DE1804453A1

DE1804453A1 - Neue Phenazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1804453A1
Application number: DE19681804453
Authority: DE
Inventors: Dr Andre Girard; Andre Ray
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1967-10-24
Filing date: 1968-10-22
Publication date: 1969-07-31
Also published as: IL39209A; FR1579474A; US3499899A; NL6815187A; GB1262267A; GB1262268A; IL30847A0; CH503748A; IL30847A; CH498127A; CH1593368A4

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUES

TEUEFON: 22 84 76 und 89 19 11 TeLEQRAMMEi ZUMPAT

rreCHicKKONTO: Mönchen ones

BANKKONTO: BANKHAUS H. AURHXUSER

β MDNOHEN Β,

BRXUHAUeSTRASae 4/1Il

45/30/ffli
Case 1214 I/D

Rouesel-üelaf, 35» Bd dee ZnTaXidee, Paris 7© / !Frankreich

Seue FhenasInderivate «nd Terfahffen en ihrer Her-

«teilung

Die Torliegende Erfindung betrifft neue Hien&sinderi-vate and ein Terfahren sur Heratelltmg dieser Btrimte.

Die Irfindimg betrifft inebtsonder« Derivate flee 3, phenaziaa der ellg»a*inen forsel XA

(IA)

in dtr

I₁ einen aromatischen Rest %«de«tet_f der dnreh «in«

909»31/1527

BAD ORIGINAL

latte substituiert ist, Sie über ©in Kohlenstoff-₉ ©der Stickstoffntoa an den ftrooatischen lest gebundenist» wobei diese Kette eine DiallqflasiiBogrep^e t?igt_e Rg einen allpim ti sehen Rest «it ein©? prta&rea öder r©n Alkohelftinktion,

R- einen substituierten oder unmibsfcituierten p Rest und

X ein Halogen«» ©der Vasserstafftoto· bedeuten? -

sovle ihre therapeutisch vertrHglfehstt 8ftu*esJtaltions8«lse·-.

w Es etn«! bereits analoge Yerblndüngea betauint» die eine Aktivität gegen Twlberteuiö^ KhI der inflsierten tfcraa. a«fWei®@M (vgl. Barry et coll., jr.ühen.Soc, 1996» Seite 888/893»' 896$.. 1958,'. \ Seite ß«>9).

Bb Kur«Se mm ge fond en, dass die Befivat® Äi Inn der Por^öl XA beiis fier sin?? bedetiteiide!.AtetiTitftt 'gegen

beett?;ftn. -.■■■■'"."-.

»el darauf hingewiesen« tess ©e von heeondevea V®rt®£I ist* wenn aa de« Zainorest eine sekundflre oder priaSre tion vorhanden- "lot, da daöureb die Voxlsität w&^

bedeutend verringert werden, ©hu® ^!©--©ruaiaktifl--

tat dieser TeriJinaun^öfi su- beeinflussen.

Auseerdea %mrde festgestelit» Sas® äies® Jl%^!i®l^ifflfetl©a €1© Verteilung dieser Verbindungen la CNrwele in. -de® tisvlsehoa ® ganiseen grundlegend us&i in gütisfiger Weiss©

»iad die Ai8ißfisa!k®ti®l« der
rer thenipeiitlachen Aktivität bei der
nen fisberkulose ümr Wms w®ä des
««glich» inji«i@Fi»ar® Tri'pftra
und nicht »ein? nur atwrtiv® Aktivität"bel,detr eoitdere bei« Me®y®e1iv@ia®li«äi sieh bei p&.reati8im3.a2? ehmng als sehn«· bis swmsignml liiiher sin äi#|©alge ayeln enreiet.

90983171527

" SAD ORfGJNAi.

unter den Produkten der forael IA Bind Bwei τοη besonderes Interesses

- Bas 2-[p-(ß-l)leethylejiino-fttho3qr)-anilino]-5ö-nydroxyprbpyli«ino-5-p-chlorphenyl-3,5-dihydrophenaein,

- da» 2-[p-(Di»ethylaJiino-«ethyl)-Änilino]-3Ö-hydroxyprotorlieino-5-p-ehloirpheiiyl-3,5-dihydrophen&«in.

Unter den Verbindungen der Literatur sind die beiden Verbindungen τοη Barry au nennen, dme B 665 (2-p-Ohlorphonyl-Vieopropylieino-5-pMJhlort>tienTl«5,5-4ilqrdre-plieaft»ln) und das B 720 (ny3Diyr5py3t5y phenasln).

