÖsung aus 2?3»5-Tri-0-ben2oyl«D-ribofuranosylchlorid (hergestellt
aus 9,2 g i-
nosid) in 36 ml Aceton und 1,7 ml Wasser wird 1 Stunde auf 25° C
gehalten. Die Lösung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und
mit 25 Eil einer kalten lOfSigen Katriumbicarbonatlusung gewaschen.
Die organische Phaae wird über wasserfreiem Kagnesiumsulfat ge*
trocknet und zu einem Eeetöl unter verainderteB Druck konzentriert.
- 51 109850/1876 SAD
Bei der Zugabe von Äther kristallisiert das öl, wobei neu 3,0 g
1,3t5~Tri~0-benzoyl^-D-ribo:furano8e, die bei 140 bis 143° C
echmilat» erhält.
Eine Lösung aus 5 g 1,3,5-Trl-O-benzoyl-a-D-ribofuranoöe in
1000 ml einer 1#igen salzsauren Methanollösung wird 4 Stunden bei ·
25° 0 gehalten. Der Chlorwasserstoff wird mit festem Hatriumbicarbonat
neutralisiert und öie Mischung filtriert. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck but Trockne konzentriert und der Rückstand
mit swei 250~ml-Portionen Methylenchlorid ausgelaugt. Die
Methylenchlorid-Extrakte werden vereint und unter verhindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Sl wird auf Kieselgel mit
Benzol-Xthylacetat (4 s 1) chromatographiert. !Tachdem ein Teil des
nichtumgesetsten AusgangsEsatsrials eluiert worden war, wurden
verschiedene Traktionen, weiche Methyl-3»5-di-0-bensoyl-ß-D-ribofuranoaid
enthielten, erhalten. Das Produkt wird als ein kristalliner Feststoff durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert.
Beim Eindampfen späterer Säulenfraktionen erhalt man ein RÜckstaaäeSl,
daa smr Hauptsache aus Methyl-3»5-äi-0rbeneoyl-a-D-rihofurano8id
besteht.
- 52 -109850/1876 BAD 0RK3INAL
Bei spiel 13
Bine lösung aus 12,5 g ITatriummetaperjioaat im 150 ml Wasser wird
auf einem Eisbad gekühlt und unter kräftigem Rühren am einer Suapension
von 1,5 g Rutheniumdioxid in 150 ml Setracj&iorkohlenstof:?,
auf einem Msbaä gekühlt, z-OgegoOen. Etwa 20 Ms 30 Kiimten «ach
Beendigung der Zugabe ist aer grSssere $@il des ®@kmF%mr unlösliehen
Eutheniumdioxida in ©ine Lösung τοη gelbem Eutheniumtetroxid
überführt worden, !Die SetrachlorkciM.enstoffechiofet ifird. abgetrennt
Ton der Wassersehicht und im laute von 15 .munteii zu
gerührten üöstung aus 2r2 g C6 Millteol) Hethyl-^rS^Öi-O
a-D-ribofuranosid in 150 ml letr&chlor&olilenstoff gegeben. Kacit
1 Stunde wird die Seaktioneaischungj» die jetat eimea aoSniaarsea :>
Hiedersclaiög τοη Euthenivadioxiä enthält, auf Batffistempe^star - erwärmt
imd 2 weiter® Stunden gex*ührt« Ansohliessent six öi© JMeet~
sung kann vem, eine Bßnnsehicht-Chromatograpliie auf Ei®selgel mit
Benssol-Ith^lacetet (4'H) rornelmen.
Bie Eeaktionsmischung wird mit 1 mL Iaopropanol in -5 ^L Setrachlorkohlenatoff
versetzt, um das niektusigesetete Rutheniui»-
tetroxiß au zerstören. Uaa schv/arae Rutheniumaioxid wird ©ntfoyjai
und iait" Wasser gewaschen· Die vereinten Filtrate werden nit 10 ml
einer gesättigten ITatriuiahicarbonatlösung gewaschen. Bie !Tetrachlorkohlenstoff
schicht wird unter vernsinderteai Druok konzentriert,
wobei man als Rückstand Kethyl-3,5'-ßi-0-benBoyl-a-S-erythro-pento-
- 53 >■ '
1098 50/1876 8AD original
11378 *
furan-2-ulcmId erhält. Sas Produkt wird gereinigt durch eine Kom
bination einer Chromatographie auf Klee el gel und anschlieeeende
Kristallisation aus Jttaer-PetrolSther·
Lff SL-I-* -3- 1*
line W&mg &ΆΒ ithylaiagttösiusjjQdiÄ wird hergestellt, indes »an
%2§ (21 ÜilliBtöl) Xtls^XJodiü in 50 al trockene» Äther *u einer
gürt&rten Suspension aus 0,54 g (26,4 Milliaol) Ifagneeiumspanen
im 10 &L tx«.wKmkim Itbe.r gibt» Me Orignard-L^Bung wird su einer
aus 0*98 g (2ye4 lillimol) Hethyl-3,5-di-0-
eatofur^m-2'.'iiilo3iä in 60 al troolwnee Jtther ■
φ g@g©fe@at Bs bildet eiefe sofort ein aohwerer« welseer
Bis ^^'.»!riiifiTusidue&sisff wi^Ä auf eine kalte» gerührte
ö'öl It&er imS 10 g AmncmiwachloTiß, golSst in
gegosssn· BIe Wäseeredileht wird abgetrennt und «it
itli@r gewa&elien. BIe Äthersohichten werden
mit 20 ml einer gesättigten KatrlumoliloridlQeiing gewä-
über vrataerfreiöm f^agEeslumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen
4er Itberlösmig unter vermindertes Druck erhält nan als
Btloketasä MetS^rl-3
> 5-äi-"0»feensoyl«2-0-äthyl-a-!D-ribofuranosid.
$@& Produkt wird chroaatographisch auf Xieselgel ait Bensol-Xtbyl«
acetat (4s 1) gereinigt.
- 54 -
109850/1876
BAD ORIGINAL
B e i a ρ ft e 1 15
Metlorl—2 «5»5»
6,1 g (15,3MiIIiISOl) Methyl-3»5-äi^-benaoyl-2-.0-»thyl-o-l)-ribofuranosid in 50 ml trockenem <BaO) Pjrldin werden 4,4 g
(30,6 Mllllmol) Beueoylehlorid gegeben und die Mischung wird
16 Stunden auf 90 - 5° 0 erfcitst. Sie Mischung wird auf 25° C
gekühlt t silt 5 al Wasser 30 Minuten lang gerührt und su 250 ml
1Obiger Chlorwasserstoffsäure und 300 al Ohloroform gegeben. Die
Wesseraohioht wird alt ewei 250-»l~?ortionen Ohlorofors extrahiert und die vereinten Chloroforasohlohten werden Bit swel 200-nl-Portionen einer gesättigten Hatriuahicarbonatluaung und 300 al
einer gesättigten !Tatriumehloridiesung gewaschen, Saoh dam Trocknen Über wasserfreien Magnesiumsulfat wird die Chloroforalueuiig
unter Teraindertem Bruclc konzentriert und das rerblelbende öl
auf Kieselgel mit Chloroform chroBatogra^hlert. Haoh Entfernung
des lösungeiaittelg aus der ersten Säulenfraktion erhält «an das
gereinigte Methyl-2,3 9 5-tri-0-beneoyl-2-0-äthyl-o*D-ribofuranoaid♦
Beispiel 16
Sine IiSsung aus 2,05 g (4,0 Milliaol)
2-C-taeth7l-D-ribofuranosidv hergestellt wie in Beispiel 6, in
50 sei Methanol wird mit 5 ml 0,5 η Bariumhydroxid in Methanol be
handelt, laoh 30ffiinütigea Kochen unter Rückfluss wird die Lösung
-35 -
109850/1876
11378 5 t
auf etwa 10 ml konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt. Nach
Zugabe von 5 ml 0,5 η Schwefelsäure wird das ausgefallene Bariumsulfat filtriert. Das Piltrat wird mit Chlorwasserstoffsäure auf
pH 2 angesäuert und zur Trockne eingedampft· Der Rückstand enthält 2-C~Methyl-D-ribofuranose·
Nach dem vorhersteilend beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend
von Kethyl-2f3,5-tri-0-benaoyl-2-C-äthyl-D-ril>ofuranoeidt hergestellt nach Beispiel 15, erhält man 2-C-Äthyl-D-ribofuranoee.
1. 2<»0-IsoOroipyliden~5->0-bengovl-'5-'nethvl~S-'ribofuranose
Eine Grignard-Verbindung, Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus
690 mg (28,4 Milliraol) Magnesium und 3,85 g (27,5 Millimol)
Methyl j odld in 32 ml trockenem Äther wird zu einer gerührten Lösung aus 1,0 g (3,43 Millimol) 1,2-0«»Isopropylideu-5-0-benaoyl-
^ a-P-erythro«pentofuran-3-ulose in 100 ml trockenem Äther bei
5° C gegeben. Hach etwa 3 Stunden wird die Reaktionsmisohung zu
eimer Mischung aus 50 g Ammoniumohlorld, 200 ml Eis und Wasser unu 200 ml Äther gegossen. :Die Schichten werden getrennt und die
wässrige Phase wird mit ewei 150-ml-Portionen Äther extrahiert.
DIo Ätherlösung, über MgSO. getrocknet, wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand (1,24 g) aus Äther kristallisiert. Man
erMlt insgesamt 524 mg 1,2,-0-Isopropyliden-5-0-benaoyl-3-C-ffiei;hyl-a-D«ribof uranose ·
- 56 - '
1 09 8 50/ 187S IAD ORIGINAL
177070Q
Wird dine Grignard~Vertoindung hergestellt, aus Xthylbromld alt
umgesetzt, wie in dem Torhergehenden Verfahren beschrieben, so erhält man 1, 2-0-Isopropyliden-5-0~l>enzoyl~3-<l »äthyl-a-D-rihofuranose.
'
Bine lösung aus 1,0 g (3,25 Millimol) 1,2~0~Ieopropyllden-5~
O-tjeneoyl^-C-methyl-a-B-rilJofuranoae in 25 ml eine?-396UPn,.
methanolischen Chlorwasserstofflösung wird 15 Minuten bei 25° C
gehalten· Der Chlorwasserstoff wird neutralisiert-'durch portionsweise
Zugabe von 2,5 g (30 Killimol) HatriTimbicarhonat· Me Hischung
wird filtriert uM, d©r Hückstancl mit Methanol gewaschen.
Die Filtrate und die Waschflüssigkeit en werden eingeengt und
der Rückstand wird mit drei 5O~njl-?ortionen Hethylenohlorid
ausgelaugt.Die Methylenchloridlösung wird mit einer geringen
Menge Ehtfärbungskohle behandelt, filtriert und eingeengt. Der
Rückstand wird auf 20 g Kieeelgel chromatographiert. Durch EIuieren
mit Äthylacetat-Chloroform (1 ι 9) erhält man 290 mg rohee
Methyl-5-Ö-benzoyl-2,3-0-*is opropyliden-3-CHBethyl-ß-D-ribofuranosld.
Durch weiteres Eluieren mit Äthylacetat-Chloröforte (1 t 9)
erhält man etwa 240 mg des gemischten Produlttea. Sohlleeslloh
erhält man durch Eluieren mit Xthylace tat «Chloroform (1 ι t)
420 mg (46 ^) Methyi-S-O-benaoyl-J-O-methyl-D-ribofuranoeid
als ein öl.
- 57 109850/1876 bad ohig,Nal
11378 5
das vorstehend beschriebene Verfahren »it 5-O-Berissoyl-1,2 -O-isopropyliden^-O-äthyl^-D-ribofuranoße «le Ausgangsverbindung durchgeführt, bo erhält man Methyl~5~0-benzoyl-3-C
Sthyl-D-ribofuranosid·
Beispiel 19
beti2ioyl-3-Q-methyl-a-I>-ribofuranoeß in 25 al Bthanolischer SaIaeSure wird 75 Minuten auf 25° 0 gehalten. Der Chlorwaseerfttoff
wird nit festem ffatriumbicartoonat neutralisiert. Die Mischung
wird filtriert f das Filtrat konzentriert t und der Rückstand Bit
Hethylenchlorid ausgelaugt. Die Methylenchloridlöeung wird Icon·
eentriert und das zurückbleibende Oi auf Kieselgel chrcraatogiaphiert. Beim Eluieren mit Äthylacetat-Chlor ο form erhält man
ÄtJiyl-S-O-benzoyl-^-C-methyl-D-ribofuranoee als ein öl.
