DE1795837A1 - Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen

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DE1795837A1
DE1795837A1 DE19661795837 DE1795837A DE1795837A1 DE 1795837 A1 DE1795837 A1 DE 1795837A1 DE 19661795837 DE19661795837 DE 19661795837 DE 1795837 A DE1795837 A DE 1795837A DE 1795837 A1 DE1795837 A1 DE 1795837A1
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Joseph John Ursprung
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Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIt
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J, WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEiL
623 FRAHKFURTAM MAlN-HQCHSi /iDElONSiKASScW
0 8. OM. 1975
Unsere Nr. 20 178
Ka/La
The Upjohn Company KalamazoOj Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidinen der allgemeinen Formel
in der R. den Rest
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darstellt, wobei R^ und Rj. Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten und R^ und R1. nicht gleichzeitig Wasserstoff sind oder R den Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-, Morpholin- oder ^-niedrig-Alkylpiperazinrest bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis 3 niedere Alkylreste substituiert sein können, und R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylrest darstellt, und von deren Säureanlagerungssalzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel
in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η 0 bis 3 ist, mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel OH
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mit einem Amin der allgemeinen Formel R1H, in der FL die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt.
Wenn FL den Rest
darstellt, können EU und R1^ gleich oder verschieden sein. Ist R1 ein heterocyelischer Rest, so können die-an ihnen gebundenen Alkylreste ebenfalls verschieden oder ganz oder teilweise identisch sein.
Die Verfahrensprodukte HN^ T können durch die beiden Formeln
OH 0
* -
T
H 2N -.
ί
/N
IA
IB
dargestellt werden, die miteinander tautomer sind. Im folgenden wird der Einfachheit halber jeweils auf die Formel IA Bezug genommen, obgleich die e rfindungs gemäß erhältlichen Verbindungen als Gemische der tautomeren Formen vorliegen können, deren Zusammensetzung von der Art der Substituenten R und R. .und dem umgebenden-Milieu abhängt.
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Die er findungs gemäß hergestellten 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrind dine sind Amine und können daher in Form der freien Base öder als Säureanlagerungssalze vorliegen. Beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstöffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Picrinsäure und Milchsäure können sie in Mono- und Di-Säureanlagerungssalze übergeführt werden, die sich zum Reinigen der freien Basen eignen. Die freien Basen können als Säureakzeptoren, auch innerhalb einer chemischen Umsetzung, z.B. einer Halogenwasserstoff abspaltung verwendet werden.
Mit Fluorkieselsäure bilden die freien Basen Salze, die als Mottenschutzmittel gemäß den US-PSn 1 915 334 und 2 075 359 geeignet sind. Die Salze mit Thiocyansäure kondensieren mit Formaldehyd zu Harzen, die gemäß den US-PSn 2 425 320 und 2 6O6 155 eingesetzt werden können.
Die Salze mit Penicillinen weisen Löslichkeitseigenschaften auf, die sie zur Isolierung und Reinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin geeignet machen. Sie können entweder durch Neutralisation der freien Basen mit einem in der Säureform vorliegenden Penicillin oder durch metathetischen1 Austausch des Anions eines Säureanlagerungssalzes, z.B. des Chloridions- gegen den anionischen Penicillinteil erhalten werden.
Ferner können die Verfahrensprodukte in Acylate überführt werden, z.B. mit einem Carbonsäureanhydrid oder -Chlorid. Die Acylate werden je nach der Art des 1,2-Dihydro-1-hydroxypyriiriidins, des Acylierungsmittels und den Reaktionsbedingungen als einheitliche Verbindungen oder Gemische erhalten.
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■■.- 5 - : ;
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Säureanlagerungssalze pharmakologische Wirksamkeit. Sie wirken bei oraler wie parenteraler Verabreichung an Vögel , Säugetiere und Menschen blutdrucksenkend und gefäßerweiternd und eigenen sich daher zur Behandlung von überhöhtem Blutdruck und zur Schockbehandlung. Sie setzen ferner die Fertilität herab, wirken entzündungshemmend und gegen Viren und stellen Stimulattien für das Zentralnervensystem dar. Außerdem verursachen sie eine Elektrolyt- und Wasserretention bei Versuchstieren, wie Ratten und Hunden. Man kann daher mit ihnen bei Versuchstieren einen überhöhten Elektrolytspiegel erzeugen und dann die mögliche diuretische Wirkung von Testverbindungen bestimmen.