Srstere ist eine lipophile Verbindung, die in Wasser sehr schwer löslich 1st und sich in den fetten anreichert, die auf orale· Weg, wo sie wenig aktiv let, schwierig eu verabreichen ist.

Die »weite Verbindung ist eine in Wasser merklich löslichere Verbindung. Sie reichert sich nicht la Fettgewebe der Tiere, sondern in den Organen an. Borane remitiert oia deutlicher Unterechlf d in dsr Aktivität, da trot« einer gleichen Virksortceit in vitro oder in vivo b@i der abortiven Behandltng der Tuberkulös« das B 665 bei der kurativen Dauerbehandlung aktiv ist, wfihrend das B 720 praktisch inaktiv ist und den von Tuberkmloee befallenen Hausen nur einige Tage des Überlebens gestattet.

Aueserde« verstärkt das B 663 die Aktivität anderer Anti-faber* kulose-Produkte, inden es das Auftreten von resistenten StAsien verzögert, während das B 720 die Wirkung von Isoniasid nur s>jhr gering verbessert und dae Auftreten von laeniasld-reeleteis.ten Stäeeen nur sehr gering veratSgert.

Ausserdea hat Barry angegeben, dass die an de« lern A durch ein Chlorate» substituierten Verbindungen keine «erkllehe Wirkung besitsen (Barry, J.O.S. 1956, Seite 898).

09H31/1S27

Angeeichte der Htorator hatte es nun den lascheiß, dass ein IHLhydrophenasinderivet ua ©ine kurative Wirkung gegenüber künstlich hervorgerufener fubertniloee fen besitsem, beiden ütrukturenforderuügen genügen Busstes

- der lipophlle Charakter des Moleküle verbietet die lntfeeenheit jeder gruppe, die eine Läsliehkeit in Wasser verleihen kann,

- die Abwesenheit eines jeglichen Stabstittienten an den Kern A dee R&enasins.

la dan Organisms imd in die Basill«iä₉ votottdk die l«tet«raii

▼wi Atm

mm gefunden, daue die erfindtangegeeftseen die notwendigerweise einen Stit>etit«ienten in 2-8tellimg »if hydrophile« Charakter« einen Substituenten in 5-Stellnag adt doppelt hydrophilea Charakter (eine Alkohol- n&d eine Inliifenk tion) itnd gegebenenfalls einen halogeoierten @nbetito«nteii em Kern A beslteen, gleiehsoitlg kurative Sigensen&ftea gege»Hbev tOaetlich herrorgerufener faberkalose ond sTnergietiseh® ligeis schäften gegenüber anderen Antl-^berkalose»Terbiittaae»a aufweisen.

ftQtrt der hydrophile 0hara!ster des Ifoleklile sa beeti9Mrten Xftsliehkeit in wüeerigen Niliens· ItommfQlg« kJfaaea die Frodnkte entweder oral oder parenteral vexmtor&leht w«sde».

Daraus resultiert eine DlfftoeioA in den Organisms «ad Vlrktmgsgeechwittdigkeit, die unendlleh grSe·®? ist.

Baratts resultiert gleichfalls eine griteeere Visleeafel da die Verbindungen der forael IA bei einer 2$aie vm 0,1 mg ode? 0,2 ag virksaa sind, w&kir-tna das B 6S3 b«i die#*a Soeea die Mnee sieht eshütst und die Mortalität ihalicte derjenigen Tergleiehegfup|>e ist.

909831/152 7 BAD original

Siel der vorliegenden Brfinduag ist gleioheraaesen ein Torf ah* reu but Herstellung der 3,5-DihydrophettaslnderlTate der allgemeinen Forael IB

VHR

(Ö)

in der, hler und ia folgenden,

R, R* und R" gegebenenfalls substituierte aroaatieolie oder all« phatische Reste bedeuten, wobei R* ausserdea Vasseretoff

ten kann, und

X₁, X₂, X-, X. Vaseerstoff oder ein Halogeneto« oder

falls . substituierten Alkyl-, Aryl-, Alfcoxyreet

Der Torteil des erflndungsgeväseen Terfahrens besteht
dass es erlaubt, alle Stibstituenten beliebig eo
üb die physJkallnehen, eheviochen oder biologischen
t«?n der gewünschten Terbindungen xu aodifisleren·

Dieses Terfahren, das durch das beigefügte
läutert wird, 1st ta wesentlichen dadurch gekenneeiehnet, da·« aan in Gegenwart eines SHureakseptona ein V-Bonoaub*tltuiertee o-PhenylendiaBin der ?orael XX