B «la ρ 1 e 1 20
Die 420 mg (1,49 Hllllmol) Methyl-5~0-benzoyl-3.0-eethyl-D-ribofuranosid aus Beispiel 18 werden in 7,5 ml trockenem Pyridin
gelöst und auf eines Eiebad gekühlt» Bine Lösung aus 463 mg
(5,3 Killiaol) Benzoylchlorld in 2,5 ml trockene» Chloroform
wird portionsweise unter Rühren zugefügt. Die Eeaktionsmisohung
τ 56 -
109850/1876
BAD ORIGINAL
S3
wird 24 Stunden auf 25° O gehalten und dann werden 0,5- ml Wasser
sugefügt. Haoh 50 Minuten wird die Mischung auf 50 ml Sis und
Wasser gegossen und mit. ü^el 30-ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die ChloroforBLL^ung wird mit kalter 5#iger Salzsäure
gewesenen* bis das Wasohwasser sauer ist und dann stm Ende alt
einer ges&ttigten Hatriuochloridlösung. Die getrocknete (MgSOj)-. Chloroformltisung wird zur Trockne konzentriert, wobei ma» als
Bücketand Methyl-2,5-di-0-ben2oyl-3-C-methyl-I)-ribofuraiiOBid erhält. . ■ .■ β
Eine lösung aus 230 ng (0,595 Milllmol) Methyl-2f5»di-0-ben«oyl-3-G-methyl-D-ribofuranosld in 3 ml trockenem Pyridin wird mit
einer Lösung aus 90 mg (0,64 Milliaol) Benzoylohlorid in 1 ml trockenem Chloroform behandelt. Die Mischung wird 16 Stunden auf
100° 0 erhitzt, auf 25° C abgekühlt und mit 0,5 ml Wasser behandelt und auf 40° 0 erwärmt. Die gekühlte Mischung wird eu
einer Mischung aus Sis und Vaseer sugegeben und mit drei 50-»l-Portionen Chloroform extrahiert. Das Cnloroform wird mit rosiger μ
Ohlorwaeserstoffsäure gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sauer
1st und dann mit 10bigem Vatriumbicarbonat. Die getrocknete
(MgSO4)-Chlorof ormechicht wird konzentriert und der Büokstand
(370 mg) auf 8 g Kieselgel ohrpmatogr6phiert. Man erhält Methyl-2,3,5-tri*0-ben8oyl-3-C-methyl-D-ribofuranoeid (280 mg# 95 %).·
Arbeitet man bei dem Torstehend beschriebenen Verfahren mit
Methyl-5~0-bensoyl-3rC-äthyl-D^ribofuranosid aus Beispiel 18 als
~ 59 - "
10985 0/1876
BAD ORlQJNAL
fithyl-S-ribofuranosid und Methyl~2,3r5-tri-0-benaoyl-3-C-Bthyl
Be i 8 ρ i e 1 21
Bine lösung aus 1,0 g (3,4 Millimol) Äthyl-5-0~ben8oyl-3~Cr
aethyl~S~ribofuranosid, hergestellt nach Beispiel 19v in 20 al
trockenem Pyridin wird geitühlt und mit 1,0 g (10 Mlllimol) Essig-Säureanhydrid behandelt. Sie Mischung wird 1 Stunde bei 25° 0
gehalten und dann auf 100° Q 20 Stunden erhitgt, auf 25° 0 gekühlt und dann mit 1 ml Wasser versetst. Sie Mischung wird zu
Bis und W&eser gegeben und das Produkt wird mit drei 100-ml-Fortionen Chloroform extrahiert» Sie Chloroformlesung wird mit
1Obiger Chlorwasserstoffsäure gewaschen, um den Überschuss an
PyrLdin zu entfernen und sohlless.lich mit rerdünnter Katriumbloar^onatl^sung, bis sie neutral ist· Sie liber MgSO. getrocknete
Ghl3£oforoil5gung wird konzentriert» wobei man als Rückstand
Xtfef 1~213-di-0-acetyl~5-0-benaoyl^3-O-*ethyl-B-ribofuranosid
erhllt·
Be i a ρ i e 1.. 22
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BAD ORIGINAL
11378 M
3-C-Bethyl~D-ribofuranosiä, hergestellt wie In Beispiel 20, in
10 ml Essigsäure t wird auf einem Bisbad gekühlt und daau Werden
1 ml AcetyTbroaid und anschliessend 10 ml einer 33?Sigen Lösung
von Bromwasserstoff in Essigsäure gegeben. ITaeh 15 Hinuten bei
0 bis 56 0 wird die Lösung 35 Minuten auf 25° 0 gehalten. Beim
Konzentrieren der Lösung erhält man ein öl als Rückstand, das
von den leisten Spuren BroMwasseretoff durch Destillation alt
3 Portionen trockenem !Toluole befreit wird. Man erhalt 2,3*5-Tri'-Ö^enzoyl^-C-iaethyl-lD-ribofuranosylbroiBid.
..
Be i 8 ρ 1 el.
2"5
Bin© lösung aus 1,52 g (4»0 Millimol)
0~b©nzoyl*-3-C-methyl-l)-ribofuranoeid, hergestellt nach Beispiel 21, in 10 ml Essigsäure wird auf einem Eisbad gekühlt«. Tel Äoetylbrooid wird dann zugegeben und anschliessend 10 ml einer 33^igen Lösung von Bromwasserstoff in Sssigeäure. Sie LSsung wird 50 Minuten auf 25° 0 gehalten und dann zu eines Hüeketand aus 2,^-Di-Q-acetyl-S-O-benaoyl^-O-methyl-I^ribofuranoaylbroaid konzentriert. Die leteten Spuren dos Bromwassarstoffa und der Essigsäure werden durch Destillation von 3 Portionen trookene» loluole aus dem Produkt entfernt.
0~b©nzoyl*-3-C-methyl-l)-ribofuranoeid, hergestellt nach Beispiel 21, in 10 ml Essigsäure wird auf einem Eisbad gekühlt«. Tel Äoetylbrooid wird dann zugegeben und anschliessend 10 ml einer 33^igen Lösung von Bromwasserstoff in Sssigeäure. Sie LSsung wird 50 Minuten auf 25° 0 gehalten und dann zu eines Hüeketand aus 2,^-Di-Q-acetyl-S-O-benaoyl^-O-methyl-I^ribofuranoaylbroaid konzentriert. Die leteten Spuren dos Bromwassarstoffa und der Essigsäure werden durch Destillation von 3 Portionen trookene» loluole aus dem Produkt entfernt.
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ti
Beispiel 24
2.3.
JBine lösung aus 2 g (4,0 Millimol) Methyl-2,3»S-C-rnethyl-D-ribofursnoaid, hergestellt nach Beispiel 20» in 10 el
Essigsäure wird auf einem Eisbad gekühlt. 1 al Acetylchlorid
wird dasu gegeben und aneehliessend 10 al einer 20£igen (w/w)
Lösung Ton Chlorwasserstoff in Essigsaure, Hach 48 Stunden bei
29° C.wird die lösung konzentriert. Brei Portionen trockenem
Toluole werden aus dem Rückstand abdestilliert» üb die letsten
Spuren Sssigsäure und Ohlorwasserstoff su entfernen· Hau erhält
als Rückstand 2»3t5
rid.
Beispiel
25
Eine ttteung aus 2t0 g (4,0 Killlmol) Kethyl-2t3,5-tri-0-.beneoyl-3-0-Bethyl-D-ribofuranoBid, hergestellt nach Beispiel 20, in
SQ si Methanol wird nit 5 Bl 0,5 ti Beriuaeethylat in Methanol
behandelt, !fach 30ainütlgen Kochen unter Rückfluss wird die Lösung konsentriert auf etwa 10 al und dann alt 50 al Wasser verdünnt. Haoh Zugabe ron 5 al 0,5 η Sohwefelstture wird das ausgefallene Bariumsulfat filtriert. Das Piltrat wird alt Oblorwasserstoftetture auf pH 2 angesäuert und mehrere Stunden auf 60° 0
gehalten· #eim Sinengen der wftssrlgen LSaung erhält man «la Rück-
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SAO ORIGINAL
stand 5-C-Methyl-D-ribofuranose.
Beispiel 26
1 »2*-0-Iaopropyliden 5T5~di~0-beqgorl~3~Q»methyl^-fr-ribqfuranose
Eine lösung aus 1,0 g (3,54 Millimol) 1^-Isopropyliden-S-O-benzoyl-3-C-nethyl-a-D-ril3ofurano8e,
hergestellt nach Beispiel 17, in 12 ml trockenem Pyridin wira gekühlt, gerührt und mit
einer Lösung aus 750 mg (5,3 Millimol) Benzoylchlorid in 2 ml
trockenem Chloroform behandelt» Die Mischung wird 72 Stunden auf 25° C gehalten, 0,5 ml Wasser werden zugefügt und die Mischung
wird dann 1 Stunde gerührt und auf 75 ml Eis und Wasser gegbaeen.
Man gibt etwa 25 ml einer 10bigen Chlorwasserstoff säure eu und
extrahiert die Mischung mit Chloroform, welches ansohlieseend mit 1Obigem Hatriumbicarbonat und gesättigtem natriumchlorid gewaschen
wird. Die getrocknete Chloroformsohicht wirdkonzentriert.
Der Rückstand kristallisiert aue 1 ml Benzol und 2$ ml Äther aus, wobei man 700 ag i^-Oi
3-.C-rmethyl-a-!)-ribofuranose erhält·
Be i s ρ i e 1 27
Zu einer Mischung aus 130 sal Eseigsiur© \mü 14^4 al
anhydrid werden ■ 11,5 g. (28 Milliaoll 5 »S-Bi-O-beiisoyl-18 2-0- .
"1- 09 «SO /18 7©
11378 II^
spiel 26« gegeben. Im Laufe von 45 Hinuten gibt nan 7,8 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise au der gerührten Mischung
eu. TM während der Zugabe der Schwefelsäure die Temperatur der
Beaktionsmisohung auf 15 bis 20° C zu halten, Yerwendet man ein
Eisbad. Hach 16stttadigem Stellen bei Baumtemperatur wird die Löstrag auf 630 ml Eiswasser gegossen. Bas Produkt wird mit sswei
120-ml-Portionen Chloroform gewaschen, welches dann mit drei 75*"
ml~Portionen ι η Hatriumbicarbonat gewaschen wird· Beim Konzentrieren der getroolcneten (MgSO.)-Chlorofonal88ung erhält man ale
Buofcetand 1,2-Di-O-acetyl-3»5«di-0~benaoyl-3-0-.iwthyl-J)-ritiofuranose.
Be i ap i e 1 28
1.2-»Di~0-t>ropibnyl-'?. S-di^O^
Zu einer Mischung aue 150 al Propionsäure und 17 ml PropionsäureanhyOrid werden 11,5 g (28 Killimol) JtS-Bi-O-beneoyl-i^-O-.
leopropyliden~3-0-methyl*>Ge<-!D>ribofuranoeet hergestellt nach Beiepiel 26t gegeben. Im Laufo τοη 45 Hinuten werden 7,8 ml körnentri^rtd SchwefelaBure su der gerührten Hischung tropfenweise sugegfiiben. Kittels eines Sisbades wird die Temperatur der Reaktlousaisohuiig während der Zugabe der Schwefelsäure auf 15 bis 20° C
gehalten. Hach I6stundigem Halten bei Baumtemperatur wird die Lasung auf 630 ml Siewasser gegossen. Das Produkt wird mit zwei
120«.ml~Portione« Chloroform extrahiert, welches dann mit drei
75-Jö.-Portionen 1 η Hatriumbicarbonat gewaschen wird. Beim Kon-
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SAD ORIGINAL
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zentrieren der getrockneten (MgSO.)-Chloroforalöaung erhält sau
als Rückstand 1,2~3)i~0~propionyl-3,5-äi-0-benssoyl-5-0-methyl-f]>rioofuranose.