Speziell als blutdrucksenkende Mittel bei Säugetieren und Menschen sind Verbindungen geeignet, in denen R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest und R^ der Dimethylamine-, Pyrrolidin- oder Piperidinrest ist.
Als Percarbonsäure wird im erfindungsgemäßen Verfahren eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel bevorzugt:
in der X Halogen, ein niederer Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe ist und η eine Zahl von 0 bis 5 darstellt. Falls η = 2 oder mehr ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Zur Oxidation können jedoch auch andere Percarbonsäuren verwendet werden, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpröpionsäure, Perbuttersäure, Perphthalsäure oder Perkampfersäure.
609820/1087 Bfkt>
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man dadurch, daß man ein Pyrimidin der Formel
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Phenolat der allgemeinen Formel
umsetzt*
Die 2,*f-Diamino-6-chlorpyrimidine sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Man kann Sie z.B. durch folgende Umsetzungen herstellen:
NC C=NH
I I
RCH NH
COOR
Cl
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-T-
vgl» J. Am. Chem. Soc. 72, 1914 (1950); Chem. Ber. 9.4, 12 (1961); Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, 245 (1963) und US-PS 2 673 204.· In den obigen Formeln hat R die vorstehend angegebene Bedeutung, während R^0 Wasserstoff oder ein Alkylrest ist.
vgl. Ber. 34, 3362 (19Ö1), ibid. 38, 3394 (I905); ibid. 45, 3124 (1912); ibid. 52, 869 (1919); J.Chem. Soc. (London) 3439 (I95I) und GB-PS 710 070.
Die Umsetzung zwischen dem 2J4-Diamino-6-chlor-pyrimidin und dem Phenolat erfolgt durch Erwärmen des Gemisches aus Pyrimidin und Phenolat auf etwa 100 bis 200°C, vorzugsweise auf etwa 14O bis l80°C. Gewöhnlich reicht eine Erhitzungszeit von etwa 1 bis 10 Stunden aus. Bei l80°C werden kürzere Reaktionszeiten benötigt als bei 14O°C.
Die Alkalimetallphenolate, insbesondere Natrium- und Kaliumphenolate, werden bevorzugt, obgleich auch andere Phenolate, wie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumphenolate verwendet werden können. Die Umsetzung wird gewöhnlich in molarem Verhältnis durchgeführt, jedoch ist es vorteilhaft, wenn hierbei
*> Die 2,4-Diamino-6-chlor-pyrimidine können auch durch folgende Umsetzung erhalten werden:
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113583?
etwa 1 - 10 oder mehr Mol-Squivalente des dem Pfaenolat entsprechenden Phenols zugegen sind. Das Phenol 'dient als Verdünnungsmittel und gegebenenfalls gleichzeitig "zwc Bilsdimg von weiterem Phenolat. Im letzteren Fall wird elia Moläquivalent des dem Metallphenolat entsprechenden Metallhydro xids, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliiaata,ydroxid3 zu einer genügenden Menge des Phenols zugesetzt, so daß «die gewünschte Menge Phenolat gebildet wird und genügend Phenol als Verdünnungsmittel verbleibt.
Bei der Herstellung des Gemischs anas Phenolat und Phenol Ist es häufig vorteilhaft, das Metallhydroxid In fester Form zuzugeben und sodann Wasser durch Erhitzen auf etwa 100 (G zu. entfernen. Anschließend wird das Chlorpyrlmidln zugesetzt,
Man kann aber auch das Chlorpyrimldln, ein Metallhydroxid und eine sowohl zur Bildung des Phenolats als auch als Verdünnungsmittel ausreichende Menge Phenol zusammenmischen und erhitzen.
Anstelle des Phenols als Verdünnungsmittel können auch andere inerte flüssige Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid verwendet werden.
Die Isolierung der 2,i}-Diamino-6-phenoxypyrimidine erfolgt in üblicher Weise durch Zugabe von genügend wässriger Alkalimetallhydroxidlösung, worauf das Produkt abfiltriert oder abzentrifuglert wird. Das Phenoxypyrimidin kann dann in üblicher Weise gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemiseh.