(XI)

909ö31/1527

■it 1,5~Dlch3.oiv4,6^dl&ltro«tMrasoX der Tosael XIZ

180U53

(1X2)

konAeneiert, ύ&* gebildtte sttbstittiltrte Bi^eoylaaim der formel IT

(ΪΤ)

ait eines prinarea Aain HgIR in einmrn t»T®mleohen ■ilien reagiere» liest, dee substituiert® Mpheaylaaia

Aeapzn 18ttT®ggmppen «^m ©it ein®« , auf das daraae erhaltene tetra»iiil@rte der farael Jl

•in

«iswirterii linst

909831/15 2 7

BAD OBlQlNAL

" " 180U53

5-Iaino-5»5-4ihydrophenaulji der forael

erhSlt, da« sen gegebenenfalls dor linwirkung olaoa primttren Aaina H₂HR* unterwirft und daa gewQaaente eubetituierte VIaiao-3,5-dlUydropbonaein isoliert.

Bate erfindungsgeaäsee Torfahroa kann Yortoilhaft via folgt durchgeführt werden ι

a) Der rar BarchftOtruu^ dor Kondonemtion doe f-aonoaitbatltuiertcn o-Phenylcndimalne der fürael II alt 1,5-Blahlor-4_f6-dinitro-beaeol rerwendete S&ureakeeptor let lnabeaondore eine tertiäre Base, wie s.B. Fyridin, Iriftthjlasin, Obinolin, Diaothylanllln .*., und aar* führt dioae Xondenaation in eines Itteungsaitteliiilieu dnr^tb^ beiapielaweiae In Alkanpl oder bei apielflfweise 2-Äthoacy-äthAnol 5

b) das zur BurchftQirung dor Kondonsat ion dee prialren iaina H₂HH mit des eubatituiorten Mphenylaain der rorael I? rervendeto organische LttaungsKittel ist insbeaondore Diaetlqrlfonieaid, Bioatfm oder ein Alkanol alt eines genügend honen Siedepunkt, wie a.B. Propaaol oder Batanol, und dieat Kondencation wird Mi einer feaperatttr «wiaehon 100 und 150⁰O durchgeführt 1

0) daa sur Heduktioft «tor beiden liferogruppen de· eabatitaierten DipheuylemiJie der 9omel J verwendete Bedmküonaaittal ist Sink in Gegenwart voa Baaigaiiire» oder anoh Vaeeeratoff in Oegenwart einea latalyeatorai

909831/1527

d) das Oxydationsmittel, das mn auf das diitainierte substituierte XüpheaylamlA der Fönsei VI einwirken l&art, ist Sauerstoff oder Laft.

Eine Abftnderang des esrfindimgsgenaeaen ?örf*fcx«as let is wesentlichen dadurch gekotv?vneiohi;et, dsee Ben 1_v5-Blohlor-4₍6-dinitro benzol der Pewiel XXX alt «ine« prinären A»:in UJMt kendenoiort srar BiJdang eizsee t-Cfelor-

dee»-Ben die»e V^rbinÄtmi? mit einem o»Phexijl©!idi«ala der foswel

lässt, iae tn3i>atittsierte Bipkeajlaaifä der ?oreel ? H

erhält wid die Synthese wie oben angegeben fortseist.

Di* folgenden Beispiele sollen die Erfindung «rltotttra, ohms eic jedoch darauf su beschrinken«

909831/152 7 _BAd.original

BelBPlcl 1»

180U53

24 g 1,5»Mehlor~4* 6MULnI tro~bensol werden In ^

fOO «ce Xth/mol gelöst, «α werden 22 g 2-A*ino-4^fl-oJllor-41ph·- ajliUBln und 11 g $ri£thyl&»ln sugegebtn. !ten kocht eine Stund· lang unter Rtickfluse, kUhl% ab, saugt ab, v&acht alt Wasser, dann nit MetKanel. Man oybält dao gesucht· Produkt in einer Ausbeute vor 93^ ia Tora τοη dunkeXroten Krietallen, f. - 188⁰C.

