DE1770981A1

DE1770981A1 - Neue Isothiocyano-benzazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1770981A1
Application number: DE19681770981
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Brenneisen; Alfred Dr Margot
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1967-07-26
Filing date: 1968-07-25
Publication date: 1972-01-13
Also published as: FR1587072A; IE32210B1; IL30429A0; JPS4843602B1; ES356462A1; IE32210L; CH542853A; NL161059B; ES356463A1; US3586670A; NL161059C; IL30429A; DK137988B; NL6810558A; BE718548A; OA02865A; DK137988C; GB1238867A; CA959841A

Description

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmann

Dr.R.Koenig.berger

Dipl. Phys. R. Kohbauer I / / U O O I

ÄGRIPÄTS.A. Mönchen ^Bräuhaussfra^a 4/HI

GH 4000 Basel 21 (Schweiz/Switzerland)

5a - 2657

Neue I sothiocyano-benzazo1-Derivate und Verfahren zu deren

Hars teilung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue anthelmintisch wirksame Isothiocyano-benzazol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. Es handelt sich dabei sowohl um Benzoxazol- als auch um Benziini.dazolderivate .

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen die Helminthen grosse Schaden. So zeigen -zum Beispiel befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum oder ein« schlechte Gewi.ciitszuna,hme, sondern es treten häufig Schädigungen auf,deren Folgen das Eingehen des Tieres sein kann. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel in der Veterinär- und Humanmedizin zu entwickeln, die zur Bekämpfung von Helminthen in allen ihren Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeu- 8^unS g^eS^en den Befall von Warmblütern durch diese Schädlinge geeignet sind. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelmintischer Wirkung bekannt geworden, die jedoch oft nicht voll zu befriedigen vei'mögen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen jJoaen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, oder ein allzu enges Viirkungsspektrum besitzen.

109883/1906

BAD ORIGINAL

Ln der vor Liegenden Beschreibung werden unter dem Begriff "Helminthen" Nernatoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also besonders Würmer des Gas trointestinal-Tralttes, der Leber und anderer Organe.

Die neuen arithelmintisch wirksamen I no thi ocyano-benzazoly entsprechen der allgemeinen Formel I

(D

K₃ R₄

einer oder zwei der Subs tituenten

R, , R^, R-, j R₄, Rc-> ilf und R die I so thiocyanogruppe und die übrigen dieser Substituenten Wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyl- oder Amincgruppe, eine niedere Alkanoylamino-, niedere Alkenyloxy- oder AlLienylthi ogruppe , eine niedere Allianoyloxy- oder Alkanoylgruppe darstellen, wobei aber

R,- und R-. zusammen auch einen ankondensier ten Benzolkern darstellen können;

X Sauerstoff oder die Gruppe λ-R, worin R Wasserstoff oder einen niederen, gegebenenfalls durcli di-niederes Alkylamino, Benzoyl odor Hn I .'.ij/op.beuzoy L substituierten Alkylrest, den Benzyl- oder einen Phenylrest, der

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BAD ORIGINAL

- 3 —

durch niederes Alkyl substituiert sein kann, einen niederen Alkanoyl- oder unsubstituierten oder halogensubstituierten Benzoylrest,

Z ein aliphaiisch.es Brückenglied mit 2 Kohlenstoffatomen,

η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, mit" der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer anderen als der ortho-Stellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylamino-Gruppe befindet, und für den EaIl, dass X die NH-Gruppe bedeutet und eusserdeni η gleich O ist, R-, und Ry nicht die Isothiocyanogruppe sein dürfen, sowie deren nichttoxischen Salze.

Das aliphati sehe Brückenglied Z ist \^rorzugsweise der Aethylen- oder Vinylenrest.

Der oben erwähnte Substituent R der Gruppe N-R bei den Benzimidazolen bedeutet in bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I Wasserstoff, in weniger bevorzugten Verbindungen die Methyl-, Benzyl-, N,N-Dimethylaminoäthyl-, Phenacyl-, eine Bromphenacy1- oder eine ToIy!gruppe, und in in weiterem Si. nne. bevorzugten Verbindungen die Acetyl-, Bonzoyl- oder Cliiorbenzoylgruppe .

Die in der obigen Definitioxi der Subs tituenten der allgemeinen Formel I als niedere gekennzeichneten Alkylreste, einschl'i esslich der Alkylami no-, Alkoxy- und Alkylthioreste. sollen 1 bis 4 Kohlenstüflatome enthalten, die entsprechend gekennzeichneten Alkeiiv Ireste 3 oder 4 Kohl enstof fatome und die Alkaiioy lre.ste , ei nschi ie ssl i ch der Alkanoyloxy- und Al kanoy lami no-

109883/1906

~ : BAD ORIGJNAl

Teste, 2 bis 5 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise bedeutet Alkyl die Methyl- und Alkanoyl die Acetylgruppe.

Unter nichttoxischen Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel I werden die für den Warmblüterorganismus in anthelmintisch "wirksamen Dosen nichttoxischen Säureadditionssalze, vorzugsweise die Hydrochloride verstanden.

Die neuen in 2-Stellung durch einen ein- oder zweikernigen aromatischen oder araliphatischen Rest und durch eine oder zwei Isothiocyanogruppen substituierten Benzazole der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein-in 2-Stellung durch einen ein- oder zweikernigen aromatischen öder araliphatischen Rest und durch höchstens zwei primäre Aminogruppen ringsubstituiertes Benzazol mit einem zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigten Reagens umsetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lö'sungs- oder Verdünnungsmittels .

Für das erfindungsgemässe Verfahren kommen als zur Einführung einer Thiocarbonylgruppe befähigte Reagentien vorzugsweise die folgenden in Betracht:

a) ein Thiokohlensäure-Derivat der allgemeinen Formel II

Hai - CS - Ϊ (II)

in der Hai Chlor oder Brom,

Ϊ Chlor, Brom oder eine Dialkylaniinogruppe bedeuten, und worunter vorzugsweise Thiophosgen, das gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen

109883/1906 _Bad original

zwischen O und 75 umgesetzt wird, und N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid, das bei Temperaturen zwischen 40 und umgesetzt wird,
verstanden werden; . .

b) ein Bis—thiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel III

(J-N

\ -Jf

-Il \

S ^X

in der der Index m die Zahl 1 oder 2 und Alkyl vorzugsweise Aethyl bedeuten,

in Gegenwart von Halogenwasserstoff;

c) Penbathio-diperkohlensäure-bis-trichlormethylester;

d) Ammoniumrhodaiiid in Gegenwart von gasförmigem HCl;

e) Phosgen und Phosphorpentasulfid;

f) »Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wodurch die Aminogruppe zunächst in das dithiocarbaminsäure Salz übergeführt wird, das dann zur sothioeyanogruppe dehydrosulfuriert wird;

** g) Ammoniumrhodaiiid und ßenzoylchlorid, und thermische Zersetzung des Intermediären Thioharnstoffs zum Isothiocyano-' Derivat;

' h) ochwof elkohl en.s tof f und üicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines ter tiären Amins, ' . -.