B ei a
t>
i e 1 29
Zu einer Mischung von 160 BiI Buttersäure und 196 ml Buttersäureanhydrid
werden. 11,5 g (28 Millimol) 3>5-Di-Ö-beneoyl-1,2-0^isopropyliden-3-C*methyl~a-D-rifeöfuranose»
hergestellt nach Beispiel 26» gegeben. Im Laufe von 45 Hinuten werden 7,8 ml konzentrierter
Schwefelsäure zu der gerührten Mischung tropfenweise eugefügt«
Die Temperatur der Reaktioneiaisehung wird während der Zugabe der
Schwefelsäure aitteis eines Mshades auf 15 hie 20° C gehalten.
tfaeh loBtündlgoia Hühren bei Hataatemperatur wird die Lösung auf
630 »al EiBwaeser gegossen. Bas Produkt wird alt swei 120-ail-Sortionen
Chloroform extrahiert» welches dann mit drei 75-ml-Portionen
1 η Hatriumbicarbonat gewaschen wird. Beim Konzentrieren der
getrookneten (HgSO.) Cnloroformlöeung erhält man ale Rückatand
112-Di^0-butyryl-5,5~di--0-'benaoyl--3'--0HDiethyl-D-ribofuranoBe.
B β is ρ 1 el 30
Bine erignard-Verbindung, hergestellt aus 690 mg (28 Hillimol)
Magnesium und 3,97 g (27,5 Hillimol) Xthylbromid in 45 ml troeke-
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11578 bk
nem Äther wird zu einer gerührten Lösung au* 1,0 g (5,42 Milliaol)
1 t2^-IeopropylIden-5^~bönzo7l-a-I)-erythru-pentof\iraii-3«uloee in
100 al trockenen Äther bei 5° 0 gegeben. lach 3 Stunden wird das
Beaktionsprodukt auf eine Mischung aus 50 g Aaaoniuaohlorld,
200 al Eis und Wasser und 200 ml Äther gegossen, Die Schichten
werden getrennt und. die wässrige Phaee wird Bit cwei 150-ml-Portlonen Äther extrahiert. Die getrocknete (HgSO^)-Ätherlöaung wird
SU einem Rückstand aus 1t2-0-Iaopropyliden-5-0-ben*oyl-3-C-athyl-Φ a*D-ribofuranose konzentriert.
Eine Lösung aus 1,05 g (3,54 Milliaol) 1,2-0-Ieopropyliden-5-0-benEoyl-3-0-äthyl-a-I)-ribofurano8e in 12 al trookenen Pyridin
wird mit 750 mg (5,3 Rilliaol) Benaoylchlorid in 2 al trockenes
Qhlorofora behandelt. lach 72 Stunden bei 25° 0 werden 0,5 al
Vasser sugefflgt und die Mieohung wird 1 Stunde gerührt und dann
auf 75 al Bie und Waaeer gegossen· Etwa 25 al iO£iger ChlorwaeBerstoffsäur· wird sugefugt und die Mieohong wird alt Ghlorofor»
extrahiert, welohes dann mit lOjCigea latriuabioarbonat gewaschen
wird· Dia getrocknete Chloroforaschioht wird konaentriert, wobei
1 ν 2-0-Ieopropyliden*3,
aus Bensol-Petroiather krietallieiert.
Btii Pie 1 ?1
1 ■ 2~Dl»0-ac>tTl^3.5-di-0~bengOTl~3«C-4lthTl-p->riboftiranoee
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109850/1876 BADOR(G1NAL
anhydrid werden 11,8 g (28 Millimol) 1,2~0-Isopropyliden-3,5-di-0-benzoyl-3-C-5thyl-a-D-rilJ0faranosef hergestellt neoh Beispiel
30, gegeben« Im laufe von 45 Minuten werden 7,8 al konientrlerter
Schwefelsäure tropfenweise ssu der gerührten Mischung sugefQgt.
Um die Temperatur der Beaktionsmis.ohimg wfihrend der Zugabe der
Schwefelsaure auf 15 bis 20° O en halten» wird ein Eisbad verwendet, lach 16etündigen Stehen bei Baumtesqperatur wird die Lösung
auf 630 al Eiewaaeer gegoesen. Des Produkt wird Bit svei 12OhBI-Portionen Chlcrofora extrahiert, welches dann ait drei 75HtL-PoT-tionen 1 t& Hatriumbicarbonat gewaschen wird. Bein Konsentrieren
der getrootoeten (HgSO4. )-Chloroformlöaung erhalt bob als Rückstand
B < 1 β ρ Ie1 1
3%
£ine Lösung aus 2,0g (4,0 Hllliaol) Hethyl-2,3t5-tri-0-benBoyl-3~0~&thyl~B-ribofuranosidf hergestellt nach Beispiel 20, in 10 ml ^
Efisigaäure wird auf einem Eisb&d geicühlt und 1 ml Aoetylbromid
wird zugegeben und danaoh 10 ml einer 53^igen Iiösung von Bronwaaeeratoff in Esaigsäuro. Haoh 15 Hinuten bei 0 biß 5° C wird die
Lösung 35 Minuten auf 25° C gehalten. Beim Konsentrieren der Lösung erhält man als Rückstand ein öl, das τοη <1ττ» letzten Spuren
Bromwasserstoff und Essigsäure befreit wird9 indem man 5 £@rtionen
trockenen Toluole abdestilliert, wobei man 2»3*5-Tri-0-beneoyl«'3-
erMlt·
-: 67 - ■■■
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na850/ 1 876■
11378 tf
Beispiel 53
Eine lösung aus 2,05 g (A9O HIIIIäoI) Methyl-2,3>5-tri~0~benaoyl-5^~äthyl~X>~ribofuranosid, hergestellt nach Beispiel 20, in 50 ml
Methanol wird mit 5 ml 0,5 η Bariummethylat in Methanol behandelt,
fach 3O»inütigem Kochen unter Httokflues wird die Lösung auf etwa
10 al konzentriert und mit 50 ml Wasser verdünnt« Haoh Zugabe von
5 al 0,5 ft Schwefelsäure wird das ausgefallene Bariumsulfat filtriert. Das Piltrat wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mehrere Stunden bei 60° C gehalten. Beim Eindampfen
der w&eerlgen Lösung erhllt man einen RUokstand, der die 3-0-Äthyl-S-ribofuranose enthält.
B » 1 spiel 34.
1 - ( 2 · 3,5-Tri-0-benssoyl-2--0-methyl-.ß-I>-r ibofuranosyl) »♦•methoxy-2(iH)-pyrimidon und i-Caf^^IiOblaOthlßDib
furanoeyl)-uracil
Bine üö*sung aus 5t4 g SfJtS
noßylchlorid in 50 ml trockenem Toluol wird eu einer Löeung aus
2,8 g (20 Milliraol) 2,4-Dimethoxypyrimidin in 50 ml loluol gegeben. Sie Lösung wird 5 Sage unter Rückf luee gekocht und ansohlies
send wird das Löaungemittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand ( 8,7 g) wird in 200 ml Xther gelöst und mit drei 50-al-Po9et£onen kalter, Seiger Chlorwasserstoff säure, ewei 50-al-Portionen kaltem, gesättigtem Satriumbioarbonat und schliesslioh
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BAD ORIGINAL
mehreren 25-ml-Portiouen kaltem Wasser gewaschen·
Die trockene (wasserfreies HgSO,) ütherlSsung wird Unter vermindertem
Druck Bu einem viscosen Syrup (5,35 g) konzentriert· Der
Syrup wird auf 200 g Eieselgel »it Ben«ol-£thylaoetat (19 « 1)
ohromatographlert. tfach dem Bluieren von verschiedenen Kebetiprodulcteu
werden Fraktionen, welche das gewüneohte Produkt /R^ 0,2
durch Bünnsohieht«Chromatographie auf Kleselg*! mit Benaol-Xthylaoetat
(9 t 117 erhalten· Sie ZiSeungen werden rereint und unter
vermindertem Druck konzentriert, wobei man 1,6 g (50 $) 1-(2,3,5-Tri^-ben8oyl-2-C-methyl-ß-B-riDofuranosyl)-4*-set&O3^>«2(
1E)-pyrimidinon erhält} /e/B -21° (c 1, Chloroform), /) %£χ*°Έψ 16 ac ΙΟ"3),
229 (42,6), 275 (9,1), 280 (inf.) (8,3h
Duroh weiteres Eluleren der SIuIa erhält man tra&tioii®»* Sie ein
zweites Produkt enthalten* Dieses Material wird risoI>roisatQgr*-
phiert und ergibt 89 mg 1-(2,3»5-'Tri-O«T»enaoyl-2-0-«ethyl»S-I)*
ribofuranoeyl)«uraoil; ».p. 202° C. (Übergang bei 185°-%U 195°0)»
-23° Cc, 1 in ODOl5)S λ J^|ua ψ C£* 10**)_ - 2S5 (13»2), '
230 (43,6),
Arbeitet man nach dem vorstehend beschriebenen ?erfehren, aber
ersetzt das 2,3>5-!Pri-0~benzoyi-2-ö-methyl-1)-ribofura3aoaylohl©rld
durch eine äquivalente Menge 2»3»5-Eri-Q-beneoyl~2-ö-athyl-:D-ribofuranosylchlorid,
2,3»5-3!ri-0-benaoyl-3«-<5-«etS^l«B»rib©furanoeylchlorld
oder 2,3,5-Sri-O-'bettaoyl-3-O-athyl-3Krib0f1lrßnoByl-
■ · 69 -
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chlorid, so werden die entsprechenden 2-C-lthyl-, 3-C-Methyl-
oder 3-C-Jii&yl-Yerbindungen erhalten.
B β i..a ρ i θ 1 . 35
Eine Itösung an» 20 ng (0,035 Millimol) i-(2,3»5-Iri~0-ben«oyl-2-OHR0thyl-ß-D-ribofurauosyl)-uracil,
hergestellt nach Beispiel 49t wird au einer Lösung gegeben, die aus 1,6 ag (0,07 mg Atom) Hetriiras
und 2 ml Rethanoi hergestellt worden 1st· Die Misohung wird
30 lüaateß tmter Hüekfluss gehalten und dann ssur iroolcne eingedaotpft.
Der Mic&stand wird in 2 ml Wasser gelöst und Bit drei
1 -Mi-Portionen Xther gewaschen. lach dem Einengen άβτ Wasserschicht
erhält man als Rückstand 2'~C~Hethyluridin«
In gleicher Weise erhält man das entsprechende 2'-C~Äthylurid:in,
3*-Q«»M©thyliiridin oder 3'-0-'Ithyluridin, wenn man anstelle von
1-(2s5,5~Tri*-0~benaoyl--2-C-methyl-ß-B-.ribofuranoeyl)-uracil als
Auggangsverbindung 1-(2,3»5-£ri-0-ben8oyl-2-C-äthyl-ß-B-ribo·
f uranosyl)-uracil, 1-(2,3,5~Tri-0~beneoyl*3~0~methyl-ß-D-ribo-'
f«rats©8yl)~uracil oder 1-(2,3»5-2fri-0-beneoyl-3-0-äthyl-ß-D-ribofurano9yl)-uracil
verwendet.
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BAD ORIGINAL
2»-C-Methylcytidin aus 1-(2,3.5-Tri-0-bene
dibof uranosyl )-4*aiethoxy-2 (1H)-pyriaidinon
Eine Lösung aue 1,0 g (^7 Millimol) 1*(2,3*5-TrivO*1>eneoyl-»2-0-methyl~ß-D~rlbo:furanosyl)-4-methox3«-2( 1H)-pyrimidinou» hergestellt
nach Beispiel 49» in 14 ml Methanol, das mit Aamoniak bei 0° C
gesättigt worden ist, vird in einem verschlossenen Bohr 17 Stunden auf 100° 0 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck entfernt und der Hückstand in 30 ml Wasser gelöst. Eine geringe Mengen Benzamid vird durch Filtrieren entfernt und das
wässrige Filtrat vird mit fünf SO-ml-Portionen Äther extrahiert.
Die vSsarige Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalt 40° C eingeengt und der Rückstand (0*5 g) aus
Methanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 394 mg (90 ^) 2«-0-Methylcytidin, f.p. 243 bis 245° 0,
(allmählicher Übergang «wischen 140 und 170° 0), /ö/p + 91° ■
(c 1, Wasser).