Die Umsetzung zwischen dem 2,4-Dlamino-6-phenoxypyrimidin und der Per carbonsäure zum l,2-Dihydro-l-hydroxy-il-phenoxypyrimIdIi'i erfolgt durch Vermischen der beiden Reaktionsteilnehmer, vor-
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zugsweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels. Obgleich für die Oxidation beliebige Percarbonsäuren verwendet werden können, bevorzugt man Perbenzoesäuren. Diese Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, vgl. z.B. Braun, Organic Syntheses, Coll. Vol. 2. Auflage, Hjl (1941) und Silbert et al. J. Org. Chem. 27, 1336 (1962). Beispiele für geeignete Säuren sind Perbenzoesäure, o-, m- und p-Chlor- und Bromperbenzoesäure, 3j5-Dichlorperbenzoesäure, 2,3,5,6-Tetrachlorperben'zoesäure, 4-Methylperbenzoesäure, 3,|i-Dimethylperbenzoesäure, Pentamethylperbenzoesäure, o-, m- und p—Methoxyperbenzoesäure, 3-Nitroperbenzoesäure, 2,4-Dinitroperbenzoesäure, 3-Chlor-4-methoxy-perbenzoesäure und 3-Chlor-Jf-nitroperbenzoesäure.
Zur Durchführung der Umsetzung zwischen dem Phenoxypyrimidin und der Perbenzoesäure werden die beiden Reaktionsteilnehmer zweckmäßig bei Temperaturen unter etwa 50°C und vorzugsweise zwischen etx-ra -100C und +100C miteinander vermischt; höhere und niedrigere Temperaturen sind jedoch möglich. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels gearbeitet und gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Diese benötigt gewöhnlich etwa 1 bis 8 Stunden. Geeignete Verdünnungsmittel sind z.B. die N-niedrig-Alkylpyrrolidone, wie N-Methy!pyrrolidon, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, die Butanole und die Pentanole, niedrige Alkanol- und Glykolester niedriger Alkancarbonsäuren, z.B.Äthylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Äthylenglykolmonoacetat, Diäthylenglykolmonoacetat, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropylather, Äthylenglykol-monoäthylather und Diäthylenglykol-monobutyläther. Das Mol-Verhältnis. Phenoxypyrimidin zu Perbenzoesäure kann sich zwischen weiten Grenzen bewegen. Verhältnisse von etwa 1:1 bis 1:5» vorzugsweise von etwa 1:1,5 bis 1:2,5 sind geeignet.
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Meist können die Phenoxypyrimidine, in denen R ein niederer Alkenylrest ist, zu den entsprechenden 1,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidinen oxidiert werden, ohne daß eine Epoxydierung der Doppelbindung eintritt, insbesondere, wenn es sich um einen 2-Alkenylrest handelt. Sind die Doppelbindungen gegen eine Epoxydierung nicht beständig, so können sie zunächst geschützt und nach der Oxidation vrieder regeneriert werden. Zum Beispiel kann man die Doppelbindung bromieren, die Verbindung dann oxidieren und die Doppelbindung durch Behandlung mit metallischem Zink in einem Lösungsmittel, wie Äthanol regenerieren. Man kann auch die Epoxidierung vor sich gehen lassen und die Epoxy gruppe in eine Doppelbindung zurückverwandeln, z.B. nach dem Verfahren von Cornforth et al., J. Chem. Soc. 112 (1959), bei dem das Epoxid mit einem Gemisch aus Natriumiodid, Natriumacetat, Zink und Essigsäure behandelt wird. Andere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R ein niederer Alkenylrest ist, bestehen darin, daß man von einem Phenoxypyrimidin ausgeht, in dem ein Kohlenstoffatom des Restes R ein Halogen trägt, z.B. Brom oder Jod, während ein benachbartes Kohlenstoffatom durch einen niederen Alkoxyrest, z.B. den Methoxyrest oder einen Carboxy I-rest substituiert ist. Nach der Oxidation werden das Halogen und der niedere Alkoxyrest durch Behandlung mit Zinn £bykstra et al., J.Am. Chem. Soc. 52, 3396 (1930)7 oder das Halogen und der Carboxylrest durch Behandlung mit Natriumcarbonat /Young et al., J.Am. Chem. Soc. 5I5 2528 (1929)7 entfernt. Weitere Verfahren zum Schutz, zur Regenerierung oder zur Einführung von C-C-Doppelbindungen unter Bildung der gewünschten Verbindungen, in denen R ein niederer Alkenylrest ist, sind dem Fachmann bekannt.