10980371906

'..-: -.-■ - BAD-ORIGINAL

Die Umsetzung mit Thiophosgen erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 u.ff. (1955), und unter Verwendung säurebindender Mittel gemäss O.E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 1-46 - 15 1 (1962); die Umsetzung mit X, N'-Diäthylthiocarbamoylchlorid erfolgt gemäss org. Chem. 3JJ, 2465 (1965); diejenige mit Bis-thiocarbamoylsulfiden gemäss F.H. Marquardt, HeIv. Chim. Acta, 4£, 1716 (1966), die mit Penta thiodiperkohlensäurebis-trichlormethylester gemäss R. Gottfried, Angew. Chem. 78, 985 (1966), die mit Ammoniumrhodanid und HCl-Gas gemäss der britischen Patentschrift 1.099.768 und die mit Phosgen und Phos-. phorpentasulfid nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 ff· Die auf die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Basen folgende Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit Metallsalzen (britische Patentschrift 793,802, niederländische Patentschrift 81.326), zum Beispiel mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen-III-salzen, Jod, Alkalimetal1-hypochloriten- oder -chloriten, vorzugsweise mit Natrium- und Kaliumsalzen (französische Patentschrift 1.311.855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden wie mit Phosgen und Phosphoroxychlorid [D. Martin et al,, Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)] sowie mit CIp und Ammoniumsulfid (Deutsche Auslegeschrift 1.192,189} oder Chloramin T (britische Patentschrift 1.024.913) erfolgen.

Die Umsetzung mit Ammoniumrhodanid und ßenzoylchlorid, die zunächst zum Thioharnstoff-Derivat führt, das durch Erhitzen z.B. in siedendem Ctilorbenzo 1 in das I sothiocyano-üeri vat übergeführt wird, erfolgt beispielsweise nach Houben-Weyl, 4. Aufl., Bd. 9, Seiten 867 ff, und die Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcafbüdämid in Uegenwarl ainos tertiären Amins erfolgt gemäss J.C. Jochims, Chem. Ber. IUl _? 1746 (1968).

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BAD QRJQJNAL

Die Benzazol-Derivate der allgemeinen Formel I sind ausserdem durch Ringschlussreaktion eines durch eine oder zwei Isothiocyanogruppen substituierten N-(2-Hydroxyphenyl-, oder 2-sec. Amino-pheny1)-aldimins eines Benzaldehyds, Zimtaldehyds oder 2-Phenylpropionaldehyds mit einem milden Oxydationsmittel wie Nickelperoxyd oder Bleitetra-azetat [Chem. Soc. 1949, 2971, Chem. Abstr. 62, 541 h (1965)], ferner Chloranil in Xylol [Chem. Soc. 1950, 1722] und Nitrobenzol [-Chem.. Abstr. 62, 1639 (1965)] zugänglich. ™

Die neuen Benza-zole der allgemeinen Formel I, die eine zur Salzbildung befähigte Gruppe aufweisen, können mit für den menschlichen und tierischen Organismus nichttoxischen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie zum Beispiel Halogenwasserstof fäiuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, n-Toluolsulfonsäure, etc. in Frage. -M

Die als Ausgangsstoffe dienenden Amiiiobenzazole können zum Beispiel nach den folgenden bekannten Verfahren hergestellt werden:

1.) Umsetzung \on ortho-Phenylendiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit Aminobenzoesäuren, Aminozimtsäuren bzw. Aminophenylprojiionsauren oder deren Säurederivaten in Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel. [J. Am. Chem. Soc. J_9_, 427 (1957)].

109883/1906

BAD ORIGINAL

2.) Umsetzung von ortho-Phenyleudiaminen bzw. ortho-Aminophenolen mit Amino- oder Nitro-Benzoesäuren, bzw. -Zimtsäuren, bzw. -Phenylpropionsäuren in Metaphosphorsäureester als Kondensationsmittel. [Chem. and Pliarm. Bull. (Japan)Ig, 773 (1964)]. So erhaltene Nitro-Benzazole werden in bekannterWeise zu den Amino-Benzazolen reduziert .

3.) Umsetzung von ortho-Phenylendiaminea bzw. ortho-Aminophenolen mit einem, den unter l) und 2) verwendbaren Säuren entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines milden Oxydationsmittels, \vie z.B. mit dem Natriumbisulfit-Addukt des betreffenden Aldehyds j" J . He t. Chera. g, 453 (1965)].

4.) Umsetzung von 2-Methylbenzazolen mit Benzaldehyden in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Zinkchlorid, Piperidin, Kalium-,oder Natriummcthylat zu den entsprechenden 2-Styrylbenzazolen. [Ann.Chem. 600, 47 (1956)].

Die als Ausgangsstoffe dienenden Aminobenzazole können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren verwendet werden. Für die erfindxmgsgeinässen Verfahren kommen übliche Lösungsmittel, wie gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerte organische Lösungsmittel, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Aether und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser in Betracht.

109883/1906 bad

Die erfindungsgemässen Benzazol-Verbindungen .und ihre Salze besitzen eine ausgeprägte anthelmintische Wirksamkeit gegen die wichtigsten die Tiere und den Menschen befallenden Nematoden (z.B. Ascariden, Trichostrongyliden, Ancylostomati- « den, Strongyliden), Cestoden (ζ.B. Anoplocephaliden, Taeniiden) und Trematoden (z.B. Fascioliden, Schistosomiden). Die Bekämpfung von Helminthen ist von besonderer Bedeutung bei Hausund iSutztieren, wie z.B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, ' 4| Ziegen, Hunden, Katzen sowie bei Geflügel. Die erfindungsgemässen wirkstoffe können den erwähnten Tieren entweder als Einzeldosis oder wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung, oder man kann mit geringeren Gesamtdoson auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden, wobei die Wirkstoff konzentrationen dann zwischen 0,01 und 1 fo liegen.

Die neuen Benzazol-Verbindungen und deren für den Or- ''M gasmus nichttoxischexi Salze können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Dragees, Tabletten, Bolussen und Kapseln beispielsweise peroral oder durch Magensonde verabreicht werden.

Zur Bereitung der oben aufgeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat. Kohlehydrate, Ce lluloKG-pulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine; oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewiiiisch t.enf alls unter Zusatz von oberf lächonakb i ven ütoffon, wie ionischen oder nicht-ionischen-

10988371906

Dispersionsmitteln, OeIe und andere für den Warmbluterorganismus unschädlichen Lösungsmitteln. Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen . als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. .Solche Putterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe wie Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nutzliche Stoffe enthalten.

Geeignete ßoseneinheitsformen für die perorale Anwendung wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 100 - 500 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffs, und zwar 20 bis 80 /o einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder LösungsmittelgemisctuM. gelösten Lack. Diesen üeberzügen können Farbstoffe zugefügt uerden, z.B. zuir Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

1098 8 3/1906 BADORiGfNAL

Im Folgenden werden einige Versuche zur Feststellung der anthelmintischori Wirksamkeit der neuen ßenzazole der allgemeinen Formel I beschrieben.

"Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit. Ascaridia. galli infestiert sind.

1-3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer), infestiert .Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 KÜKTen eingesetzt- 4~5 Wochen nach lnfestatj.cn wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden ■Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Kühner, die nicht behandelt vurden.
Auswertung : . ■ . . ■ :

Die pro Tersuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5,. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl Würmer ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl vmrmfreier Hühner bestimmt, .