In gleicher Weise wird 2»-0-Ithylcytidin, 3f-G-Üethylcyti4i* oder
3»-O-Äthylcytidin erhalten, venn man anateile von 1-(2f3»5*Tri-O-benaoyl-2-0-«ethyl-ö-D-ribofuranoeyl) -4-methoxy-2 (iH)^pyrimidinon
ale Auegangsverbinöung ein entsprechendes 1-(2,3,5-Tri-0-benBoyl-2-0-athyl--ß-D*-ribofuranosyl)-4-methoxy--2(iH)-pyrimidinon, 1-(2,3,5-«erl-0-bentioyl-3-Grmethyl-ß-1>-ribofuranosyl) -4-methoxy-2( iH)-pyrimiditton oder 1~(2,3f5-Iri-0-benaoyl-3-0-äthyl-ß-Ii-ribofuranosyl)-4-«ietho3£y-2( iH)-pyrimidinon Terwendet.
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8AD ORIGINAL
Beispiel 37
2 •-C-Methylcytiditt aus 1 *·(2,3, S-Iri-O-benaoyl^-O-methyl-ß-D--ribofuranosyl)-4-aoetamidopyrimidin
2,3»5~3^^-benjBoyl-2-0-methyl~D~ribofuranosylcMorid in 75 »1
trockenem Xylol wird zu einer Suspension aus 527 mg ( 2 Millimol)
Queeksilber-ff-acetyleytosin in 75 ml trockenem Xylol bei 100° 0
gegeben· Die Mischung wird unter Sttokflusstemperatur erhitzt und 30 Hinuten gerührt. Die Reaktionelösung wird auf 35 ml eingeengt,
gekühlt und mil; 175 ml Petroläther behandelt und ansohliessend auf
einem Bisbad gekühlt. Der ausgefallene liederschlag wird entfernt,
in 100 ml Chloroform gelöst und mit drei 40-ml-Portionen 30£iger
Kailumjodldlusung und zwei 40»ol-Portionen Wasser gewaschen« Die
Ghlürcforolöaung wird eingeengt und der Rückstand (1,2 g) an
eltran kurzen Söul© aus Kieselgel mit ahloroform-ithylacetat (1 : 1)
ehrosaategrÄphiert. Das Eluiermittel wird einer automatischen Dünn«
acliiofct -Chromatographie auf Si02-Platten »it ChXorof orm-Äthylacetat {1 i 1) unterworfen. Die ersten Traktionen enthalten zwei
Reak^icftepro&ukte mit dem R^ 0,8 und 0,96. Die späteren Traktionen mtftelten ein Reaktionsprodukt, das einen Ef 0,23 hat· Diese
Frak*iotif3n werden vereint und eingeengt, wobei man 100 mg (13 ^,
auf Quecksllber-ff-aoetylcytosln) I*(2,3t5-5ri*0*ben»oyliliyl-e-D-ribofuranosyl) -4 -acetanido- 2(1H)-pyrimidinon als
WL&B erhalt} /a/^ -46° (o 0,86, Chloroform), λ ^5 vp*
1C""3)I S31 (43,0), 273 inf. (8,0), 2825 (7,3), 300 (6,1).
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. BAD ORiGINAL
Die ersten Traktionen, die von der OhroaatogaraphlereBnle entfernt
worden waren, werden unter verminderte» Druck eingeengt· Der Rückstand (1*05 g) wird dann noch einmal auf einer kursen Säule aus
40 g Kieselgel mit Benaol-Xthylaeetat (19 « 1) ehroeatographiert.
Die ersten Traktionen ergeben 200 mg verschiedener Nebenprodukte»
die folgenden Fraktionen enthalten 600 ag des Produktes, Durch
zweimaliges Kristallisieren aus Methanol erhält man 400 ag (52 Jt)
2-( 2,3 »S-Tri-O-benBoyl-S-C-methyl-ß-B-ribofttranoeyloacy) -4-acetamidopyrimidlni y.p. 99. bis 100° C* /5/^ + 30,2° (o 1, Ohlorofora),
Ψ (εχ 10Ä3)i 230 (49,5), 274 (t4t5). .
Eine Lösung aue 100 mg (0,17 Millimol) 2-(2,3
C-methyl-I)-ribofurano3ylo3cy)-4-acetaraldopyriBLiaiii la SO Al trockenem Xylol, welches 180 mg (0,5 Hillimol) Queokeil%erbr@»id entr
hält, wird 4 Stunden unter iückflues erhitzt. Me h©i«s© Xylollösung wird filtriert wajä das Piitrat unter veneimderteB Druck
eingeengt. Der Bttcketand wird au 20 al Chloroforffl gegeben und das.
unlösliche Katerial entfernt. Die OhlorofomlSeung wird alt drei
15-al-Portionen einer 30^ig«n Kaliumjodldl&sung und drei 15-aX-Portionen Wasser gewaschen. Seim Sinengen der Chlorof onascMcht
erhält man 80 ? 5 ag eines glasigen Bücketandee» Ber Süokstand wird
auf einer kurzen Kieselgelsäule mit Benzol-Ithyl&eet&t (1 1 1)
chroraatographlert. Hach Entfernung eines Nebenproduktes erhält
man Traktionen, die das gewünsohte 1-(2r3,5-Trl-0-ben«oyl-»2-C-.
metliyl-ß-rl3~ribofuranoByl)->4-acetamidQ-2( 1H)-pyrimi4l%on enthalten.
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BAD ORIGINAL
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Eine lösung aus 47 mg (0,08 Mllllmol) 1-{2,3»?-ΤΓΐ-0^θηζο2?·1-2-C-metliyl-ß-IJ~3?ibofuranosyl)-4~acetamldo-pyrtmldin
in 4 ml Methanol, das mit Ammoniak bei 0° 0 gesättigt worden ist, wird in einem
verschlossenen Bohr 17 Stunden auf 100° C erhitzt. Di© Lösung
wird unter vermindertem DrucTi eingesagt und der Rticketand in 10 ml
Wasser gelöst und mit vier 2-ml-Portionen Chloroform extrahiert.
Die wässrige Schicht wird gefriergetrocknet. Der Bücketand wird dann in 10 al Wasser gelöst und mit fünf 10-ml-Portionen Äther
φ extrahiert· Beim Konzentrieren der Wasseraehicht unter vermindertem
Brucfe erhält man 17 mg 2f-0~Methylcytidin, das die gleichen
Eigenschaften, wie das nach Beispiel 49 hergestellte 2f-0~Methylcytidin
hat.
In gleicher Weise wird das entsprechende 2t-C~lthyloytidin, 3*-C-Methyleyti&in
oder 5s-C-äthylcytidin erhalten, verm, man anstelle
dea in dem ubm beschriebenen Verfahren als Ausgangaprodukt verwendeten
2 ♦ 3 ? 5-"riri~0-bensoyl-2"0-met:iyl-D-ribof uranosylchlorid
äquivalente Hangen 2,3,5-2ri~0^ben2o1Tl-2-C-äthyl-])~ri^ofurano8ylchloriö,
2,3» 5~Tri-0-benzoyl~3-0-metIiyl-B~ribof^uranosylehlorid
oder 2,3» 5-fei-0-bensoyl~3-0-äthyl-.D-ribofuranosylohlorid vei-wendet.
Bjsi 8 ρ i e 1 ^B
1 -ί 3-0-Methyl-ß~B-ribofuranosyl) -cytosin-/3 · -methyloytidiny'- und
1-t3~0~Kethyl«a-D-ribofuranosyl)-cytosin
Eine Mischung aus 4f08 Milliiaol 2,3»!>-Sri-O *n2oyl~3--C-methyl-
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α(und ß)-D-riboftaranosylbromiä und 1,3 g (9,27 Millimol) 2,4-Dimethoxypyrimidin
in 75 ml trockenem Methylenchlorid wird 5 bei Raumtemperatur gehalten· Bei der DUunschicht-Chromatographie
auf Aluminiumoxid mit Chloroform»! snzol ( 3 ί 1) werden Zonen
erkenntlich (mit Joddampf sichtbar gemacht) bei Rf 0,2 (a-Anoaer
des Produkte), 0,6 (ß-Anoraer des Produkts) mad 0,8 (niehtumgesetztes
Pyrimldin). Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml Methylen-Chlorid
verdünnt und dann mit drei 30-ml-Portionen einer kalten
5#igen Chlorwasserstoff säure und 30 ml kalten 5#igen KSaliuabi-"
carbonat extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sur trockne eingeengt. Der
Rückstand (2,53 g) wird auf 50 g säuregewaschenem Aluminiumoxid
erst mit Benaol-Chloroform (4 ? 1), dann Benzol-Chloroform (fr 4)
und schliesslich »it Chloroform eluiert. Die Fraktionen, welche
das ß-Anoraer enthielten, wurden vereint und eingeengt. Der Bttcketand
wird aus Benzol-Petroläther (ι ϊ 1) kristallisiert, wobei
man insgesamt 1,07 g (45 #) i-Ca^f^
ß-D-ribofuranosyl)-4-methoxy-2(iH)-pyrimidinon; F„p. 84 - 90° C|
-76° (c, 1 in CECl3)J λ ^J0H ψ (£ χ ΙΟ"3) - 230 (43,4), |
275 (9»4), 280 (8,6) erhält. Spätere Säulenfraktionen, welche das
cc-Anomer des Produktes enthalten, werden zueammengegeben und konzentriert.
Beim Kristallisieren des Rückstandes (120 mg) erhalt man das gereinigte (i-(2,3»5-iri-0-benzoyl-3-C-^aethyl-a-D-ribofuranosyl)-4-methoxy-2(iH)~pyrimidinon;
F,p* 206 bis 209° C;
Mt -180° (c, 0,5 in CHCl3)I t^f1* rau (^x 10"5) - 229 (38,0),
275 (9,3), 280 (8,6).
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11378 ft
Bine Mischung aus 500 mg (0,856 Millimol) 1-(2,3»5-Tri-0-:benzoyl-3-.0-methyl~ßtD-ribofuranosyl)~4-methO3cy~2(
iH)-pyrimidinon in 7,5 ml Methanol, welches vorher mit Ammoniak bei 0° C gesättigt
worden war, wird 16 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 100° 0 geschüttelt. Der Inhalt des Rohrs wird eingeengt und das
erhaltene rückständige Ul (1,07 g) in 50 ml Wasser gelöst. Die
wässrige Mischung wird mit drei 30-ml-Portionen Äther zur Entfernung
des Benzamide extrahiert. Die Wasserlöaung wird bis zur Trockne eingeengt und das Produkt kristallisiert. Der Feststoff wird
in Methanol gelöst, filtriert und eingeengt. Beim Kühlen erhält man 201 mg (92 56) 3l-0-Methylcytidin: F.p, 235 bis 238° C, /JaJ^
+4° (c, 0,5 in H9O; λ?2? mu (Επ to"5) - pH 1 - 212,5 (10,6),
279 (12,9) - pH 7 - 232,5 (8,1), 271 (8,9) - pH 13 - 230 (8,2), 271 (8,9).
In gleicher Weise erhält man das entsprechende 3*-C-A*thyleytidin,
2'-C~Methylcytidln oder das 29-C-XthyIcytidin, wenn man anstelle
von 2f3,5-Tri-0-beneoyl-3-C-methyl-a(und ß)-ribofuranosylbromid
als Ausgangsmaterial eine äquivalente Menge des entsprechenden 3-C-Ithyl-, 2-0-Methyl- oder 2-0-Ithyl-Ausgangsmaterials verwendet.