Soweit bek&smt, ist diese YerMndung in der Liter«tür nicht be-

Stufe Bi

42 g des In der Stufe A erhaltenen Produkts und 20 g ρ-(B-Diaethylaaino-äthoxy)-Emilln werden ait 140 coa Propanol unter EUekflues erhitst. Man setst dAs XrMtsen 2 Stunden lang nach der Tollatändigen Lorning fort. Han niaat ait 200 es» Wasser, dae ait 20 oca Aaaoniak Tersetst ist, auf, saugt den niederschlag Uh₉ wäscht alt Wasser und ait kaltem Methanol, tian erhält das gesuchte Produkt in einer luebsut· you 9S£ in fora von kleinen glinsenden oekerfarbi^n Blftttohea« f. - 120 his 122⁰O.

Soweit bekannt, ist diese Terbindung in der Literatur aioht besehrisben.

9831/1527 ßAO

56 g d«e la Stole B «rtalttami l£trode*iTOte

d«a la 300 »ce Seeigsiure geltSst vsM Ma gltot aAahaiaa&d·? «a~ gate« Rühren 75 g Zinkpulirea* su, w©feei wta Ale 20 tmd 40⁰O «laregullorl. Itam «ins

tmd dft» ü^ereshUssig« Mtt&ll aumh Mltsatiea all «aft wtteeht alt S«oig0asa?e.

erhält fciae kl&ra grüne ?lileelgkeit₉ M® warn mle ©c-Iche Al« weitere Syntheae

Soweit bekannt» ifit Sie geMldete Teyteiadmig lift &®v nicht beschrieben.

Stufe Dt

Die ia Stufe 0 ©rlmlteae

u itttändigee Rülu?@a in B®rütaia§ aiit d«r Mft Mex reia«B Sauerstoff

niEHit Am RüülcetsnS mit Waaiisr asdTg »*a@M mit JUsmiäek teliceh und estrat&iert mit

909831/1527 «AD OH,e.NÄL

Di· Yerblndtmg fallt in lon τοη glttos*nd«n tennu KrIstall«n an, dl· in sauren leslie* flad, f. « 188 his 19O⁰O.

Soweit bekannt, let diese Verbindung in der Literatur nioht besohrieben.

Nn kann da« erhaltene Produkt al· 8alieylslttre->Xoaplex isolieren« Sa dieses !week konsentrievt as* die obige Issigsttureiesung unter rersindertea Druck stuf die ttlfte des Tolvaene, «itot 200 ooa Wasser, dann \mter ttthren 200 ooa 2n ■atritm-aallcylatHSeane sq. lach 24-stttodigesi Stäben ssttgt Mn ab, visont Bit essigsäure* Bisws4ieer_v dann Bit Vasser und tsooknet an der Luft. Der Sfilioylsliire-IoBvleK wiegt 88 g.

25 ß flor In Stuf« "D erhaltenen Ielno-Baee, 100 g und 5 ο era Seelgaäure werden 5 Stunden lang unter

; non entfernt den ABinttbereenuse durch Bestll YformRldru<!k₉ dann unter Yakut». Man extrahiert HUokst^md mit Bensol, wftaoht den Bensolextrakt oit ejrD>Qniakni.An^h9i9 Vassar, trocknet und engt sur Crookne ein. Bd? Rückstand wird aus Aeeton uskristallieiert und asn erhllt 23 g ^-

l-3,5-<HhydropheEAf5in, F· ■ 152⁰O.

Soweit bekaxy&t, lot diese Verbindung in der Literatur nioht beschrieben.

Bei gleicher Arbeitsweise wie oben angegeben und bei DorcaftShrung der Aainolyeo alt anderen Aminen erhält aan die folgenden Produkt® der Foneel XBs

9 0 9 8 3 1/15 2 7

-■12 -

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909831/1 5 27

BAD ORIGINAL

CO O (O CD to

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verwendet·»
Asia

¹I

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1

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1

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7. ia

H

B

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H

167

η

ft

*

"CH₂CHOH CBLOOHtj

1»

132

η

•

•CHgOHgOH

m

189

f-ilethöxy-'
ß~bydroacy-
propjlamin

η

a

η

-CH-OBOB-OH-OH

165
bis
168

Xthasol-
«atin

N

155

droay-pro»

⁰OEnOHOfH OHnOH«

Soweit totfefeimt, iiiad di·»« Verbindungen in der Literatur nicht beschrieb·».

cn CJ

co O iß

cn

-4

ro
>
ο

Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren »teilt «an Ale folgenden Terbin&mgea der !fessel XB her:

ei

c;

Cl

f\.oc

r. la ^CC

196-198

153-154

142

152

138

1§4

Beispiel 2 t [p(^^^^gj_r]^y

alt

H? R¹ ■ ^

, R-

Man arbeitet wie la Stufe B dt· Beispiele 1 angegeben, indes »en das in Stufe A de· Beispiel· 1 beschriebene

aln pit

Diath3rlÄ»ino-Ithoxy)-eJilllQ kondeneiert. «an ernält te· [p( Dilthyl»«ino-äthoxy)-*nlliao]-4,6-dinitro-2'-p-onloranilino- i

dipHeaylaain, ?. - 135 bis 136°C.