109883/1906

BAD

VJ irk sub s tanz	Tages dosis mg/kg	Anzahl Ascaridia galli von 5 Hüh nern	m ;;o der Gesamt zahl	bei . der Sek tion vor- gefun- ■den	Befall Allge- der -^nel?- , . Vpr zustana	gut
	Körper gewicht	V;ährend d, Versuchs dauer ab- gestossen	97	3	VcX — suchs tiere bei der Sektion	gut
2-(4^f-Isothiocy- anostyryl)-benz— imidazo1-hydro- Chlorid-hydrat	500	abs. An zahl	98	1	0-0-0-1-2	gut
2-(4'-Isothiocy- anostyryl)-5- chlor-benzimida zo 1-hydr ο chlor id - hydrat	500	106	98	1	0-0-0-0-1	gut
2-Phenyl-5-isothio- cyanobenzimidazo1- hydrocblorid	500	47	100	0	0-0-0-0-1	gut
2-(4'-Isothiocyano- styryl)-benzoxazol	500	42	98	2	0	gut
2-C 4'-Isothiocyano- styry])-5-ir;e"choxy- benzirnidazol-hydro- chlorid-hydrat	500	34	100	0	0-0-0-0-2	gut
2—(4'-Isothiocyano- phenyl)-beizimida- zol-hydrochlorid	500	90	100	0	0	gut
2-(3'-Isothiocyano- styryl)-5-chlor-benz- irnidazol-hydrochlo- rid-hydrat	500	49	99	1	0	gut
2- (4 ' -l'sothiocyano- phenyl)-5-chlor- benzimidazol-hydro- chlorid	500 .	14 3	98	1	0 0-0- 0-1	gut
thio cyano styry1)- benzimidazol -	500	97		3	0-0-0·0-1
2 - (3' -1 so t h io cy ano ·■ phenyl)-benzimidazol	500·	55	0-0-3-0-0
98

109883/1906

ÖAD ORiGJNAL

2-C 4'-Isothiocyanophenyl)-benzimidazol

2_[2^I-(4"-IsothIocyanopheny 1) -äthyl] benzoxazol

2-[ 2'-(4."-IsOtIIiO-cyancp heny 1) -ät hy 1 ] 5-cnIorcenzimiaazol hydrochloric!

2-(2' ,4=' -Dichlorstytyl)~5-isothiocyano- benzimidazol-hydrochloric!

300	165	100
500	16.6	99
500	200	98,5
5Ö0	113	99

-Me thy 1 a lly 1 ο xy- i s ο jthiocyanobenzol (bejkannt aus der deutschen Patentschrift 852.087)

2-Piie ny 1-benzimidazol (bekannt aus der US-Patentschrift 3.080.282)

2-(4'-Thiazolyl)-benziraidazoJ (bekannt aus der USt Patentschrift
3.017.415)

750

1000

500

171

69

131

0-1-0-0-0

2-1-0-0-0

0-0-0-1-0

-52-7-32-21

gut

4/5

exitus

gut

109883/1906 BAD ORiGlMA¹L

Versuche an Hymenolepis-nana-infestierten Mäusen

Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per
Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis
nanainfestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 2 oder 3 nacheinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht, Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infestierte Mäuse.

Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.

109883/19 06 BAD original

w I * ■'

- -15 -

Ilymenolepis nana

Wirkstoff

Ϊ Tagesdosis ,mg/kg 'Körper-'; gewicht

Verabreichung s-

Befall der I Befall der Versuchs- j Kontrolltiere bei ! tiere bei

dauer Tagen

in der Sektion . der Sektion

2-(4 ' -Isothiocyanos.tyryl)-j 5-chlorbenzimidazol-)ry dro chlorid-hydrat

2-Phenyl-5-i sothiocyanob e η ζ i ra ida ζ ο1-hydr ο-chlorid

2-(4'-Isothioeyano-.styryl)-benzoxazol

l-(4'-Tolyl)-2-(3"-isothiocyanostyry l)-5-isothi ο cyano benzimidazo 1-hydrochlorid

2-(3 ' ,4 ' -DichIors ty ryI)-5-isothiocyano-benzimi— dazol-hydrochlorid

1-Me thyl-2-(3.' -i so thi ocyanostyry1)-benzimidazol

2-(3'-Iso thi ο cyano s tyryl )~5-methoxy-benziniidazο1-hydrochiorid

2-( 3 ' -Isothi oc5^ranostyry 1 }-5 , 6-dirne thyl-benziraidazol-hydrochlorid

j 2—(4'—Isothi ο cyan ο phe π-_t yl)-5-chlor-benzimidazol

2-Phe ny1-5-i sο thi ocyanobenzimidazo1

2-"(3 ' -I.so.thiocyano-. ph eny1)-b en zira i da zo1

500

6Ό0

600

750 750 650 650 GOO

500 5 00 5 00 ;

3 3

3 3 3

8--i-8-2-7

4-6-7-1-2

6-8-17-19-5-16

7-14-14-8-4

11_5_4_7_6

2-11-6-4-13

9-4-3-5-4 4-6-11-9-7 5-6-10-9-8 j

109883/1906

BAD ORIGINÄR

Wirkstoff

j Tages- Verab- ! Befall der ' Befall der

'dosis rei- Kontroll- Kontroll-

^fflg/kg chungs- tiere bei -_t tiere bei

Körper- dauer in der Sektion- der Sektion

gewicht Tagen

2-(4 '-I so thiocyanophenyl)-;

benzoxazol _; 750

2-[2'-(4"-Isothiocyano- ; phenyl)-äthyl]-5-chlor-

benzimidazolhydrochlorid Γ 500

3-Butoxy-isothiocyano- benzol (bekannt aus der . deutschen Patentschrift : 852.087) !	750	1	ttttt	5/5 exitus
I ; 2-Phenylbenzimidazol ' (bekannt aus der US-Pa tentschrift 3.080.282) i	1000	4	2-3-4-4-3	1-2-2-17-5
2-(4 '-Thiazolyl )-benzirni- s dazol (bekannt aus der , US-Patentschrift : 3.017.415)	1000	4	8-3-8-22-19	8-30-8-24-22

109883/1906

BAD ORIGINAL

_ 17 _

Versuche an Fasciola hepatica—infestier ten Ratten , ' Weisss Laborratten werden mit Leberegeln (Pasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel· mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.

Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5« Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt» Am Ende der 5ο Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.

109883/1906 .

Fasciola hepatica

Wirkstoff

Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht Kotkontrolle auf Elabgäbe 3 mal

Anzahl Leberegel· nach ektion

vor Medika
tion

nach Medikation

2-(3',4^l-Dichlorstyryl) -5-isothiocyanobenz imidazo!-- hydrochlorid

2 — (4 ' -Isothiocyano-styryl)-5-chlor-beriz· imidazol-hydrochloris hydrat

2-(4'-Isothiocyano-

styryD-benzimidazolhydrochlorid

2-(4'-Isothiocyanophenyl)»5-chlor-benzimidazol-hydruchlorid

100

200

50

2-(3'-Isothiocyano™ styryl) -5-fflethoxy-benzimidazol-hydrochlorid

2-C 3'-Isothiocyanostyryl)-5,o-dimethyl benzifflidazol-hydrochlorid

2-( 3' -Iso.thiocyanophenyl)-benzimidazol

2- (4 ' -Isothiocyano phenyl)-benziraidazol

2-!_2'-(4"-Isothiocyanophenyl)-äthyl]-5-chlor-benzimidazo L-hydrochlorid

2-[2'-(4"-Isothiücyanophenyl)-athyl]-5-me thoxy-benzimidazol-hydrochlorid

100

50

200 positiv

positiv

positiv
positiv
positiv

positiv

25 ositiv negativ

negativ

negativ negativ negativ negativ

negativ negativ negativ

negativ

0 0 0

10988371906

Wirkstoff

[Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht

2-Phenylbenzinii dazol (bekannt aus der US-Patentschrift 3 .080.282)

2_(-4 '-Thiazolyl)-benzimidazo1 (bekannt aus der US-Patentschrift ■3.017.415)

3-Me thyIaIIyloxyisothiοcyanobenzol (bekannt aus der deutschen Patentschrift 852.087)

Kotkontrolle
auf Eiabgabe
mal·

Anzahl.Leberegel nach Sektion

■i vor Me-
; dika-
! tion

na,ch
Medikation

200

positiv j positiv

positiv

100

positiv

negativ

9-6-9-3

4_8-8-6

0-0 2/4

exitus

Versuche an von Schistosoma mansoni befallenen Mäμsen

Gruppen von je 5 Mausen, die 60 Tage zuvor mit Cercarien von Schistosoma mansoni infiziert waren, wurde die Wirksubstanz in Suspensionsform während 5 bzw. 10 aufeinander folgenden Tagen täglich per os verabreicht. 6, 11, 21 und 31 Tage nach Yer suchsbeginn wurde „je eine Ver suchsgrupjje getötet und durch Sektion die Anzahl übriggebliebener männlicher (Q ) und weiblicher (Q ) adulter Schistosomen in der Leber und im Peritoneum gezählt, wobei zwischen lebenden und abgetöten Parasiten unterschieden wurde. Als Kontx-o I] { i ere dienten eine gj.o.it:.hgi*f>sse- üruppw gleichartig infizierter doch unbehandol ter Mäuse,

109883/1906

" BAD ORIGINAL

Die verabreichten Mittel wurden von den Mäusen synptomlos vertragen.