Eine Mischung aus 50 mg (0,085 Millimol) 1-(2,3t5-Tri-0-benzoyl-3»tJ-methyl-a-D-ribof'uranoeyl)-4-methozy-2(1H)-pyrimidinon
und 3 ml Methanol, welche vorher mit Ammoniak bei 0° C gesättigt worden
war, wird in einem verschlossenen Hohr 16 Stunden bei 100° C
geschüttelt. Der Inhalt des Bohrs wird zur Trockne eingeengt und
der Eückstand (50 mg) in 4 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung
~ 76 109850/1876 bad original
11378 ψ}
wira mit drei 3-ml-Portionen lther extrahiert» Die wässrige Schicht
wird filtriert und zu einem festen Rückstand eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstandes aus 2,5 ffll Methanol erhält man etwa
20 mg 1-(3-C-Hethyl-a-D~ribofuranoayl)-cytoains f.p· 250 bia
258° C-
In gleicher Weise werden das entsprechende 1~(2-C-Methyl)-»a-I)«-
ribofuranosyl) -cytosin t i~(2--C-lthyl)--a--1)-riböfurenoeyl)«-cytoain.
oder 1-(3-Ö-lthyl)-a--15-ribofuranosyl)-öytosin erhalten, wenn man
anstelle von 1 - (2 , 3 > 5-i3fi-0-ben2oyl-3-C-methyl~a-J)«ribofuranoayl·
^4Mmethoxy^2(iH)>pyrimidinon bei dem oben beschriebenen Verfahren
eine äquivalente Msnge eines geeigneten 2-C~Rethyl-, 2-Q-Ithyl*
oder 5~C~Xthyi-Ausgangsmaterials verwendet.
Beispiel 3Q
-(213»5-Tri-0-benaoyl-2-0-aethyl-ß-D~ribofuranosyl)-5-fluorth-2(
iH)-pyrimidinon
Eine Lösung aus 4,8 g (9,7 Hillimol) 2»3»5-5iri'-0-b«ieoyl-2-C-methyl~e-D-ribofuranosylchlorid
in 18 ml trockenes Toluol wird
zn 3,3 S (22,2 Millimol) 2f4~Dimetho3y-5-fluorpyriffli4in gegeben
und die {üsohung 96 Stunden unter Rückfluss gehalten· Sie Toluollösung
wird eingeengt und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst und mit drei 50-ml-Portionen 4 η Chlorwasserstoffsäure, drei
50-ml-Portionen gesättigtem Hatriumbicarbonat und sohliesslich
mit Wasser gewaschen. Sie ätherische Lösung wird eingeengt t unA
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11378 ^J?
der Rückstand (6,2 g ) auf 15Og Kieselgel mit Benzol-Äthylaoetat
(19 t 1) chromatographiert. Hachdem man mehrere Nebenprodukte
©luiert hat (Rf 0,8, 0,7, 0,6, 0,5 und 0,39 - lMinnsehicht-Ohromatographie
auf Kieselgel mit Benzol~Äthylacetat (19 : 1)}? werden
Fraktionen erhalten, die insgesamt 3,9 g des Produktes (Rf 0,23 )
enthalten. Beim Kristallisieren aus 5 ml Benzol und 50 ml Äther
erhält man 3,2 g (55 i>) 1-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-2«0-methyl-.S-B-'
ribofuranosyl)-5-fluor-4-methoxy-2(iH)-pyrimidinoni P.p. 157 bie
159° 0; Ια/χ -14°, /ö7478 - H0 (c 1, Chloroform); /) ^50H mn
(£x 10"5), 229 (49,4), 277 (8,9), 283 (9,0), 293 inf. (6,4).
Analyse: O32H2-Pu^Og:
Ber.x C 63, 79; H 4,52; P 3,15; IT 4,65. öef.s C 63,91? H 4,34; P 2,80; 5 4,35.
Arbeitet man nach dem rorherstehend beschriebenen Verfahren und
ersetzt das 2,4-3)imetho3cy-5-fluorpyrimidin durch eine äquivalente
Menge 2,4-'Dimethoxy-5~trifluormethyl-pyrimidin oder 2,4-Diaiethoxy-5-methyl-pyrimidin,
ao erhält man das entsprechende 1-{2,3»5~
Tri-O-benzoyl-2-C-me thy 1-ß-D-ribof ttranosyl) -5-trif luormethyl-4-methoxy-2(1H)-pyrimidinon
oder 1 -(2,3, S-Tri-O-benzoyl-^-C-metliylß-B-ribof
uranosyl) ~5-methyl-4Hne thoxy-2 (1 H) -pyrimidinon ·
- 78 -
109850/1876 bad original
B β 1 a ρ i e 1 40
*~ 1 - (2-C-me thyl-fi-D-r ibofuranosyl) ~oytosin-,£5-f luor-2 * C-aaethyleytidiu/
Eine lösung von 80 ag (0,13 Millimol) 1-(2,3»5-Tri-0-l»eneoyl-2-ÖHnethyl-ß-D-ribofuranpsyl)
-5~f lnor-4-me thoiy«2 (1H) -pyriaidinon
in 7 ml Methanol, welches mit Anaioniak bei 0° C gesättigt worden
war, wird bei 100° 0 in einem verschlossenen Rohr 18 Stauden erhitjst.
Die Reaktionslusung wird imter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst und ait drei 5-ßl-Portionen
Xther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter verainder
tem Druck eingeengt, wobei man als Rückstand, der aus 0,2 al
Methanol und 0,01 ml Ithor kristallisiert, 24- mg (6? )() 5-?l«or-2»-C-methyloytidin:
P.p. 247 bis 249° C; Hf 0,78auf Oellulos®
in Wassert /^400 - 1200°, /^302 + 15,700° (pk>, /tf^ 0°,
/#255 -18»7OO° (tr), 32'U2 -16,300° (pk), ^33 -17,700° (tr),
W2^ O0I^ *g° mu (6 χ 1O"3)| pH 1 - 214 (9,7), 292 (11,1) pH
7 - 2,3 (8,9), 238 (7,7), 282,5 (8,0) - pH 13 - 287 (7,7),
283 (8,1), erhalt.
Analyse: C1J0H14I1S-Oc t
Ber.i C 43,63; H 5,13? N 15,27.
Sef.t C 43,38? H 5,25; H 14,98.
Das entsprechende 5-Trifluoraethyl-2t-C-Btethyloytidin wird erhalten, wenn nan eine äquivalente Menge i-(-2,3,S-Sfri-O-benzoyl-
- 79 -
10985071876
11578 #0
pyrimidinon anstelle rpn 1-(2,3,5~Tri-0~beneoyl-2-0~inethyl~ß-D-ribofuranosyl)-5-fluor-4^methoxy-2( iH)-pyrimidinon verwendet.
B .8 i a ΐ ί e 1 41
5-yiuor-1 * (2~C~methyl-ß.-D-ribofurauosyl) ~uraoil-/5-f luor-2f -GH»ethyluriäin7
Bine Suspension aus 602,5 mg (1,0 Millimol) 1-(2,3,5~iri-0-bens!oyl.
2-iC-aethyl-ß-D-ribofuranosyl) -5-fluor~4-methoxy-2( 1H) -pyriaidinon
in 20 ml Methanol wird mit 160 mg (4,0 Millimol) Bariumhydroxid
und 2 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird 45 Minuten unter
Rückfluss gehalten und ansehliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser geltSet und eine geringe Menge "Dowex 50 χ 4 (H+)-Hare wird augegefean» Ms der pH der lösung 4,0 beträgt. Das Hare und die ausge-
-,■ ■ 2λ ..Aß Benso@eäure wird entfernt und mit Wasser gewaschen· Die
mreiiäten Filtrate werden mit sechs 25~ml-Portionen Äther extra«
hiert« Die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand (300 mg) in 5 ml Methanol wird mit 1 ml
Äther behandelt· Der feste Niederschlag wird entfernt und das fiXtrat auf 0,3 ml eingeengt und 16 Stunden bei 5° 0 gehalten.
3er Rückstand (107 mg, F.p. 196 bis 205° 0) wird aus 0,5 ml
Methanol und 0,5 ml Ither umkristallisiert, wobei man 74 ng (27 1°)
5-iauor-2r-0-methyluridin: P.p. 205 bis 207° 0 erhält.
- 80 -
BAD ORIGINAL 109850/1876
11378
u
Bei a τ i e 1 42
5~Brom~2t-me thjr lurid tn
Bine Lösung sue 45,6 mg (0,2 Hlllimol) 2f rMethyluridln in 0,4 ml
Wasser wird tropfenweise mit einer lösung aus Brom-in-Wasser
▼ersetzt, bis eine schwachgelbe Tarbe bestehen bleibt. Durch die
Lösung wird Stickstoff geblasen, um überschüssiges Bros su entfernen und die Lösimg wird dann gefriergetrocknet. Sas zurückbleibende t-(2-Hethyl-ß-D-ribofuranpeyl)-4-hydroxy-5,6-dibra|tt-2- f
(if5,6-H)-pyrimidon wird in 1,5 «1 Äthanol gelöst. Di· Lösung wirÄ
rückfluasbehandelt und der Bromwasserstoff rertrleben, wahrend
der Heizperlode wird ein UltraTiolett-AbeorptioneBaxinum τοη
262 mu erreicht. Die Lösung wird unter Temindertea Druck eingeengt und das verbleibende Ol in Wasser gelöst und alt ewei 1*«1-Portionen Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird sur Trootoe
eingeengt. Das Produkt wird in 2 el Waeeer gelöst und Bit 30 Sg
Entfärbungekohle versetzt. Hoch Entfernung der Kohle wird dl·
farblose, wSsarige Lösung sur Trockne eingeengt. Methanol wird
aus dem Rückstand (53,5 mg) unter reraindertem Druck verechieden· ™
Bale, um auch die letzten Spuren an Wasser am entfernen, verdampft. Durch Behandeln des Rückstandes mit Äther erhalt man
5-Brom-2·-nethyluridin.
Arbeitet man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, aber verwendet als AusgaugBverbinduug 2t-Ithyl-, 3«-Methyl- oder 3'-Xthylttridin, so erholt man 2 '-Äthyl- r 3f-Methyl- oder 3l-!-Ithyl-5-
- 81 -109850/1876 bad oR,GINAL
11378
brom-uridln·
Beispiel 4?
2»-<
Sine Lösung aus 3,9 g (12 Millimol) S-'Brom-S'-O-methyluridln in
40 ml wasserfreiem, flüssigem Methylamin wird 18 Stunden in einen
verschlossenen Bohr auf 80° C erhitst. Das Amin wird verdampft
und der Rückstand in Wasser gelöst und auf eine Säule von 400 ml
Dowex 5OW χ 4 (E+) gegeben* Die lösung wird gut mit destilliertem
Wasser gewaschen, um neutrales ultraviolett-absorblerendea Materials zu entfernen und das Produkt wird mit 0,5 η Anmoniumhydozid eluiert. Durch Konzentrieren des Ammoniumhydrozid-Eluata erhfilt man als Bückstand 2'-C-Kethyl-5-methylaminouridin.
Wird in dem vorstehend beschriebenen Verfahren das 5~Bromo-.2f-C-nethyluridin durch 5-Brom-2'-G-&thyluridiu, 5-Brom-3'-0-«ethyluridin oder 5-Brom-3f-C'-äthyluridin ersetzt, so erhält man man
2 * -C-lthyl-5-nethylaminouridin, 3 * -C-!fethyl-5Hnethylaeinouridin
oder 3f-C-Xthyl-5-aethylaminouridin.
Wird in dem vorstehend beschriebenen Terfahren das Methylamin durch Xthylamin, Dimethylamin oder mit bei 0° 0 mit Ammoniak
gesättigtem Methanol ersetst, so erhält man 2f-C-Methyl-5-ttthylaminouridin» 2l-0-Methyl-5-diaethylaainouridin oder 2*-0-Hethyl-5-aminouridin.
- 82 *
109850/1876 sad original
2'
»O-Hethy 1^5-trlf lttormethylttr idin
Bine Lösung aus 1 g 1-(2»3,5-Tri-0-l>enaeoyl'*2-C-iiethyl-S->3)-ri1>ofixra»O8yl)^-methoxy-5-trifluoiTOethyl-2(1H)-pyriaiaiti<«i,
herge stellt nach Beispiel 54, in 50 al Methanol, welche
1 al konzentrierter Chlorwaeaeretoffsäure enthält, vrird
Tage hei 25° C gehalten. Sie Lösung wird sur Trooknd
wobei man als Rückstand 2I-C-Hethyl-5-trlfluoreethyltiridin ·γ-hält.
1 al konzentrierter Chlorwaeaeretoffsäure enthält, vrird
Tage hei 25° C gehalten. Sie Lösung wird sur Trooknd
wobei man als Rückstand 2I-C-Hethyl-5-trlfluoreethyltiridin ·γ-hält.