Soweit bekannt, 1st diese Verbindung in der Literatur nicht be« Bohrleben.

inechlieeeend arbeitet nan naoh den in den Stufen C und 2) de· Beispiels 1 beschriebenen Verfahren und erhält nacheinander das 5-[ρ-C ß-BAäthylaaino-äthoxy)-ani1Ina]-4,6-dia*ino-2·-p-ohloranilinii-diphenyl&aln und das 2-[p-(8-DiÄtnxlamino-ethoxy)-

iii₉ 7. « 95⁰C

Soweit bekannt« sind diese beiden Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Sehliesslleh arbeitet Man naeh den in Stuf· S dee Beispiel· 1 beschriebenen Verfahren und erhält bei Durchführung der ialnolyee alt Methylamin das 2-[p-(e»Billthylejiino-tthO27)-«ailino]-^-aethylieino-5-p-chlorphenyl-3,5~<lihydrophenaJiln_f 7. ■ 133⁰O.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung la der Literatur mioht besohrieben.

Bei Xurehfuhrung der Aalnolyse alt aaäeren Aalnen erhtlt aaa die folgenden Produkte der Torael IBt

90983 1/1527

180U53

ir N Ό I

»4

¹I

9 0 9 8 3 1/15 2

BAD ORIGINAL Beispiel 5*

[XB «it I₁ « X₂ » X^ « H?

Man arbeitet nach de« In Beispiel 1 beschriebenen JeTfAhTVYk., Dur«h KoTidnneation τοη 2-Aaino«5~clilor-dipfeenyl «it 1,5- PiCiblör-41 &--dlnitro «beneel erhält aan so das

^'-chlor-diphenylejiin, F. ■

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben _u

Dieses Diphenyleain, das In propanolischea Milieu alt Pcataneihy.len aaino-äthury)-anilin reagiert, ergibt dme

o ]-4

, P. » 165⁰C.

Soweit bekamt» Lot diese Terbinduag in der Literatur nicht

Die Reduktion mit 7ink in essigsaures Milieu und die ansohllessettde Oxydation ergibt das 2-[p~(e-PentaBethylen-8Jilno-äthoxy)-anillno] ^-ieino-i-phenyl-T-chlor-S.J-dihydrophenaein ait ei·= nea Schmelzpunkt voß 215°C

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nio)& beschrieben.

Die Aainolyse alt Xthylruain liefert sohliesslioh das 2-[p-(fl-PentaMetbylec-aaino- ätboxy) -enilino ]-!Hlthyllaino--5-ph«a3rl->

90983 1 / 1527

.. 18 -

"-3i5~äiljy-3rcphena8in, F. · 146 C-

Soweit bekannt, ist diene Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Durchführung der Aaiaolyse mit anderen Asain@n erhält m&n die folgenden Produkte der Forasel IB?

* X₄ * Η;

Cl

verwende* Aaiirs

η-Butyl-

p-Xthoxy phenyl-(UBifi

Soweit beksmiaf, ainü ii@s@r tur nickt

R	^*** pH - ⁿn^ Cb b	ΓΡ	S"	144
	O₆H₅	223
	η

¥®irMEteBf@E in &®τ Litera

[IB ait X₁ ■ Ig ■ X* ■ I^. - Hi

Kau arbeitet naeh des in nen Terfaiiren, Beia Kondensieren dee

alt Xthylaeia, n»PropyleiBiÄ

dft» «ein, F.

909331/1527

BAO ORIGINAL

iiiiii:: ■';■ fi»f npüi!!;: m- ■>■'!■■■

dlphcnylaaln, I. - 176⁰O ι

- oder dos 5-tt-BatyleuOno-4,e^lnltro-2^l-p-chlor-«nlliiiodlphenylaaln, 7. - 147⁰O.

Bleoo Yorblndungen liefern nach der Reduktion und ftnec den Oxydation die folgend·»

, J, m 184⁰Cι - doe 2-n-Propylaaino -5 , 7. * 196⁰C;

und dae

-JtJH^

, Ϊ. - 208 bia 210°0.