Schistosoma mansoni

r k s t ο f f

j Tages- I Verabrei -

ι dosis in .chüngs-

irag/kg dauer in

Körper- ^;Tagen

gewicht j

Befall der Versuchetiere bei der Sektion am: i

6. Tag I 11. Tag

21. Tag

31. Tag

Τ· ;*Ί /* Π ^ Ci .J

2-(V-Isothiocyanophenyl)-benzimi dazol-hydrochiori d

120

5

10

\ Leber Peritoneum

Leber Peritoneum

18T	8t	HT	12t	0	0
5t	0	0	0	0	0

2-(4¹-!sothi ocyanophenyi )-5—

chlor-benzimidazol-hydrochlorid

240

10

Leber Peritoneum

8 t IT 1 0

12 r 5t 0

3t 0

Kontrolle

Leber Peritoneum

20 12
18 10

27 14 3 k

23 8 I 16 13 4 !"5

T= Trcmatoden abgestorben

Vie aus den vorstehenden Testtabellen hervorgeht, sind die vorbekannten Vergleichssubstanzen entweder in therapeutisch wirksamer Dosierung zu toxisch und in niederen Dosen unwirksam oder nur massig wirksam, oder aber sie sind lediglich gegen eine Art Helminthen z.B. Nematoden (Spulwürmer) gut wirksam, jedoch nicht auch gegen Cestoden und Trematoden.

Die erfindungsgemässen Isothiocyano-benzazole besitzen dagegen eine ausgezeichnete polyvalent^ Wirksamkeit gegen alle geprüf ten He lrninthon .

109883/1906

BAD ORIGINAL

i'if-

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemässen Hersteilungsverfahren. »Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 20,9 Teile 2-(4'-Aminophenyl)-benzimidazol werden in Portionen in eine gut gerührte Emulsion von 15,4 Teilen Thio- · M phosgen in 120 Volumteilen Eiswasser eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch acht Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niede-schlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen, nach dem Trocknen im Vacuum mit Aceton di- · geriert und wiederum abjfiltriert. Man erhält das 2-(4'-Iso~ thiocyanopheny 1 J-benzimidazol-hydrochlorid—hydrat vom Schmelzpunkt 251 - 253°.

b) 25 Teile des obigen Hydrochloride werden mit 250 Volumteilen 2n Sodalösung gut verrieben, abfiltriert und zuerst ■ mit Wasser, dann mit Aceton gut gewaschen. Man erhält die freie Base vom .Schmelzpunkt 242 - 245 .

Beispiel 2

42 Teile 2-(3 ' ,4 ' ~Dlchlorstyryl)-5-aminobenzimidazol werden in 100 Volumteilen Dioxan gelöst und unter gutem Rühren tropfenweise einer Emulsion von 18,3 Teilen Thiophosgen in 200■Vo Iumteilen Eiswasser zugesetzt. Nach 12-stündigem Rühren bei Zimmertemx>eratur wird der ausgefallene Niederschlag ab-

109883/1906

BAD ORIGINÄR -

filtriert, zuerst mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen im Vacuum hat das 2-(3'.4'-Dichlorstyryl)-S-isothiocyano-benzimidazolhydrochlorid den Zersetzungspunkt 280 - 305°, (sublimiert ab 240°).

Beispiel 3

33,6 Teile 2-(4'-Aminophenyl)-benzoxazol werden in Portionen in eine gut gerührte Emulsion von 20 Teilen Thiophosgen in 200 Volumteilen Eiswasser eingetragen. Anschliessend wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Ümkristallisation aus Aceton erhält man das 2-(4'-Iso thi.ocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 - 158 .

Beispiel 4

Aus 20,5 Teilen 2-(4'-Aminostyryl)-benzoxazol, 11,3 Teilen Thiophosgen in 100 Volumteilen Eiswasser erhält man auf die nämliche Weise wie unter Beispiel 3 angegeben, 2-(4 '-Isothiocyano-styryl!-benzoxazol, das nach dem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther den Schmelzpunkt 79 - 80 hat.

Beispiel 5

15, 1 Teile 2-(4'-Aminophenyl)-benzoxazol werdn mit 11,4 Teilen N, N-Diäthyl thiocarbainoylchlorid in 20Ü Volumteilen Toluol 4 Stuxiden am Rückfluss gerührt. Die heisse Lösung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der kristalline Rück-

: 109883/1906 _BAp

- 23 -

stand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so ·2-(4 '-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 - 158 . '

Beispiel 6

In eine Suspension von 10,5 Teilen 2-(4'-Aminophenyl)-'benzoxazol und 15, 4 Teilen Bis-(diäthyl)-thiocarbamoyl-disulfid in 250 Volumteilen trockenem Chlorbenzol wird während 90 Minuten unter Kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet, dann wird 4,5 Stunden am Rückfluss gerührt, Tierkohle zugegeben und heiss filtriert. i)as Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand aus Aceton/Toluol umkristallisiert und so das 2-(4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 - 159 erhalten. .

Bei spi el 7

10,5 Teile 2-(4 ' -Aininophenyl )-benzoxazol werden mit 7,4 Teilen Bis-(trichl ormethänsulf enyl )-ti*i thiocarbonat (Pentathio-diperldilensäure-bis-trichlormethylester) in Gegenwart von 50 Volumteilen Wasser 14 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 13er entstandene schmierige Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem -Trocknen i.V. bei 60 mit 200 Volumteilen Aceton aufgekocht. Unlösliche Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird nach" Zusatz von Toluol eingeengt, bis ein kräftiger Niederschlag von 2-(4'-Isothiocyanopheriyl)-benzoxazol ausfällt. Schmelzpunkt 157 - 159 .

109 883/19D6

BAD ORIGINAL

Beispiel 8

Eine Suspension von 15,1 Teilen 2-(4'-Aminophenyl)-benzoxazol in 145 Volumteilen trockenem Chlorbenzol wird bei Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt. Anschliessend wird zum Rückfluss erhitzt und 6,6 Teile Ammoniumthiocyanat (Ammonrhodanid) zugegeben. Unter weiterem leichtem Einleiten von Chlorwasserstoff wird. 6 Stunden am Rückfluss gerührt, dann abge- W kühlt und filtriert. Der Niederschlag wird aus Aceton/Toluol umkristallisiert und so 2-(4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 158 - 160 erhalten.