Die l,2-Dihydro-l-hydroxy-4-phenoxy-pyrimidine können in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, z.B.
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durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Lösen des Produkts in wässriger Säuren z.B, Salzsäure;, Abfiltrieren von unerwünschten Λ in Wasser unlöslichen Reaktionsprodukten, Nautralisieren des sauren Filtrats und Isolieren des Produkts durch Filtrieren, Extrahieren oder Chromatographieren. Das so isolierte Material kann dann in an sich bekannter Weise weiter gereinigt werden, z.B» durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, oder Lösungsmittelgemisch oder durch Bildung eines Säureanlagerungssalzes, z.B. des HydroChlorids oder eines sauren Phosphats und Umkristallisieren des Salzes, gegebenenfalls unter anschließender Rückbildung der freien Base.
Die Umsetzung zwischen dem 1,2-Dihydro-I-hydroXy-1I-phenoxypyrimidin und einem Amin der Formel R^H erfolgt durch ■Vermischen der beiden Reaktionsteilnehmer und Erhitzen des Gemisches auf etwa 100°C bis 200°C, vorzugsweise auf etwa 125°C bis 1750C. Dabei sollte je Mol Pyrimidin mindestens 1 Mol-Äquivalent Amin verwendet werden. Gewöhnlich ist es vorteilhaft, mit einem Überschuß an Amin von etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalenten oder mehr zu arbeiten, wobei das überschüssige Amin als Verdünnungsmittel wirkt. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel kann verwendet werden. Spezeill geeignet für diesen Zweck sind die Dialkylformamlde, insbesondere solche deren Dialkylsubstituenten mit denen des für die Umsetzung verwendeten Amins übereinstimmen, sowie Alkanole.
Hat das verwendete Amin einen relativ niedrigen Siedepunkt, so daß es beim Erhitzen leicht aus dem Reaktionsgefäß entweichen kann, so empfiehlt, sich die Verwendung eines geschlossenen Gefäßes, z.B. eines dickwandigen Glasrohrs oder eines Metallautoklaven« '■■■'.-
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Gewöhnlich werden für die Umsetzung Reaktionszeiten von etwa 1 bis 20 Stunden benötigt, wobei die Umsetzung bei höheren Temperaturen im allgemeinen rascher verläuft. Pies ist auch der Fall, wenn der Phenoxyrest 2 bis 3 Halogensubstituenten enthält. Hier ist eine Umsetzung bei niedrigeren Temperaturen möglich als in Fällen, in denen der Phenoxyrest nur ein oder kein Halogenatom enthält. Wenn ein oder kein Halogensubstituent vorhanden ist, kann die Umsetzung durch Zugabe von metallischem Natrium oder Kalium beschleunigt werden. Dabei gibt man vorzugsweise etwa 1 Atomäquivalent Alkalimetall je Moläquivalent Pyrimidin zu. Auch beschleunigt die Zugabe katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, wie FerriChlorid zusammen mit dem Alkalimetall häufig die Umsetzung oder macht niedrige Reaktionstemperaturen möglich. Gewöhnlich sind 0,01 bis 0,001 Mol-Äquivalent FerriChlorid je Atomäquivalent Alkalimetall ausreichend.
Die Verfahrensprodukte können gewöhnlich durch Abkühlen des Reaktionsgemisches auf etwa 0°C bis etwa 25 C in Form der freien Basen ausgefällt werden. Sie können in üblicher Weise abgetrennt werden, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, überschüssiges Amin oder anderes Verdünnungsmittel kann dabei zunächst abdestilliert und das 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidin darauf in an sich bekannter Weise isoliert werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Extraktion. Zur weiteren Reinigung kann man aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch Umkristallisieren oder Chromatographieren. Man kann auch ein Säureanlagerungssalz, z.B. das Hydrochlorid oder ein saures Phosphat herstellen, dieses durch Umkristallisieren reinigen und dann gegebenenfalls die freie Base in üblicher Weise regenerieren.