Wird t-(2t3,5-fpi-0«benzoyl-2-0-iwthyl-ß-I>-ribol^ir«iaoeyl)-4-aethoxy-5-trlfluormethyl«-2( 1H)-pyrimidinon. naoh dem oben
benen Verfahr en durch 1™(2f3i5-$Ti^~ümmQyl-3-Q-m&1uwl~8-li
furanoeyl)-4~methoxy-5~trifluo 1-
methyl-2(iH)*pyrimidinon oder 1-(2,3»5-Iri»Ö-hen2oyl->3-0-ftthylß-D-ribofuranoeyl) ^-methoxy-S-trif luoraethyl-2 (1H) -pyriaidinon
ersetzt, so erhält man jeweils 3l-C-Metliyl~5-trifluormethyluridin,
2**C-Xthyl-5-trifluormethyluridin oder 3»-C-Äthyl-5-trifluoreethyluridin.
109850/1876
11378
B β i 8 ρ i e 1 45
1 - (21315~!£ri-0-benzoyl~2~C-inethyl-ß-D-ribof uranosyl) -5-fluor-4-aethoxy-»2 (1H)-pyrimidinon
Eine Lösung aue 4,8 g (9,7 Milliiaol) 2,3,5-Tri-O-beneoyl--2-0-methyl*B~D-ribofuranosylohlorid in 18 ml trockenes Toluol wird
«u 3f5 g (22,2 Mlllimol) 2,4-Dimethoxy-5-fluorpyrimidin gegeben und die Mischung 96 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Τον luollösung wird eingeengt und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst und mit drei 50-ml-Portionen 4 η Chlorwasserstoffaäure und
drei 50-ml-Portionen einer gesättigten Hatriumbioarbonatlösung
und schliesslich mit Wasser getraschen. Die Itherlusung wird eingeengt und der Rückstand (6,2 g) auf 150 g Kieselgel mit Benzol-Äthylacetat (19 : 1) chromatogranhiert. nachdem verschiedene He-%®npr©dukte (Rf.0,8, 0>7» 0,6, 0,5 und 0,39 - DünnBohicht-Ohromatographie auf Kieselgel mit Beneol-Äthylacetet, 19 t 1) eluiert
worden sind, werden Traktionen erhalten, die insgesamt 3,9 g dee £ Produktes (R^ 0,23 · Dünnschicht^Ohromatographie) enthalten. Durch
Kristallisation aus 5 ml Benzol und 50 ml Xther erhält man 3t2 g
(55 i>) 1-(2,3,5^ri-0-benzoyl-2-0-methyl-ß-D-ribofttranoeyl)-5-fluor-4*«ethoxy-2(1H)-pyrimidinoni Ρ·ρ· 157 bis 159° 0| /g/^
-H0, Ζδ757β -14° (0 1, Chloroform)* ^ ^50H mp (fix 10""5)f
229 (49,4), 277 <8,9), 283 (9,0), 293 infl. (6,4).
j 0 63,79? H 4,52| ? 3,15t H 4,65
a«f.s C 63·91| H 4,34? T 2,90>
H 4,35
- 84 -
109850/1876 bad original
Wird in dem oben beschriebenen Verfahren 2,3t5-$ri*-O-bensM»yl«'2-'
C-methyl-ß-B-ribofuranosylchlorid ersetzt duroh 2,3t5-Tri-O-benzoyl-2-0-&thyl-ß-D«riTiofwrai!ioeylchlorid, 2»5 1 5-Tri-0-l>#aeoyl·
3-C-.iBetlxyl-ß--D*ri'boftiranoeylcM.ariä oder 2,3»5-5lri-O-'l»öT«!oyl-i3-O-äthyl-O-D-ribofuranoaylchlorid, eo erliftlt man jewelle 1^(2,3,5^
!Eri-0-benzoyl-.2-0-ätliyl-ii-3)-ribof«ranoeyl) -5-f luor-4-«ethoxy-i2( 1H) ■
pyrimidinon, 1-( 2,3 r5*!Eri-0-ben8oyl-3-C-ffletIiyl-e«-1)*ribofuraaoeyl)·»
5-:fl«or-4--metlioxy-2(iH)-pyrimidinon oder i-(2,3»5-T*i-0-b*naoyl~
«.ß-Drribofuranosyl) -5-flttor-4-iaethoxy-
B e i a
ν
ie 1 46
5-Plupr-i -(2-C-methyl>-ii-D-ribQftupanosyl)-cytoelii-/5-f Iuprr2f *
O-metliylcytiä in/
Eine lösung aus 80 ag (0,13 Milliaol) 1-(2,3»5-4!ri-0-benaoyl-2-C-aethyl-ö-D^ribofwranosyl) -5-f lT2or-4Hnethoxy-2( 1E) -pyriaidinon
in 7 ml Methanol, welches bei 0° C alt Ammoniak feetttigt vordwa
ist» vird in einem verschloesenen Rohr 18 Stunden auf 100° C erhitzt. Sie BeaktionslSaimg wird nntev Temindertem Druok eingeengt und der Rückstand in 10 al Waeeer gelöst und alt drei 5~aX-Portionen ither extrahiert. Sie väasrige Phase wird unter veruindervtea Druck konsentriert, wobei man als EUcketand, aue O92 al .
Methanol plus 0,01 aX Äther kristallisiert, 24 ag (67 ?i) 5-flnor-2»^-aethyloytidln, das bei 247 bis 249° C sohailst, erhälti
0»78 - Öünnsqhioht-Ohromatographie auf Cellulose in Wassert
/#400 +1200°' ^302 +15'7OO°
400
(tr)t ffl'242 -16,300° (pk), aj^3 -17,700° (tr), Z^219 0°l
bad original
- 85 -1O9 8S0/187 6
1 * 2Η <9'7)» 292 <11'1) - ΡΗ 7 -213 (8,9), 238 (7,7), 282,5 (8,0) - pH 13 - 237 (7,7), 283 (8,1).
QBt.t C 43,63| H 5,13} H 15,27
Bar.: C 43,38; H 5,25s 5 14,98.
Wird 1 *· (2,3»5-Tri-0-benaoyl-2-C-methyl-ß-D-pil>ofiirano8yl) -5-
£luor-4-aethoxy-2(iH)-pyriiaidinon bei den rorher beschriebenen
Verfahren durch eine äquivalente Menge 1~(2,3»5-Tri-0~benJBoyl-2<''
O-Sthyl-J-B-ribofuranoayl) -.5-ίluor-4-B»tlιoxy-2 (1H) -pyriüidinon,
1 -(2,3,5-Tpi-0-ban8oyl-3-C~mötliyl-ß-D-pibofuranoeyl) -5-f luor-4-methoxy-2( iH)-pyrimidinon oder i-(2,3,5-Iri-0-beaBoyl-3-C-fttliylß-D-ribofurano8yl)-5-fluor-4--methoiy-2( 1H)-pyrimidinon «reetst,
so erhfilt man jeweils 5~?luor~2'-C~&thylcytidln, 5~?luor~3*-C-methylcytidin oder 5-?luor~3l-C-&thylcytidin.
Beispiel 4-7
-i -(2-O-metnyl-ß-D-ribofuranosyl) -uracil-Zs-f luor-2 · -G-nethyluridin/
Sine Suspension aus 602,5 ag (1,0 Millimol) 1-(2,3,5-Tri-0-b«nBoyl-2-C-oethyl-ß-B-ribof uranoayl)-5-fluor-4-aethoxy-2(IH)-pyriMidinon
in 20 ml Methanol wird Bit 160 ag (4,0 milimol) Hatriuehydroxid
und 2 al Wasser behandelt. Die Mlechung wird 45 Minuten unter
RUokflues gehalten und die JWJaung unter rerBindertea Bruok eingeengt. Der Büokatand wird in 20 al Vaster gelöst und kleine Mengen
- 86 -
10 9 8 5 0/1876' 1AD original
■W.
eines Dowex 50 χ 4(H+)-Harzes zugefügt, bis der pH der Lösung
4,0 ist. Das Harz und die ausgefallene Benssoesäure werden entfernt und gut mit Wasser gewaschen. Die vereinten Piltrate werden
mit sechs 25-ml-Portionen Äther extrahiert. Die Wasserachicht
wird unter vermindert em Druck eingeengt und der Rückstand (300 Bg)
in 5 ml Methanol mit 1 ml Äther behandelt. Der feste »iederselileg
wird entfernt und das Piltrat.auf O9? ml eingeengt und 18 Stunden
bei 50C gehalten. Der Bückstand (107 mg, Schmelzpunkt 196 bis
205° C) wird aus 0,5 ml Methanol und 0,5 ml Äther uaüarietallieiert, ^
wobei man 74 mg (27 #35-FIuOr^1-O-iaethyluridinj ?.p. 205 bis
207° C erhält.
Wird i-(2,3,5-Ti'i~0-beni5oyl-2-0-methyl-ß*D-ribofurano8yl)-.5-flttor·-
4-methoxy-2(iH)~pyriaidiTion bei dem Torher beschriebenen Verfahren durch eine äquivalente Menge 1-(?f3,5-Tri-0-beTS2oyl-2-C-ätiiyl«
ß*D-ribofurattosyl}~5-fluor~4-möthoxy-2(iH)-pyriraidinon, 1-(2,3,5»
Tri-O-benzoyl^-C-methyl-ß-D-ribofuranosylJ-S-fltior^-aethoxy-2(iH)-pyrimidinon
oder 1-(2»3f5-TPi-0-ben2oyl-3-C-äthyl-S-D-ribo-'
furanosyl)-5-fluor-4-raethoxy-2(iE)-pörrimidinon er set »t, so erhält
man jeweils 5-!1IuOr^1-C-äthyluridin, S-
oder 5-?luor-3t-!-athyluridin·
1-(2t3tS-TPi-O-benaoyl^-C-methyl-ß-D-ribofuranoeyl)-5-methyl
4-aethoxy-2( iH)-pyria±dinon
Eine lösung aus 4,8 g (9,7 Millimol) 2,3»5-Tri-0-benjioyl-2-C-.
- 87 -109850/1876 bad
11378 2
methyl-ß-D-ribofuranosylchlcrid in 18 ml trockenem Toluol wird
zu 3,5 g (22 Killimol) 2f4-Mffiethoxy~5-methyl~pyriffiidin gegeben
und die Mischung 96 Stünden unter Rt.ckfluss gehalten. Die Toluollösung
wird eingeengt, der Rückstand dann in 100 ml Äther gelöst, mit drei 50-ml-Portionen 4 η Cihlorwsi3serstoffsäure und drei 50-ml-Portionen
einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und
schliesslich mit Wasser gewaschen. lie Itherlösung wird konzentriert
und der Rückstand auf 150 e Eieselgel mit Bensol-Äthyl-•
acetat (ig : 1) chromatographiert. Kachden verschiedene Hebenprodukte
eluiert worden sind, erh< men Fraktionen, welche das Produkt
enthalten. Durch Kristallisation aus Benzol und Äther erhält man 1 - (2,3»5-Tri-0-benzoyl-2-C~methy 1-ß-D-ribofurEUosyl) -5-methyl-4-methoxy-2(1H)-pyrimidinon.
Wird 2,3,5~Tri-0-ben2oyl-2-C-Eethyl-ß-D-ribofuranosylchloriä bei
dem vorstehend beschriebenen Verfahren durch 2,3»5-Tri-0-beus5oyl-2-C-äthyl-ß-D-ribofuranosylchlorid,
2,3,5-Tri-O-benaoyl-3-ö-
m »ethyl-ß-D-ribofuranoBylchlorid oder 2f3t5~Tri*0~ben2oyl-3-0-athyl-ß-B-ribofuranosylohlorid
ersetzt, so erhält man jeweils 1-(2 93,5-Tri-0-benzoyl-2-C-äthyl-ß-D-ribofuranosyl)-5-methyl-4-methoiy-2(1H)-pyriaidinon,
1-C 2,3,5-Tri~0-benzoyl-3-G-methyl-ß-3)*>ribofuranosyl)-5-methyl-4-methoxy-2(
1H)-pyrimidinon cder 1-(2,3,5-Tri-0-bonzoyl-3-C-äthyl-ß-D-J!:'ibofuranosyl)
~5-methyl-4-r-2( 1H)-pyrimidinon.