Beispiel 9

Unter Eiskühlung werden in 100 Volumteilen trockenem o-Dichlorbenzol unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 20 Teile Phosgen eingeleitet, dann bei 0 10,5 Teile 2-(4'-Aminophenyl) -benzoxazol zugegeben. Die entstandene Suspension wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird unter leichtem Einleiten von Phosgen innert 45 Minuten auf 90 erwärmt, worauf das l'hosgeneinlei ten abgestellt und bei einer Temperatur von .125 - 130 solange gerührt wird, bis die Gasentwicklung beendet ist (Dauer ca. 2 Stunden). Nach dem langsamen Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,75 Teile Phosphorpentasuifid zugegeben, anschliessend wird 14 Stunden am Rückfluss gerührt und heiss von wenig schlammigem Rückstand abi'i 1 trier i.. Das Filtrat wird eingedampft, de;.· Rückstand aus Aceton/J'o 1 uo 1 umkr i κ t a 1 1 i si er t und so .!-( I ' - 1 so t U i ocya noi>h«Mi> I )--benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 -- .159° erhalten.

BAD ORIGINAL

109883/1906

Beispiel 10 ·

Zu 15, 1 feilen 2-(4 '-Afninophenyl)-benzoxazol in 360 Volumteilen absolutem Aether werden bei einer Innentemperatur von -10 bis -5 zuerst 31 Volumteile Triäthylamin, dann 4,3 Volumteile Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die entstandene braune Suspension wird ca. 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf 0 abgekühlt und bei dieser Temperatur 6,7 Volumteile Pho spboroxychlorid in 80 Volumteilen absolutem Aether innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach ca. 10-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aether, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Aceton umkristallisiert und so -2—(4'-Isothiocyano— phenyl)-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157 — 158 erhalten.

Beispiel Ll

17 Teile Amnioniumrhodanid werden in 200 Teilen absolutem Aceton gelöst und mit 31 Teilen Benzoylehlorid unter Rühren versetzt. Die Suspension wird 5 Minuten unter Rückfluss gekocht und sodann mit der heissen Lösung von 46 Teilen 2-(/P-Aminophenyl^-benzoxazol in 400 Teilen Aceton versetzt. Nach 2 Minuten Rühren bei Seidetemperatur wird in 5000 Teile Eiswasser eingerührt. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 350 Teilen 10 ^iger ^Natronlauge suspendiert. Man bringt rasch auf Siedetemperatur und kocht für weitere *. .Hinuten, ßie erhaltene Lösung wird rasch im Ei$bad abgekühlt, 2K ääJsss&ure- neutralisiert und mit '2?ί Ammoniak "aiii pH 5

gebracht. Man saugt die Fällung ab, wäscht mit Wasser neutral

- 109883/1900 "

6AD ORIGlMAt

und trocknet bei 30 im Vacuum. Das fein gepulverte Material wird in 500 Teilen trockenem Chlorbenzol suspendiert und Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare braune Lösung wird im Vacuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2-(4' -Isothiocyanophenyl!-benzoxazol vom Schmelzpunkt 157-158 .

Beispiel 12

a) 12,4 Teile i\-(2-Hydroxyphenyl)-(4 ' -amino)-benzaldiminhydrochlorid werden in 150 Volumteilen Eisvasser gelöst. Nach der Zugabe von 100 Volumteilen Chloroform und 34 Teilen Natriumbicarbonat werden 4,4 Volumteile Thiophosgen in 20 Volumteilen Chloroform zugetropft. Die entstandene Emulsion wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die Schichten getrennt werden. Die Chloroform-Lösung wird über Pottasche getrocknet, nach der Zugabe von Tierkohle filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 Volumteilen Aceton gelöst und das N-(2-Hydroxyphenyl)-(4'-isothiocyano)-benzaldimin vom Zerse tzungspuiik t 210 durch Zugabe von Aether gefällt.

b) 5,3 Teile des nach a) erhaltenen N-(2-Hydroxyphenyl)-(4'-isqthiocyano)-benzaldimins werden mit 5?3 Teilen Chloranil in 130 Volumteilen Xylol 4 Stunden am Rückfluss gerührt. Anschliessend wird heiss filtriert, das Filtrat zur Trockene

, _> Jj

eingedampft und der ölige Rückstand aus Aöejdn/fölüöl um— kristallisiert« Das so erhaltene

benzoxazol hat den Schmelzpunkt 156- -^:'

109883/1906 ^₀ original

Β^ιτ;ΒΐιΐίίΜ1ΐΒ!Ρΐΐ!!!ΙΙ!ί|ΐΜΙΒ;·ΐ;^ιΐ:;:ΐ:;;1ί «Tr i ■:"■■".■ '■ "^ι;: '■■' . ■''■»./,.■■ ■■■■"■ ■■ ■■'■..■■ _, ■"■■ ■ ■

- 27 -

Beispiel 13

14,4 Teile 2~(3.^l'-Isothioeyanophenyl)-benzimidazol-hydrochlorid-werden, mit 17 Teilen Pottasche in 500 Volumteilen was serfreiem Aceton 60 Minuten am Rückfluss gerührt, dann werden 6^3 Volumtei'le Benzoylchlorid in 50 Volumteilen wasserfreiem Aceton zugetropft. Nach 6~stündigem Rühren am Rückfluss wird heis's abfiltriert, das Piltrat zur Trockene eingedampft, der

Ölige Rückstand in Toluol gelöst, nach Zugabe von Aktivkohle filtriert, eingedampft und der ölige Rückstand aus Aether kristallisiert. Man erhält 1—Benzoyl-2-(3'-isothiocyanophenyl)-benzimidazol vom Schmelzpunkt 124 - 125 ·

Die in den folgenden Tabellen zusammengestellten Wirkstoffe werden in analoger Weise erhalten.

109883/1906

2-Phenylbenzimidazole der Fomel:

Tabelle I:

V	<
"V
3	Λ

(i 3)

No.

^Ri

^R2

R

H

^R6

»7

H

Salz

Schmelzpjrkt

-NCS

H

Ii

H

-

204 - 207°

2

-NCS

H

-NCS

H

HCl

280 - 295°

3

H

Η^:

H

-NCS

H

Il

-CH=CH-CH=CH-

H

-

225 - 228°

4

Cl

H

-NCS .

H

■ H

H

305° (Z)

5

Cl

H

Nu₂

H

HCl

280 - 315°

6

-NCS

H"

H

-NCS

H

7

-NO₂

H

-COOH

H

3

-NCS

H

-NCS

H

9

CH₃S-,

H

10

tert ή

H

-NCS

SV

H

-CONH₂

H

Π

-NCS

H

-C0N(CH₃)₂

H

12

-NCS

H

Br

H

13

-NCS

H

41(CH₃J₂ .

H

14

-NCS

H

-NCS

H

15

H

-NHCH

-CH-CH-CH-CH-

. 16

-UCS

H

-NCS

17

CH-CONH-

H

-NHCOCH₃

18

-IiCS

H"

H

, 19

-NCS ·

H

Λ

20

-NCS

H

^C113

CH₃ .

21

-NCS

H

-OH

22

-NCS

H

Il

-0-CH₂-CH=CH₂

23

-NCS

H

-S-CH₂-CH=CH₂

24

-NCS

H

-O-CH₂CH_Z-N(CH₃)₂

25

-NCS

H

109883/1906

Fortsetzung Tabelle

No.	^Rl	^R2	^R3	^RA	^R5	V	^R7	Salz	•	I ■■ Schmelzpunkt
'26	-HCS	H	H	H	-0-COCH₃	H	H
27	HOOC-	H	H	H	-NCS	H	H
28	-NCS	H	H	H	-COOCH	H	■ H
29		H	H	H	-NCS ■	H	H
30	-NCS	H	H	H	-CH₂-CH₃	H	H . '
31	-NCS	H	H	H	-COCH	H".	H

109883/1906

Tabelle II:

2-PhenyIbenzimidazole 'l-^ubsti tjiert) der Fcirei:

(Ib)

No.