BAD ORIGINAL
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Die Verfahrensprodukte können, wie erwähnt, durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen entsprechender anorganischer oder organischer Säuren in Mono- und Di-Säureanlagerungssalze übergeführt werden. Diese Umwandlung erfolgt in der zur Herstellung von Amin-Säureanlagerungssalzen bekannten Weise. Die Wahl des jeweiligen Verfahrens hängt von verschiedenen Faktoren, wie der Einfachheit der Dr^u/chführung, wirtschaftlichen Erwägungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften der betreffenden Amine, der Säure und des Säureanlagerungssalzes ab. Falls die Säure in Wasser löslich ist, kann die Base in Wasser, das 1 bis 2 Äquivalente der Säure enthält, gelöst werden, worauf das Wasser abgedampft wird. Ist die Säure in einem verhältnismäßig unpolaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Diisopropylather, löslich, können getrennte Lösungen der Säure und der Base in einem solchen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, worauf das Säureanlagerungssalz gewöhnlich ausfällt, da es in nicht-polaren Lösungsmitteln verhältnismäßig wenig löslich ist. Man kann ferner die Base in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols, Alkanons oder Alkylesters einer niederen Alkancarbonsäure mit der Säure mischen. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind z.B. Äthanol, Aceton und Äthylacetat. Die anschließende Zugabe eines Lösungsmittels verhältnismäßig niederer Polarität, z.B. von Diäthyläther oder Hexan, führt zur Ausfällung des Säureanlagerungssalzes.
Säureanlagerungssalze können, wie bereits erwähnt, auch durch metathetischen Austausch zwischen dem Anion des Säureanlagerungssalzes, z.B. dem Chloridion und einem anderen Anion, z.B. dem anionischen Penicillinrest hergestellt werden.
Die Verfahrensprodukte können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Säureanlagerungssalze mit geeigneten Trägern in feste oder flüssige therapeutische Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Granulate, Sirups, Elixiere,
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-IH-
Suppositorien, sterile wässrige Dispersionen oder Dispersionen in Pflanzenöl für die parenterale Applikation übergeführt werden. Zu diesem Zweck können auch andere Arzneimittel zugefügt werden, z.B. Diuretika, den Sympathicus blockierende Mittel, Ganglien blockierende Mittel, periphere Vasodilatoren, Reserpinoide, Tranquilizer, Sedativa, muskelentspannende Mittel Anti-Histamine oder andere blutdrucksenkende Mittel.
Die zu verabreichende Menge an aktivem Bestandteil hängt vom Alter und Gewicht des Patienten, der zu behandelnden Krankheit, der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der Verabreichung ab. Die Dosen liegen bei etwa 0,1 bis 30 mg je kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,3 bis 10 mg je kg. An
Menschen sollten bei einmaliger Applikation etwa 5 bis 50 mg je Tag verabreicht werden. Diese Dosis kann auch auf 3 bis 1I Applicationen verteilt werden. Bei Erwachsenen liegt die bevorzugte Dosis bei 25 bis etwa 200 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 2,4-Diamino-6-(2' ,4.'-dichlorpehnoxy)-pyrimidin, wurde ein Gemisch aus 28,6 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 13,2 g 85 tigern Kaliumhydroxid und 163 g 2,1I-Dichlorphenol 3 Stunden auf 150°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 1100C gekühlt und dann mit einer
Lösung von 60 g Kaliumhydroxid in 1000 ml Wasser vermischt.
Nach langsamem Abkühlen auf 25°C wurde filtriert und der
Filterkuchen sorgfältig mit Wasser gewaschen und dann in
Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wurde mit Aktivkohle
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(Nuchar I50-N) erhitzt und dann filtriert. Das Piltrat wurde zum Sieden erhitzt und mit soviel Wasser verdünnt, daß das Äthanol 35 %ig war. Nach 5stündigem Kühlen von außen mit Eis wurde ab filtriert. Man erhielt 3I g eines Peststoffs, der beim Umkristallisieren aus Acetonitril 21,g 2,4-Diamino-6-(21 ,V-dichlorphenoxy)--pyrimidin vom Schmelzpunkt 187-1880C ergab.