- 88 -
BAD
109850/1676
B e 1 β τ>
ie 1 49
5-Methyl-1 - (2-Q-methyl-ß-D-ribofuranoayl) -uraeil-ZB-methylrZ * C-methyluridin/
Eine Suspension aus 602,5 rag OfO Millimol) i-(2t3»5*-3?ri-O~
benzoyl^-C-methyl-ß-D-ribo furaneayl) -5~methyl-4-aeta6xy-2 (1H) pyrimidinon
in 20 ml Methanol wird mit 160 ng (4,0 Millimol) Vatriunhydroxid
und 2 ml Wasser 'behandelt. Die Mischung wird 45 Minuten unter Rückfluss gehalten und die löaung v^rd dann unter _
vermindertem Drucic eingeengt» Der Rückstand wird in 20 ml Wasser
gelöst und kleine Teile Dowex 50 χ 4 (H+)-Hara werden zugegeben»
bis der pH der Lösung 4,0 betragt. Das Hars und die ausgefallenf
Benzoesäure werden entfernt und gut mit Wasser gewaschen; die
vereinten Filtrate werden mit sechs 25-ml-Portionen Äther extra»
liiert. Die Wasserschicht wird unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand in Methanol wird mit Äther behandelt. Der feat©
niederschlag wird entfernt? das Piltrat unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei man 5-Methyl~2f-C-methyluridin erhält»
Wird 1~(2f3,5~Tri-0*bens5oyl-2~0-methyl-ß-D-ribofuranosyl)-5-methyl-4-möthoxy-2(iH)-pyri3aidinon
bei dem vorher beschriebenen Verfahren durch eine äquivalente Menge 1-(2,3,5-!Pri-0-beneoyl-2*»
C-äthyl-ß-D-ribofuranosyl) -5-methyl-4~methoxy-2 (1H) -pyrimidinon,
1 - C 2,3,5-Tri-0-ben2soyl~3-0-methyl-ß-D~ribofuranosyl) -5-aethyl-4-methoxy-2(1H)-pyrimidinon
oder 1-{2,3,5-Tri-0-benaoyl-3-C-Sthyl-.ß*D-rib.ofuranosyl)
-5-methyl-4~metho3cy»2.( 1H) -pyrimidinon ersetzt t
- 89 - -ft
0
Oft
109850/1876 /G/^
11378 90
so erhält man jeweils 5-Methyl-2*-C-äthyluridinf 5-Methyl-3*-C-methyluri&in oder 5-Methyl~3f-C-äthyluridin·
B eri 8 Diel 50
5-Methyl-1-( 2^-methyl-ß-D~ribofuranosyl) -cytosin-ZB-methyl-2'-aethyloytidin7
line Lösung aus 80 ng (0,13 MilliKol) M2t3»5-Tri~Q^ben8oyl~2-CHBethyl-ß-D-ribofuranosyl) ~5~aethyl~4~methoxy-2( 1H)~pyrimidinon
im 7 ml Methanol, das bei 0° C mit Ammoniak gesättigt worden ist»
wird in einem verschlossenen Bohr 18 Stunden auf 100° C erhitzt,
lie Reelctiouslgaung wird tinter vermindertem Druck eingeengt. Der
Eückst&nd wird dann in 10 ml Wasser gelSst und mit drei 5-al-Portionen Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man als Rückstand, aus Methanol und
Äther kristallisiert, 5~Hethyl-2T~C~methylcytidin erhält.
Wird 1-(2»3f 5-Tri-0-benBoyl-2»C-methyl-ß-D*ril)ofuranoeyl)-5-iaethyl-4-»ethoxy-2(iH)-pyriiBidinon bei dem vorstehend beschriebenen
Verfahren durch eine äquivalente Menge t-(2t3,5-Tri-0-beneoyl-2~
C^thyl-ß-D-ribofiiranoeyl)-5-methyl«-4-methoxy-2(iH)«pyrimidinon,
1 - (213,5-Iri-0-beneoyl«-3-C*me thyl-ß-D-r ibofuranosyl) -5-methyl-4-methoxy-2(iH)-pyrimidinon oder 1-(2t3f5-Tri-0-beneoyl-3-0-äthyl-S-D-ribofuranoayl) -5-nethyl-4-~aethoxy-2 (TH) -pyrimidinon ersetst,
so erhält men Jeweils 5-Methyl-2»-C-äthylcytidin, S-methyleytidin oder 5-Methyl-3'-C-athylcytidin.
*> 90 -
BAD ORIGINAL
109850/1876
Claims (1)
1WÖ70.0
25. Juni 1968
Pat en t en g ρ r ü c h e
1. Sine Verbindung der allgemeinen Formel
OR«'
worin bedeuten:
R1, Rn und RBt jeweils Wasserstoff, oder einen Acylrest
einer organischen Carbonsäure aus der Gruppe Hiedrigalkanoyl,
Benzoyl und substituiertes Benzoyl; X Chlor, Brom, Hydroxy, Hiedrigalkoxy oder Acyl, wobei
Acyl die vorher genannte Bedeutung hat und
Y und Z jeweils Hiedrigalkyl oder Wasserstoff, wobei,
falls Y Hiedrigalkyl ist, Z Wasserstoff und, falls
Y Wasserstoff ist, Z Hiedrigalkyl bedeutet. m
2» Verbindung nach Anspruch 1, worin
R*, R" und Rnt jeweils Wasserstoff oder einen Acylrest
einer organischen Carbonsäure aus der Gruppe liedrigalkanoyl,
Benaoyl und substituiertes Benzoyl, X Chlor, Brom, Hydroxy, Hiedrigalkoxy oder Acyl, worin
Acyl die vorher genannte Bedeutimg hat,
Y Methyl und
Z , Wasserstoff bedeuten·
- 91 -109850/1876
3. Verbindung nach Anspruoh 2, worin bedeuten
R', R" und Rm Benzoyl
X Chlor oder Brom
Y Methyl und
Z Wasserstoff.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten
Rf, Rn und Rnl jeweils Wasserstoff, oder einen Acylrest
einer organischen Carbonsäure aus der Gruppe Hiedrigalkanoyl,
Benaoyl und substituiertes Benzoyl,
X Chlorf Brom5 Hydroxy, Kiedrigalkoxy oder Acyl, wobei
Acyl die vorher genannte Bedeutung hat
t Wasserstoff und Z Methyl.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin bedeuten
R», R" und Rm Benzoyl X Chlor oder Brom
Y Wasserstoff und Z Methyl.
6· Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten
R', Rn und Rttl Benzoyl
X Chlor oder Bro»
Y Hiedrigalkyl und Z Wasserstoff.
- 92 -
BAD ORIGINAL
109850/ 1
7. Verbindung nach Anspruch 1B worin bedeuten.
R1, Rw und Rnf Benzoyl
X Chlor oder Brom
X Chlor oder Brom
Y Wasserstoff und
2 Niedrigalkyl.
2 Niedrigalkyl.
8. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1,
\forin bedeuten ,
E', RH und Rm , die gleich oder verschieden sein können,
Acylgroppen aus der Gruppe Nledrigallcanoyl, Benzoyl
oder substituiertes Bensoyl
X Chlor oder Brom
Y Methyl und
Z Vaseerstoff,
gekennzeichnet duroh die folgenden Stufen
(A) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel, worin
R', Rn und R1" Wasserstoff sind
R1OCH2
Rn0 OR15« . (II)
unter Bildung einer Verbindung, worin R1, R" und Rnt gleiche
oder verschiedene Acylsubstituenten aus der Gruppe
— 93 -109850/1876
'AL
Alkanoyl, Benzoyl oder substituiertes Benzoyl Bind,
(B) Reduktion dea in Stufe (A) erhaltenen Produktes nit eines Sialkylboran in einem wasserfreien Lösungsmittel bei
einer Temperatur zwischen O und 25° 0» wobei man eine
Verbindung der allgemeinen Formel
R1OOH2 .0
(V) >Rm
erhält, in welcher X Hydroxy und Rf, Rn und R"* die rorher genannte Bedeutung haben»
(C) Acylierung des Produktes aus Stufe (B) unter Bildung eines Produktes der allgemeinen Formel (V)» worin E', R", R"'
and X gleiche oder verschiedene Acylsubatituenten aas
der Gruppe Wiedrlgalkanoyl, Benzoyl oder substituiertes
Beneoyl sind und
(D) Behandlung des Produktes der Stufe (C) nit Chlorwasaerstoff bei einer Temperatur im Bereich tob O bis 25° C.
9· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten t
R*, R" und R"* gleiche oder rerschiedene Acylreete organischer Säuren aus der Gruppe liedrigalkanoyl,
Bensoyl oder substituiertes Beneoyl
X Chlor oder Brom
- 94 -
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BAD ORIGINAL
T Eiedrigalkyl und
Z Wasserstoff
gekennzeichnet durch die Stufen
(A) Behandeln einer Verbindung dar allgemeinen Forael
(A) Behandeln einer Verbindung dar allgemeinen Forael
E»OCH2 JO
ν Äw0
(VlI)
einer wässrigen Lösung τοη Aceton bei einer Temperatur
im Bereich von 5 bie 50° C unter Bildung einer Verbindung
der allgemeinen formel
E1O
(Till)
worin R1, E" und R"' die voräer angegebene Bedeutung heben»
(B) Behandeln des Produktes aus Stufe (A) mit einer sauren
Lösung eines Alkanola bei einer iemperatur im Bereich τοη.
5 bis 50° ö unter Bildung der Verbindung der Formel VIII, worin Rni Ifiedrigalkyl bedeutet,
(C) Oxidation des Produktes aus Stufe (B) unter Bildung einer. Verbindung der allgemeinen Formel
- 95 -
109850/1876
BAD
9t
R1OOH2 .0
Rw0
worin E Uiedrigalkyl und R* und R" die vorher angegebene
Bedeutung haben,
(D) Behandeln des Produktes aus Stufe (0) in einer ätherischen Lösung mit einem BFiedrigalkyl-magnesiumhalogenid
unter Bildung von einem Alkyl-3,5~äi-O-acyl~2-C~niedrigalkyl-a-D-ribofuranosld
der ellgemeinen Formel
EtOOH2 0 0R
, (XI)
OH
worin E1 R', R" und T die vorher angegebene Bedeutung ha-
w benf
(B) Acylierung des Produktes aus Stuf© (D) unter Bildung des entsprechenden Alkyl-2,3t5-tri-0~ecyl-2-C·
ot-D-ribofiiranosids der allgemeinen Formel
- 96 -
109850/1876 BAD original
(ΧΠ)
Η»Ο
OR"·
worin R, R*» Rn, Rw und Y die vorher genannte Bedeutung
haben und
Behandeln des Produktes aus Stufe (E) In Essigsäure mit
Chlorwasserstoff.
10. Verfahren ssur Herstellung der V«rbindung nach Aneprueh 1» worin
"bedeutons
'HV HB unä R551 gleiche odar verschiedene Aoylreete aus
der Srupp© lliedrigalkiinoyl» Benssoyl oder aubeti-■tuiertea.Bensoyl
X Chlor oder Brom Y Wasseratoff und
Z Hiedrigalkyl, gekennzeichnet durch die Stufen
Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel
-■■.97 -
109850/1876
worin B Hi edri galley 1 bedeutet und S' die vorher genannte
Bedeutung bat mit einem ffiedrigalkyl-mägneeiumhaiogenid
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
B*0
(XT)
0 E
woritt R( R* und Z die rorher genannte Bedeutung haben und
(B) überführung der Verbindung (XV) in die folgende Verbindung der allgemeinen formel
R'OOH
R"0
(XVIII)
(1) worin X Hydroxy oder Halogen bedeutet durch saure
Alkoholyee der 1,2-lBopropyliden-Oruppe unter Bildung von i-Alkoxy-2-hyaroiy-Gruppen, Acylierung an
der 2,3-Stellung und Balogenereats der 1-Alkoxy-Gruppe in der 1-Stellung oder
(2) worin X Acyl bedeutet und Acyl die rorgenunnte Bedeutung hat duroh Acylierung unter baeieohen Bedin-
- 98 e.
10 9 8 5 0/1876
SAD ORIGINAL
gangen an der 3-Steilung, Hydrolyse der 1,2-Isopropyliden-Gruppe mit einer starken Stture unter Srsats
Ton 1- und 2»Hydroxy-Oruppen und anschliessende Acylierung der 1-tmd 2-H3fdrosy~ßruppen.