^R,

^R2

^R3

^R*

^R5

^R6

^R7

R

^Ct-eL'punkt

I

•

*

1

^CH3

CH

H

H.

-NCS

■ "H

H

-COCH₃

CSl

H

-NCS

H

-COCH₃

3

Cl

H

-NCS

H

-COCH₃

CH₃O-

H

-NCS

H

-COCH₃

5

^CH3

H

-NCS

H

:h

-CO-CH.
b 3

6

H

-NCS

H

6 5

7

Cl

■ H

H

-NCS

H

-CO-C₁X
D 3

8

CH₃O-

H

-NCS

H

' -CO-CH.
D 3

9

H

-NCS

H

-CO-CX-CKp)
b 3

10

H

-NCS

H

-^CH3

11

-NCS

H

12

Cl

H

H.

H

-NCS

H

-^CH3

13

CH₃O-

H

-NCS

H

-^CH3

14

H

-NCS

H

"^CH2^C6^H5

15

-HCS

H

-CH₂C₆H₅

16

Cl

H

-NCS

H

-CH₂C₆H₅

17

CH₃O-

H

-NCS

H '

H

"VA

18

^CH3

H

-NCS

H

-CH₂^C₆H₅

19

^CH3

H

-NCS

H

" "^CH3

20

H

-NCS

H

-UL-CO-CX
L ob

CSl

H

-NCS

H

-CH.-CO-CH -Br(p)
L DI

22

H

-NCS

H

H '

-CH₂CH₂N(CH₃J₂

23

-NCS

H

!' H

H

-CH₂CH₂N(CHj)₂

109883/1906

Tabelle

2-Fhenä'thylbenzimidazole der Fo-ir.el: Λ

(I c)

No I	V	^R2	^R3	\	Λ	Λ	^R7	H	Salz	Schmelzpunkt
1	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	H	HCl	218-226°
2	CH₃O-	H	H	H	-NCS	H.	H	H	HCl	204-224°
3	^CH3	^ffl3	H	H	-NCS	H	H	-CH=CH-	HCl	218-230°
4	-NCS	H	H	H	' ^N02	H	H	H
5	NO₂	H	H	H	-NCS	H	H	H
6	-NCS	H	H-	H	COOH	H	H ^%	H
7	CH₃S	H	H	H	-NCS	H	H	H
8	tert.-C^	H	H	ί H	-NCS	H	H	H
9	-NCS	H	H	!<	-CONH₂	H	H	H
10	-NCS	H	H	H	-CO-N(CHJ,	H	H	H
11	-NCS	H	H	H	Br	H	H	H
12	-NCS	H	H	H	-N(CH₃)₂	H	H	H
13	μ	H	H	Η'!	-NCS	-CH=CH-CH=CH-	H
H	-NCS	H _	H	H	-NH-CH₃	H	H
is	CH CONH- O	H	H	H	-NCS	H	H
16	-NCS	H	H	H	-NHCOCH₃	H
17	-HCS	H	H	■Η	H	-CH=CH
IR	-HCS	H	H	H	^CH3	H
19	-NCS	H	H	CH₃.	CH₃	H
20	-NCS	H	H	H	OH	H
21	-NCS	H	H	H	-0-CH₂tCH=CH	H
22	^NCS	Il	H	H	-S-CH₂-CH=CH₂	H
23	-NCS	H	H'	H	-0-CH-CHN(CH)	H
2h	-NCS	H	H	H	*C..L. OC.* -0-COCH₃	H
25	-HOOC-	H	H	H	-NCS	H
	-HCS	H	H	H	-COOCH₃	H
*1 f*	^fJ3	4	!!	H"	-NCS	H
28	-NCS	H	H	H	-CH₂CH₃	H
7<l	-NCS	H	H	H-	-COCH, Λ Γι Λ Ο Λ Λ iff	H ft ft (I
					1098 8 3/"	9 0 6

T a b e t 1 e IV:

2-Phenathy1benziitn'dazole (!-substituiert)der Formel:

R- R

(ld)

No.	^Rl	^R2	^R3	^R<	^R5	^R6	^R7	R	Schmelzpunkt	•
1	^ffl3	^?H3	H	H	-NCS	H	H	-COCH
2	H	H	H	H	■-NCS	H	H	-COCH
3	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-COCH₃
k	CH₃O-	H	H	H	-NCS	H	H	-COCH
5	^CH3	^CH3	H	H	-NCS	H	H	-CO-CX O D
6	H	H	H	H	-NCS	H	H	-CO-CJ- 6 5
7	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-CO-CJ, O D
8	CH₃O-	H	H	H	-NCS	H	H	-CO-CJ, D 3
9	¹H	H	H	H	-NCS	H	H	-CO-CX-CKp) O D
10	H	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₃
11	-NCS	H	H	H	H	H	H	-CH₃	•
12	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₃
13	CH 0-	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₃
H	H	H	H	H '	-NCS	H	H	-CH₂-CJ₅
15	-NCS	H	H	H	H	H	H	-^CH2-^C6^H5
16	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₂-C₆H₅
17	CH₇O- - O	H	Il	H	-NCS	H	H	-CH₂-C₆H₅
18	^CH3	^CH3	H	H	-NCS	H	H	-CH₂-CJ₅
19	^CH3	^CH3	H	H	-NCS	H	H	-°^H3
20	H	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₂-CO-C₆H₅
21	H	H	H	H	-NCS	H	H	-CH,-C0-CJ.-8r(p)
22	H	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₂CH₂N(CH₃)₂
23	-NCS	h:	H	H	H	H	H	-CH₂CH₂N(CH₃J₂

109883/190

fa b'e'l Ve.

i

ih

2-Stvrvlbenzimidazole

h

j

H

^R3

de

" Fonjtfil !

I] ^C- CH

^R5

■ ^CH-W~^R5

^R6

4

H .

H

SaVi

(le)

₍

Scfjiiielzpunkt

-ZK)⁰

I

25

H

Ix

H

Cl

3

' H-

R₇

H.

Ii

245

- 231°

26

H

Cl

CI

H

H .

H

HCI

228

-256°

No,

27

^Ri

H

-NCS

H

. J

-.CH=CH-CH-CH-

HCl,

254

-256°

28

-NCS

H

-NCS

H

-

251

- 251°

2

-NCS

H

H.

H

K

HCl,

H₂O

250

-258°

3

H

-NCS

H

HCl,

256

-273°

4

Cl

^CH3

H

H '

H

HCl

H₂O

270

-264° '

5

Cl

H

-NCS

H

HCl

H₂O.

258

(d)

6

Cl

H

HCl

235°

-260°

7

^CH3

H

-NCS

H

H-

HCi;

250 -

(Z)

8

CH₃

H

-NCS

H

HCl

220°

. 240°

9

CH₃O-

H

HCl

H₂O

238 ■

10

CH₃O-

H

NO₂

H

.11

-NCS

H

-NCS

H

12

-NCS

H

COOH

H

¹

13

-NCS

H

-NCS

H

14

U Π
f(U_rt

H

-NCS

H

15

-NCS

H

-CONH₂

H

16

CH₃S-

H

-CON(CHj)₂

H

H"

17

H-

H

Br

H

18-

-NCS

H

-N(CH₃)₂

H

19

-NCS

H

-NCS

H

20

-NCS

H

-NH-CH₃

-CH=CH-CH^CH-

21

-NCS

H

-NCS

H

Il

H

-NHCOCH₃

H

-NCS

H

CH₃CONH-

H

CH₃

-NCS

H

^CH3

-HCS

-NCS

^R4

H

w

i!