Analyse: Berechnet für C10HqCI2N11O:
C 44,30; H 2,97; N 20,67; 0 5,90; Cl 26,15 gefunden: C 45,12; H 3,93; N 20,12; 0 4,39; Cl 25,96
U.V. (C2H OH) Sch 226 ταμ (£ = 16 680); 269 mji (£ = 9 68Ο). (0,01 η H2SO11) Sch 224 τψ ( £ = 16 610); 284 ΐημ (£ = l6 610). (0,01 η KOH) Sch 226 πμ (£ - 17 900); 270 mp (£= 10 390).
I.R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3480, 3370, 3300, 3140, Ι67Ο, 1625, 1545, 1570, 1230, 1195, 1100,1050, 1010, 795, 755 cm"1.
Die Herstellung des Ausgangsstoffes konnte auch dadurch erfolgen, daß man 244 g 2,4-Dichlorphenol schmolz und dann mit 28 g 85 tigern Kaliumhydroxid vermischte. Das Gemisch wurde zur Entfernung von Wasser 15 Minuten auf 1100C erhitzt. Dann wurden langsam unter Rühren 90 g 2,4-Diamino-6-chlOJf-pyrimidin zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 165°C erhitzt und 3,5 Stunden auf 165°C bis 170°C gehalten. Dann wurde auf 1100C gekühlt und mit einer Lösung von 62 g Kaliumhydroxid in 2000 ml Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann langsam innerhalb von 2 Stunden auf 30°C gekühlt. Der abgeschiedene Peststoff wurde abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
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Dann wurde er in 1000 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle (Nuchar 190-N) 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser gemischt und 15 Stunden bei etwa 25 C stehengelassen. Der ausgeschiedene Peststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 6l g 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt I87 - 188°C.
6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin.
Ein Gemisch aus 13,5 g 2,4-Diamino-6-(2f,4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 200 ml Äthanol wurde erhitzt bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde rasch auf 0 C gekühlt und die kalte Lösung allmählich innerhalb von 2 Stunden mit 11,9 g m-Chlorbenzoesäure versetzt, wobei das Reaktionsgemisch durch äußere Kühlung mit Eis unter 5 C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde noch 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde mit einer Lösung aus 60 g 85 tigern Kaliumhydroxyd in 800 ml Wasser gemischt, dann auf 00C gekühlt und 1,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 3,1 g 6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-lhydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 - 193 C.
U. V. (Äthanol) 226 nya (£= 41600); 278 iryji ( £ = 639Ο). (0,01 η H2SO^) Sch 226 mu (£= 14280); 280 ΐημ (£= 15600). (0,1 η KOH) 226 mu ( C- 41100); 278 mji (£= 629Ο).
I. R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3400, 3340, 3300, 3220, 3200, 1640, I655, 1615, 1595, 1555, 1475, 1210, 1100, IO6O, 1000, 790 cm™1.
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Die Herstellung des 6~Arnino-4-(2 ' ,4 '-dichlorphenoxy )-l,2-dihydro-
l-hydroxy-2-iminopyrimidins kann auch da.durch erfolgen, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2',4·-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Äthanol (3A denaturiert) bis zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt, dann 300 ml Äthylenglycol zugibt und das Gemisch auf 00C kühlt.'Die kalte Lösung wird langsam im Verlauf von 1,5 Stunden mit 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch auf 0 bis 10 C hält. Dann wird noch 4 Stunden bei 0 - 10° gerührt und darauf in eine Lösung von 25 g 85 #igem Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Das erhaltene Piltrat wird 4 Stunden bei etwa 25 C stehengelassen und dann filtriert. Der abfiltrierte Peststoff wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Anschließend wird er in 1500 ml siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird filtriert und auf 25°C gekühlt. Man erhält 10,6 g 6-Amino-4-(2r,4'-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191° - 193°C.
Man kann auch so verfahren, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-pyrimidin und 500 ml Methanol erwärmt bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0 C gekühlt und innerhalb von 1,5 Stunden in kleinen Anteilen mit insgesamt 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei das Gemisch auf etwa 5 C gehalten wird; nach jeder Zugabe wird eine äquivalente Menge Natriummethylat in Methanol (25 %ige Lösung) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt und dann filtriert, der Filterkuchen mit 100 ml Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen unter vermindertem Druck auf 300 ml eingeengt. Diese Lösung wird mit 15OO ml Wasser vermischt und 3 Stunden auf 5 C gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 22, 6 g 6-Amino-4-(2',4·- dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin vom Schmelzpunkt 191 - 193°C.