11, Sine Verbindung der allgemeinen Formel
HOOH
;, HO
1»
a-Anoner
oder
HOOH1
*2
;,HÖ
1'
ÖH
fi-lnomer
vorin teedeuten
und M, die gleich oder verschieden sein können, liedrigalkoxy, Hydroxy, Amino oder Hledrlgalkyl-atttstituiertes Amino und wobei ausserdem H Was a er et off,
Hiedrigalkyl, Halogen oder halogeniertes. liedrigelkyl,
insbesondere frifluoraethyl sein kann und ■
- 99 -
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BAD ORIGINAL
400
Y und Z jeweils Wasserstoff oder Bleärigalkyl,
ausgesetzt dass, wenn Y Wasserstoff ist, Z Hledrigalkyl
und wenn Y Iliedrigalkyl ist, Z Wasserstoff bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Y Wasserstoff und Z Methyl bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 11, worin Z Wasserstoff und Y
Methyl bedeutet.
H. Verbindung nach Anspruch 11, worin L Hydroxy bedeutet.
15. Verbindung nach Anspruch 11, worin L Amino bedeutet.
16. Verbindung nach Anspruch 11, worin 1 Amino, M und Z Wasserstoff
und Y Methyl bedeutet.»
ψ 17. Verbindung nach Anspruch 11, worin 1 Amino, M und Y Wasserstoff
und Z Methyl bedeutet.
18. Verbindung nach Anspruch 11, worin L Amino, M Fluor, Y Methyl und Z Wasserstoff bedeutet.
19. Verbindung nach Anspruch 11, worin L Hydroxy, M Fluor, Y
Methyl und S Wasserstoff bedeutet.
- 100 -
20· Terbinduttg nach Anapruch. 11, irorin L Bydroxy, M und Z Was*
seratoff und Y Methyl bedeutet.
21, Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel
HOCH,,- 0
ι j' ^
(D
worin bedeuten
L und M, die gleich oder verschieden sein können, Hie«
drigalkoxjTj, Hydroxy, Amino oder Hiedrigalkyl-eubstituiertes
Amino und ausserdem M auch Wasserstoff t
Hiedrigalkyl, Halogen oder halogeniertes Niedrigalkyl,
insbesondere Trifluormethyl bedeuten kann und
Y und 2 jeweils Wasserstoff oder Hiedrigalkyl unter der Voraussetzung, dass, falls Y Wasserstoff ist, Z
iietoigalkyl ist und, falls Y Hiedrigalkyl ist, Z
- 101 109850/187 6
Wasserstoff bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H»0(
R"G
OH"1
(H)
worin Ht R" und Hm gleiche oder verschiedene Acylgruppen und
X Halogen bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
VO-
(III)
worin V Hiedrigaltyl ist und H die vorher genannte Bedeutung
hat unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel
- 102 -
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BAD ORIGINAL
/103
I I I U I UU
•0
R1OCH2 0.
f/fl
(IV)
R"0
umsetzt)
worin R1, R", Rm , M, Z und Y die vorher genannte Bedeutung
haben und V Ifiedrigalkoxy und OH "bedeutet und die Verbindung IV in Stufe B
a. einer basischen Solvolyse unterworfen wird, wenn W in
a. einer basischen Solvolyse unterworfen wird, wenn W in
Verbindung IV Hydroxy iet oder
b· eine Aminolyee unterworfen wird, wenn W in Verbindung IV Alkoxy ist. '
b· eine Aminolyee unterworfen wird, wenn W in Verbindung IV Alkoxy ist. '
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennseich.net, dass
Stufe B eine Aminolyse und das Aminolys ierungsmi tt el Ammoniak,
ein iriedrigalkyl- oder Kiedrigdialkylamin ist.
- 103 -
109850/1876
BAD ORIGINAL
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681770700 Pending DE1770700A1 (de) | 1967-07-03 | 1968-06-25 | C-Alkylpurin- und Pyrimidinnucleoside |
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| FR (1) | FR1581628A (de) |
| GB (1) | GB1209654A (de) |
| NL (1) | NL6808783A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747389A1 (de) * | 1994-12-13 | 1996-12-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3'-substuierte nukleosidderivate |
| EP0842942A1 (de) * | 1996-05-16 | 1998-05-20 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Families Citing this family (99)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4944348B1 (de) * | 1969-09-05 | 1974-11-27 | ||
| US4074042A (en) * | 1975-08-07 | 1978-02-14 | Research Corporation | Pseudo-isocytidine |
| US4282349A (en) * | 1976-12-13 | 1981-08-04 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Crystalline ribofuranosyl halides and other derivatives and methods for producing same |
| US4175123A (en) * | 1976-12-23 | 1979-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
| US4438109A (en) | 1980-07-25 | 1984-03-20 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Tylosin derivatives |
| US4328336A (en) * | 1980-08-26 | 1982-05-04 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 9-(β-D-Ribofurandsyl)purine-6-carboxamide and related compounds |
| US4491659A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-01 | Merck & Co., Inc. | 2,6-Didioxy-3-amine,4-carboxy methylglycoside and related compounds |
| US4663446A (en) * | 1983-06-27 | 1987-05-05 | Trustees Of The Univ. Of Massachusetts | N2 (phenyl substituted) deoxy guanosine containing compounds |
| JPS60231690A (ja) * | 1984-05-01 | 1985-11-18 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | Ｎ―置換ノイラミン酸誘導体 |
| JPS6137799A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | エリプチシン誘導体およびその製造法 |
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| EP1284741B1 (de) * | 2000-04-13 | 2008-11-19 | Pharmasset, Inc. | 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CN101099745A (zh) * | 2000-05-26 | 2008-01-09 | 艾登尼科斯（开曼）有限公司 | 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物 |
| US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| JP3914156B2 (ja) * | 2001-01-22 | 2007-05-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体 |
| US8481712B2 (en) | 2001-01-22 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| AU2002330154A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| US7217815B2 (en) * | 2002-01-17 | 2007-05-15 | Valeant Pharmaceuticals North America | 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents |
| US20040063658A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-04-01 | Roberts Christopher Don | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
| PL374831A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-10-31 | Idenix (Cayman) Limited | Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| RS113904A (en) * | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| JP5087211B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2012-12-05 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | フラビウィルス感染治療のための２′および３′−ヌクレオシドプロドラッグ |
| HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
| US7598373B2 (en) | 2002-12-12 | 2009-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone |
| ITFI20030033A1 (it) | 2003-02-10 | 2004-08-11 | Inalco Spa | Processo per la preparazione di derivati ribofuranosidici |
| AR043006A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-07-13 | Merck & Co Inc | Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados |
| KR100883703B1 (ko) | 2003-05-30 | 2009-02-12 | 파마셋 인코포레이티드 | 변형 불소화 뉴클레오시드 유사체 |
| AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| SI3109244T1 (sl) | 2004-09-14 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| US7879797B2 (en) * | 2005-05-02 | 2011-02-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| AR057456A1 (es) * | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
| KR20080036598A (ko) * | 2005-08-01 | 2008-04-28 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제로서의 마크로사이클릭펩티드 |
| CA2634749C (en) | 2005-12-23 | 2014-08-19 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| EP2076278B1 (de) * | 2006-10-24 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Makrozyklische HCV NS3-Proteasehemmer |
| JP5345941B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2013-11-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| WO2008051475A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| BRPI0718161A2 (pt) * | 2006-10-27 | 2013-11-26 | Merck & Co Inc | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
| US8377874B2 (en) * | 2006-10-27 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625345D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2008075103A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
| US20080261913A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| US8071568B2 (en) | 2007-01-05 | 2011-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection |
| GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| EP2178886A1 (de) * | 2007-07-17 | 2010-04-28 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Makrozyklische indolderivate zur behandlung von hepatitis-c-infektionen |
| CA2699891C (en) * | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| GB0718575D0 (en) * | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
| US8461107B2 (en) * | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| CN102177172A (zh) * | 2008-07-02 | 2011-09-07 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
| DK2540350T3 (da) * | 2008-07-22 | 2014-08-04 | Merck Sharp & Dohme | Kombinationer af en makrocyklisk quinoxalinforbindelse, hvilken er enhcv-ns3-protease-inhibitor med andre hcv-midler |
| EP2671888A1 (de) | 2008-12-23 | 2013-12-11 | Gilead Pharmasset LLC | 3',5'-zyklische Nucleosidphosphatanaloga |
| NZ617066A (en) * | 2008-12-23 | 2015-02-27 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| US8828930B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors |
| CL2011000716A1 (es) | 2010-03-31 | 2012-04-20 | Gilead Pharmasset Llc | Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c. |
| JP2013523765A (ja) | 2010-04-01 | 2013-06-17 | イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物及び医薬組成物 |
| JP6012605B2 (ja) | 2010-09-22 | 2016-10-25 | アリオス バイオファーマ インク． | 置換されたヌクレオチドアナログ |
| CN103842369A (zh) | 2011-03-31 | 2014-06-04 | 埃迪尼克斯医药公司 | 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物 |
| US9150603B2 (en) | 2011-04-13 | 2015-10-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases |
| BR112013026345A2 (pt) | 2011-04-13 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohe Corp. | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv |
| EP2697242B1 (de) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido-substituierte nukleosidderivate und verfahren zu ihrer verwendung zur behandlung von virenerkrankungen |
| WO2013009737A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| US9416154B2 (en) | 2011-07-13 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| AR088441A1 (es) | 2011-09-12 | 2014-06-11 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
| EP2755985B1 (de) | 2011-09-12 | 2017-11-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Verbindungen und zusammensetzungen zur behandlung von virusinfektionen |
| US8507460B2 (en) | 2011-10-14 | 2013-08-13 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| WO2013074386A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| AU2012358804B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-04-19 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
| NZ631601A (en) | 2012-03-21 | 2016-06-24 | Alios Biopharma Inc | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| US9296778B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-03-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection |
| EP2852604B1 (de) | 2012-05-22 | 2017-04-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclische phosphoramidat-prodrugs für hcv-infektion |
| PE20150132A1 (es) | 2012-05-22 | 2015-02-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica |
| US9422323B2 (en) | 2012-05-25 | 2016-08-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
| EP2900682A1 (de) | 2012-09-27 | 2015-08-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Ester und malonate aus sate-prodrugs |
| CA2887578A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Idenix Pharamaceuticals, Inc. | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
| WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
| US9211300B2 (en) | 2012-12-19 | 2015-12-15 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| EP2970358B1 (de) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy-nukleoside zur behandlung von hcv |
| US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
| WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
| US9447132B2 (en) | 2013-04-12 | 2016-09-20 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV |
| WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
| WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
| WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2881164A (en) * | 1955-07-18 | 1959-04-07 | American Cyanamid Co | Ribofuranosyl derivatives of 6-aralkylamino and 6-heterocyclicalkylaminopurines |
| US3074929A (en) * | 1955-08-11 | 1963-01-22 | Burroughs Wellcome Co | Glycosides of 6-mercaptopurine |
| US2876230A (en) * | 1956-11-23 | 1959-03-03 | Merck & Co Inc | 1-halomercuri, trihalo benzimidazoles |
| US3116282A (en) * | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
| US3225029A (en) * | 1962-03-08 | 1965-12-21 | Yamaoka Naotaka | Process for the preparation of nucleosides and products obtained thereby |
| US3328389A (en) * | 1964-08-07 | 1967-06-27 | Sankyo Co | Process for preparing nucleotide derivatives |
| DE1620534A1 (de) * | 1965-02-05 | 1969-10-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von Purinnucleosiden |
| US3300478A (en) * | 1965-06-01 | 1967-01-24 | Upjohn Co | Arabinofuranosyl 2', 5'-and 3'-5'-dinucleoside phosphates and process therefor |
-
1967
- 1967-07-03 US US650610A patent/US3480613A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
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- 1968-07-03 FR FR1581628D patent/FR1581628A/fr not_active Expired
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0747389A1 (de) * | 1994-12-13 | 1996-12-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3'-substuierte nukleosidderivate |
| EP0747389A4 (de) * | 1994-12-13 | 1998-12-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | 3'-substuierte nukleosidderivate |
| EP0842942A1 (de) * | 1996-05-16 | 1998-05-20 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0842942A4 (de) * | 1996-05-16 | 1999-01-13 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
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