:h

-NCS

H

-NCS

H

-NCS

H

-NCS

H

H '

H

^CH3

109883/1808

Fortsetzung Tabelle V

No.

-HCS

H

^R3

H

^R5

-NCS

-COOCH₃

-NCS

-CH₂CH₃

H

^Rs

^R7

SaI/

Schmelzpunkt

29

-NCS

Ii

H

OH

-COCH₃

H

30

-NCS

H

-0-CH₂-CH=CH

H

j 3!

-NCS

H

-S-CH₂-CH-CH₂

H

32

-NCS

H

-OCH₂CH₂N(CH₃)₂

H

33

HOOC-

H

Ή

-OCOCH₃

H

34

-NCS

H

.H

H

35

^cv

H

36

-NCS

,H

H

H ·

37

-NCS

H

38

H

39

-NCS

H

109883/1906

T ab eile VI:

2-Styrylbenzimidazoie (!-substituiert) der Formel:

C - CH α CH

(If)

No.	^R1	H	^R3	-NCS	■ ^R5 \	Λ	Λ	R	Salz	Schmelzpunkt
1	H	H	H	-NCS	H	H	H	CH₃ -	-	139 - I«⁰'
2	H	H	H	H	H	H	H	^CH3	HCl	2«° (Z)
3	'-NCS	H	H	-NCS	-NCS	H	H	-C₁-H₁-CH-(P) b Ί J	HCI	200 - 209°
h	-NCS	CH, <	H	H	H	H	H	-CH,-C!Üp)	HCl	188-200°
5	^CH3	H	H	H	-NCS	H	H	-COCH- 0
6	H	H	H	K	-NCS	H	H	-COCH₃
7	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-COCH
8	CH₃O-	^CH3	H	H	-NCS	H	H	-COCH, O
9	_<	H	H	H	-NCS	H	H	-CO-C-H, 0 b
10	H-	H	H	H	-tics	H	H-	-CO-C-H, 0 3
11	Cl	H-	H	H	-NCS	H	H	-CO-CJi υ b
12	CH₃O-.	H	H	H	-NCS	H	H	-CO-C-H₁. U J
13	H	H	H	H	-NCS	H	H	-C0'--C.H,-CI(p) 0 j
H	H	H	H	H	. -NCS	H	H
15	-NCS	H	H	H	H	Ή	H	-CH₃
16	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₃
17	CH₃O-	H	H	H	-NCS	H	H
18	H	H	H	H	-NCS ·	H	H	-CH₂-C₅H₅
19	-NCS	H	H	H	H	H	H	-CH₂-C₅H₅
20	Cl	H	H	H	-NCS	H	H	-CH₂-C₅H₅
CNJ	CH₃O-	CH₃	H	H	-NCS	H	H	-CH-CHg
22	CH₃	^CH3	H	H	-NCS	H	H	-CH₂-C₆H₅
23	^CH3	H	H	H	-NCS	H	H
2*	H	H	H	H	-NCS	H	H	-CH-CO-CH
25	H	H	H	H	-HCS	H	H	-I, Kl J
26	H	H	H	H	-NCS	H	H	"λ/Μ _Un_nM V \j\\ I
27	-NCS	H	H	H	H	"yflnVllnM \ «Π» / _n

109883/1906

Λ.

Tabelle VIi:

2-Pheny1benzoxazole ier Formet:

(I g)

No.	^R1	^R2	^R3	^R4	H	^R6	R₇ Salz	H	-	Schmelzpunkt	ί
1	-NCS	H	H	H	H	H	H	H	·-	154 - 155°
CNJ	H	-NCS	H	H	NO₂	H	H	H		134 - 135°
3	H	-NCS	H	H	-NCS	H	H	H
h	H	NO₂	H	H	Cl	H	H .	H
5	H	-NCS	H	H	-NCS	H	H	H
r,6	H	Cl	H	H	-NCS	H	H	H
7	H	^CH3	H	H	-OH	H	H	H
θ	H	-NCS	H	i "	-COOH	H	H	H
9	H	-NCS	H	! H	-COOCH	H	H	H
10	H	-NCS	H	H	^CH3	H	H
11	H	-NCS	H	H	-NCS	H	H
12	H	H	H	H	H	-CH=CH-CH=CH-
13	-NCS	H	H	H	*Vf CU \* *~N \ \M* _ / „**	-CH=CH-CH=CH-
14	H	-NCS	r	H	•■CON'CH»)-	H
15	H	-NCS	H	H	8r '■	H
16	H	-NCS	H	H	-NCS	H
17	H	Br	H	H	-NCS	H
18	^CH3	^CH3	H	H	-NCS	H
19	H	-NCS	H	H	-NCS	H
20	H '	CH₃O-	H	H	-NCS	H
; 21	H '	CH₃O-	H	H	»NCS	H
22	H	CH₃CONH-	H	H	H	H
23	H	H	4JCS	H	H

109883/1906

BAD ORIGINAL

2-Phera thy]benzoxazole der Forsel:

Tabelle VIII:

R" R,

(I h)

3 k

No.

•i

^R2

H

K -

^R5

V

^R7/

H

Salz

Schmelzpunkt

•

1

H

-NCS

H

H¹

H ·

-

79 - 80°

2

H

-NCS

H

NO₂ ·

H

.-3

H

NO₂

H

-NCS

H

4

H

-NCS

K

H

Cl

H

5

H

Cl

H

. -NCS

I¹H

H

6

H

^CH3

H

-NCS

H

7

H

. -NCS

H

-OH

H

H ■

8

N

-NCS

H

-COOH

H

9

H

-NCS

H

-COOCH₃

H

10

H

-NCS

H

^CH3

H

11

H

-NCS

-CH=CH-CH=CK-

12

-NCS

H

-CH=CH-CH=CH-

13

H

-NCS

H

-N(CH₃)₂

H

-NCS

H

-C0N(CH₃)_z

H

15

H

-NCS

H

Br

H

16

H

Br

H

-NCS

H

17

^CH3

H

-NCS

H

18

H

-NCS

H

-NCS

H

19

H ■

CH₃O-

H

-NCS

H

20

H

CH₃S- .

H

-NCS

H

21

H

H₃COHH-

H

-NCS

H

ZZ

H

-NGS

H

109883/1906

2-Styrylbenzoxazole der Formel:

Tabelle· IX:

C - CH . CH

(I

No.	^Ri	^R2	^R3	^R<	^R5	"β	^R7	H	Salz	Schmelzpunkt	ι
ι 1	H	-NCS	H	H	NO₂	H	H	H
2	H	NO₂	H	H	-NCS	H	H	H
3	H	-NCS	H	H	Cl	H .	*ZtZ*	H
4	H	Cl	H	H	-NCS	H .	H	H
5	H	^CH3	H	H	-NCS	H	H	H
6	H	-NCS	H	H	-OH	H	H	H
7	H	-NCS	H	H	-COOH	H	H	H
8	H	-NCS	H	H	-COOCH₃	H	H	H
9	H	-NCS	H	H	^CH3	H	H	H
10	H^-	H	H	H	-NCS	-CH=CH-CH=CH-
11	-NCS	H	H	H	H	-CH=CH-CH=CH-
12	H	-NCS	H	H	-N(CH₃)₂	H
:ϊ3	H	-NCS	H	H	-CON(CH₃J₂	H
14	H	-NCS	H	H	Br	H
15	H	Br	H	H	-NCS	H
16	^CH3	^CH3	H	H	-NCS	H
17	K	-NCS	H	H	-NCS	H
18	H	-CH₃O	H	H	-NCS	H
19	H	-CH₃S	H	H	-NCS	H
20	H	CH₃CONH-	H	H	-NCS	H
21	H	H	-NCS	H	:h	H