Das 6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-
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imiriopyrimidin kann ferner dadurch hergestellt werden, daß man ein Gemisch aus 54,2 g 2,4-Diamino-6-(2',4'-dichlorphenoxy-pyrimidin und 450 ml Methanol erhitzt bis eine klare Lösung erhalten ist. Diese wird auf 0 C gekühlt und innerhalb von 10 Minuten langsam mit 19,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt, wobei man das Gemisch unter 15 C hält. Anschließend wird 1,25 Stunden gerührt und in eine Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 1200 ml Wasser filtriert. Der Filterkuchen (A) wird mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat, die Waschlösungen und die Kaliumhydroxydlösungen werden vereinigt und von außen 3 Stunden mit Eis gekühlt und darauf filtriert. Der Filterkuchen wird an der Luft getrocknet und aus 800 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 14 g 6-Amino-4-(2',4'-dichlorphenoxy)-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin. Beim Einengen der Mutterlaugen werden noch weitere 3,^g des gleichen Produktes erhalten.
Der mit (A) bezeichnete Filterkuchen wird in einer Lösung von 10,0 g Kaliumhydroxyd in 1500 ml Wasser aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird filtriert, worauf man 28,4 g nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial erhält.
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin.
Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Amino-4-(2',4t-dichlorphenoxy)-i,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin und 20 ml Piperidin wurde in einem verschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad 2,5 Stunden auf 150°c erhitzt. Das Rohr wurde dann langsam auf 25°C gekühlt, geöffnet und das Reaktionsgemisch filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde zuerst mit Piperidin und dann mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,2 g β-Amino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin vom Schmelzpunkt 262 - 264°C (Zersetzung).
BAD ORIGINAL 609820/1067
Analyse: Berechnet für CnH1-N1-O:
C 51,66; H 7,22; N 33,47; 0 7,65. Gefunden: C 52,27; H 7,00; N 33,34; 0 7,56.
U. V. (Äthanol)- 230 ΐημ (£= 35210); 261 mu (£= 11210);
285 mu (£ = 11790).
(0,01 η H2SO11) 232 mji ( £ = 26350); 280 mu ( £= 23850).
(0,01 η KOH) 231 mu (£= 36ΙΟΟ); 26l,5 mu (£ = 11400);
285 mji (£ = 12040).
I. R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3^50, 3420, 3400, 3370, 3260, I655, I25O, 1230, 1210, II65, 1020 em"1..
Durch Zugabe von abs. Äthanol, der ein Äquivalent Chlorwasserstoff .enthielt, zu einer Lösung der obigen Verbindung in abs. Äthanol und nachfolgende Zugabe von etwa 4 Volumteilen Diäthyläther, erhält man das entsprechende Monohydrochlorid. Analog wurde bei Verwendung von 2 Äquivalenten Chlorwasserstoff das Dihydroehlorid gebildet. Die Verwendung von Be>zoesäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, S chwe feisäur ejund Phosphorsäure ergibt die entsprechende Säureanlagerungssalze.
Das 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin kann auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Gemisch aus 22,0 g 6-Amino-*}-(2' ,4'-dichlorphenoxy )-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin und 200 ml Piperidin in einem geschlossenen, dickwandigen Glasrohr in einem ölbad im Verlauf von 1 Stunde auf 175° --'1800C erhitzt und dann 4 Stunden auf dieser Temperatur hält. Danach wird das Rohr mit Inhalt innerhalb von etwa 9 Stunden langsam auf' 25°C gekühlt. Dann wurde das Rohr geöffnet und das Reaktionsgemisch filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde zuerst mit etwa 15 ml Piperidin und dann mit Diäthylather ge-
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waschen. Man erhielt 12,1 g 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin vom Schmelzpunkt 262 - 2660C, wobei bei 262 C Zersetzung begann.
Beispiel 2
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes 2,4-Diamino-6-(2' ,4', 6 '-trichlorphenoxy)-pyrimidin, wurde ein Gemisch aus 57,2 g 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin, 26,4 g 85 tigern Kaliumhydroxyd und 236 g 2,4,6-Trichlorphenol 3 Stunden auf 155 C erhitzt. Dann wurde auf 100 C gekühlt und mit einer Lösung von 56 g Kaliumhydroxyd in 2000 ml Wasser verdünnt. Nach langsamem Abkühlen auf 25°C wurde filtriert und der Filterkuchen sechsmal mit je 250 ml Wasser gewaschen und dann in 8OO ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle (Nuchar 190-N) erhitzt und filtriert. Das Piltrat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhielt man 66,9 g 2,4-Diamino-6-(2',4',6-trichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt I63 - I65 C.
Analyse: Berechnet für C10H Cl N^O:
C 39,31; H 2,31; -N 18,34; 0 5,24; Cl 34,81.
Gefunden: C 39,41; H 2,28; N 17,96; 0 4,10; Cl 34,37.
U. V. (C2H OH) Sch 226 ΐημ ( £= 20300); 269 mp ( t = 10200).
(0,01 η H2SO21) 226. mji (I= 20950); 285 πιμ (i = I815O). (0,01 η KOH) 226 mu ( £= 20950); 269 mu ( £= IO9OO).
I. R. (Hauptbanden, Mineralöl) 3500, 3390, 3340, 3170, 3130, I65O, I615, 159Ο, 1565, 1240, 1175, 1140, 1050, 865, 860, 855 cm"1.
609820/1067 BADOR,Q,nal
6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(2',4',6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin.
Ein Gemisch aus 6l,0 g 2,4-Diamino-6-(2' ,4 ' ,6 T-trxchlorphenoxy )-pyrimidin, 400 ml Äthanol und 300 ml Äthylenglykol wurde auf 00C gekühlt. Dann wurden in kleinen Anteilen innerhalb einer Stunde 69,2 g m-Chlorperbenzoesäure zugegeben, wobei man das Gemisch auf 0° bis 5°C hielt. Anschließend wurde 5 Stunden gerührt und in einer Lösung von 22,4 g Kaliumhydroxyd in 4000 ml Wasser filtriert. Das erhaltene Piltrat wurde 4 Stunden bei 25°C stehengelassen. Darauf wurde der abgeschiedene Peststoff abfiltriert und mit 1800 ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde beim Siedepunkt filtriert. Der Filterkuchen wurde nochmals mit 1800 ml Acetonitril erhitzt und das Gemisch wiederum beim Siedepunkt filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde aus 50 $igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 13,5 g 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(2r,4· ,6'-trichlorphenoxy)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 274 - 275 C.
U.V. (Äthanol) 226 ΐημ (ί =43250); 278 ΐημ (£ = 5900). (0,01 η H2SO11) Sch226 τημ {t - 20700), 278 ίαμ (£.= 16450). (0,01 η KOH) 226 mμ (ί- - 48200); 278 πιμ (£ = 6600).
I. R. - (Hauptbanden, Mineralöl) 3450, 3410, 3220, 316Ο, I655» Ι62Ο, 1280, 1210, ΙΙ35, ΙΟ9Ο, 1050, 860, 82O3 800 cm""1.
Die Behandlung des erhaltenen 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(2·,4',6'-trxchlorphenoxy)-pyrimidins mit Piperidin nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergibt 6-Amino-l,2-dihydrol-hydroxy-2-imino-4-piperidino-4-pyrimidin vom Schmelzpunkt 262 - 266°C.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    .IJ Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-pyrimidinen der allgemeinen Formel
    in der R1 den Rest
    darstellt, wobei R, und R^ Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylreste bedeuten und R, und Rj.. nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, oder R1 den Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexahydroazepin-, Heptamethylenimino-, Oktamethylenimino-, Morpholin- oder 4-niedrig-Alkylpiperazinrest bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebunden sind und an den Kohlenstoffatomen durch bis 3 niedere Alkylreste substituiert sein können, R Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Alkaralkyl-, Alkoxyaralkyl- oder Halogenaralkylrest darstellt, und von deren Säureanlagerungssal- · zen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel
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    in der X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und η 0 bis 3 ist,
    mit einer Percarbonsäure umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel .
    OH
    mit einem Amin der allgemeinen Formel R..H, in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureanlagerungssalze überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Percarbonsäure eine Perbenzoesäure der allgemeinen Formel
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    .χ
    in der X Halogen, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet und η 0 bis 5 ist, verwendet.
    Für: The Upjohn Company
    Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    Dr.H.J.Wolff
    Rechtsanwalt
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