109883/1906

Claims

Patentansprüche

einer oder zwei der Substituenten

R-,, R2, Rt . R₄> R^, R^ und R₇ die Isothiocyanogruppe und die übrigen dieser Substituenten Wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyl- oder Aminogruppe, eine niedere Alkanoylamino-, niedere Alkenyloxy- oder Alken^^l thiogruppe, eine niedere Alkanoyloxy- oder Alkanoylgruppe darstellen, wobei aber

R/ und R^ zusammen auch einen ankondensierten Benzolkern darstellen können;

X Sauerstoff oder die Gruppe N-ft, worin R Wasserstoff oder einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylaraino, Benzoyl oder Halogenbenzoyl substitu-

109883/1906

BAD

D,DK,N,8

ierten Alkylrest, den Benzyl- oder einen Phenylrest, der durch niederes Alkyl substituiert sein kann, einen niederen Alkanoyl- oder unsubstituierten oder halogensubstituierten Benzoylrest,

Z ein aliphatisches Brückenglied mit 2 Kohlenstoffatomen, η · die Zahl 0 oder 1 bedeuten,

mit der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer ^ anderen als der ortho-Stellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylamino-Gruppe befindet, und für den Fall, dass X die NH-Gruppe bedeutet und ausserdem η gleich 0 ist, R^ und R^ nicht die Isothiocyanogruppe sein dürfen, und deren für den Warmblüterorganismus in anthelmintisch wirksamen Dosen ungiftige Salze.
2. Isothiocyanobenzazole der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der X die NH-Gruppe bedeutet.
3. Isothiocyanobenzazole der in Anspruch 1 definierten W allgemeinen Formel I, i*¹ der X Sauerstoff bedeutet.
'4. 2-{4'-Isothiocyanophenyl)-benzimidazol.
5. _j 2-(4^!-Isothiocyanophenyl )-benziinidazol-hydrochlorid.
6. 2-(4'-Isothiocyanophenyl}-5-chlor-benzimidazol.
7. 2-(4^l-Isothiocyanophenyl)-5-ehlor-benzimidazol~ hydrochlorid.

109883/1906 bad original

13,I)K₅N₅S
8. 2-[2 M4^ri-Isothiocyanophenyl)-äthyl]-5--methoxy-benzimi.dazol-hydro chlorid.
9. 2-(3'-Isothiocyanostyfyl)-5-chlor-benzimidazol-hydrochlorid-hydrat.
10. 2-(3'-Isothiocyanos-fe-ryl)-5,6-diraethyl-benzimidazolhydrochlorid. . . ^
11. 2-(4'-Isothiocyanophenyl)-benzoxazol.
12. 2-(4'-Isothiocyanostyryl)-benzoxazol.
13. Verfahren zur Herstellung von. neuen, in 2-Stellung durch einen ein- oder zweikernigen aromatischen oder araliphatischen Rest und durch eine oder zwei Isothiocyanogruppen substituierten Benzazolderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 2-Stellung durch einen ein- oder zweikernigen aromatischen oder ™ araliphatischen Rest und durch eine oder zwei primäre Aminogruppen substituiertes Benzazol mit einem zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigten Reagens zu einem Isothiocyanobenzazol der allgemeinen Formel I umsetzt

Ry

(D

in der

109.833/1906

BAD ORIGINAL

ΰ,Μ,Ν,ώ

einer oder zwei der Substituenten

FL, Rp, Ro, R., R_n-, R^ und R₇ die I sothiocyanogruppe und die

übrigen dieser Substituenten wasserstoff, Chlor oder Brom, die Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder Carbamoylgruppe, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe, eine durch niederes Alkyl disubstituierte Carbamoyi- oder Aminogruppe, eine niedere Alkanoylamino-, nie-

^ dere Alkenyloxy- oder Alkenylthiogruppe, eine niedere

•Alkanoyloxy- oder Alkanoylgruppe darstellen, wobei aber

R_r und R~ zusammen auch einen ankondensierten Benzolkern dar-

o l

stellen könnenj
X Sauerstoff oder die Gruppe X-R, worin R Wasserstoff

oder einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylamino, Benzoyl oder Haiogenbenzoyl substituierten Alkylrest, den Benzyl- oder einen Phenylrest, der |) durch niederes Alkyl substituiert sein kann, einen

niederen Alkanoyl- oder unsubstituierten oder halogensubstituierten Benzoylrest,

Z < ein aliphatisches Brückenglied mit 2 Kohlenstoffatomen,

η die Zahl O oder 1 bedeuten,

mit der Bedingung, dass eine Isothiocyanogruppe sich in einer anderen als der ortho-dtellung zu einer Hydroxyl- oder Alkylamino Gruppe befindet, und für den Fall, dass X die Xü-Gruppe bedeutet und ausserdem η gleich O ist, A^ und R₇ nicht die Isothiocyanogruppe sein dürfen, und dass man das Endprodukt gegebenenfalls

109883/1906 ' _M O«qu«l

in für den Warmbliiterorganismus in anthelmintisch wirksamen Dosen ungiftige Salze überführt, und dass man das Endprodukt, in dem X die N-H-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls am sekundären Stickstoff alkyliert oder acyliert.
14. Verfahren geriiäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung einer Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigtes Reagens ein Thiokohlensäure-Derivat der all-

M gemeinen .Formel II . ™

Hal -CS-Y (II)

in der

Hai Chlor oder Brom,

Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, verwendet.
15. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,

dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogrup- M pen befähigtes Reagens ein Bisthiocarbamoylsulfid der allgemeinen Formel III

Jl ./Alkyl
C-N
^ \ Alkyl

(s)_a (.in)

\* Alkyl
^C-N

Jj \Alkyl
S

in der

in die Zahl 1 oder 2 ist, in Gegenwart von Halogenwasserstoff verwendet.

109883/1906

BAD ORiGlMAL ι
16. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigtes Reagens den Pentathio-diperkohlensäuretri-

. chlormethylester verwendet. «
17. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogrup-

^ pen befähigtes Reagens Ammoniumrhodanid in Gegenwart von Chlor-

wasserstoff verwendet.
18. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch, gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppen in Aminogruppen befähigtes Reagens Phosgen und Phosphorpentasulfid verwendet
19. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogruppen befähigtes Reagens Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer

P anorganischen und organischen Base und unter Zugabe eines UehydrosuMirierungsmi ttels verwendet.
20. Verfahren gemäss An'spruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Aminogrup-

! pen befähigtes Reagens Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid verwendet.

j
21. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als zur Einführung der Thiocarbonylgruppe in Amino-

ν ·

109803/1906

D,DK,N,S

177098T

- 45 -

gruppen befähigtes Reagens Schwefelkohlenstoff und Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart eines tertiären Amins verwendet.
22. Verfahren zur Herstellung von .Isothiocyario-benzazolen der im Anspruch 13 definierten allgemeinen Formel I, worin X Sauerstoff oder die Gruppe N-R bedeutet, in der R einen niederen, gegebenenfalls durch di-niederes Alkylamino substituierten Alkylrest, den Benzyl— oder einen Phenylrest, der durch niederes Alkyl Jt substituiert sein kann, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aldimin der allgemeinen Formel^IV

.N = CH - (Z)

^VX - H

in der

die Symbole R, bis R~, Z und η die unter der allgemeinen For* mel I in Anspruch 13 angegebenen Bedeutungen haben und X die vorstehende Bedeutung hat, mit einem milden Oxydationsmittel behandelt, um einen Ringschluss zu bewirken.

109883/1305