Die Aaiaolyee Kit p-iQ-Dleethylemino-Ithoi3r)-aivlllJa seblleaollch äie folg#nd9n Verbindungen der forael IBt

rerwsnd« te 3 Jüttn p-Cft-El- aethyl- ealno- äthoxj)- anilln	R	R'	-^■"Λ_οι	in °0
■			N	175
N		W	•	1f-7
	■	?15 Ser··

Soweit bekannt, aind alle erhaltenen Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

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_eA0

Beispiel 5 1 2

[ΣΒ «it I₁ « Xg ■

Non arbeitet a&eh «Sen la Beiipiel 1 n«n Verfahren* Hoa koadvneiert Äai la fler Staf· A tee

aein alt e-Aaino-^jH-Hlii^thyl-böiimylximiii uad tslsilt das« 5-[»» (H _f W-Di«o thylaaino-sothyl >~*ailino )-4 · 6-4iai tro-2' •nillno^dipheaylAain, 9. « 160⁰O, Biert, dtmn oxydiert und «rglbt «üöjs methyl )«a£tlliao ]-3- lJeiaio-5-i>-ohloa^hei^rl«-3»

f. >220°0« Meaee B*riT»t ftflsrt \mt de?

wm Z- [τϊ- (W,ar« Dia*«tfcylaiainoHaathyl )-aalliao ]-

Auf ßisAlogo Weise erhält »an die eatepieeheft&esi 5-a-Propyl- P. « 175⁰C, wad 3 n-BucylialnodtrlYÄte, P. a

Soweit bekouatc eiad die «rhalteaen Yerbiraduaeea la der Lit«r»» tnr nicht

Bei» Arbeiten &uf else km 4er i» Beispiel analoge Weise, jedeeh to» dea im Beispiel 3

S C 9 8 3 1 / 1 5 2 7

BAD ORIGINAL

beschriebenen

61phenylaain auegehend, erhalt Mm nanh*lws.Tv1eT Al· folfeaden

- da« ani

- da·

anilino-4°»ohlor~diphenylaain, 7. * 198⁰Oj

7-ohloxv3t5raih7dropheiutsln_t F. > 22O⁰O; nod - das 2-[^(mBttthylaBisiO-aetIsjl)

_# Ϊ. ■ 182⁰C,

Auf analog« Veieo erhält o&n di* «nteprecheaden 5-n-Propyl-, ?. - 157⁰C, und die

Soweit bekannt, sind alle diese Verbindungen in der Literatur wicht l>6Bchriaben.

2-Aailina» aad 2^

^X1 "

ipino-5-[pr(i- flι»^thyla«ln(^-athoxτ)-phen7l-H; X, m 01;

R"

dipihenylaaia wird in athanolischea Milieu ait 1»5-Diolili)r-4,6~dlnltro~bon*ol kondenaiert nad ergibt du 2~Clnlor-4,6-diai tro-2 · - [p- (B-dijietbyUminc^lthoxj )-*nilino J^'-ohlordipheaylaein, 7. - 178⁰O. Venn «an dleeee Produkt tmter Riekfluoa in Propanol mit Anilin oder p-Ithoxy-ejiilin kondensiert, erhält vsn Verbindungen Bit den Scheel!punkten 145⁰O b*w, 155°0 lach der Reduktion und aneohlieeeenden Oxydation erhalt aan die lainodorivate το» Schaelspuakt 201⁰O fttr dae 2«-Αη111ηο-derivat und 204⁰C fttr da« 2⁽-(p-Xtho3ty-ftnilino)-deriTat. lie

309831/1527

ait iHteogylaaia la fienael-ifediisa orgiM

» I. « 160⁰O, usA das

Soweit bekannt, sind alle diese ¥®rfeisi«issgeÄ im der Literatur aloht

auf folgend· Velae hergestellts 40,5

100 ecs lg@tlia&®l alt

57 $ p~DieethylßaiiÄ5>»ätho'jry«^slllsi mod 21 Mtet. Haxi ninot alt Wasser imd Xtfe«s· «nf _t ritot di® •oho Löeimg «it 2n Chlo_t Produkt in «ine wässrig« Lummg ma üterfüiren« •ztrftlilert emsiit ait Ither. Büroh AMsiffsß d«t» •rhält aan ein lüeht-krittallieierb&r«® Ul₉ tee küü i% holleehe« K⁴ll«u in «in

Pikrate « 150⁰C, Atseb««t@

Dae Mnitrobensoat wird in altealieohc» Hilira sor®«tst₉ mit £th«r extrahiert tmd d«r Eüekstaiäd wiM mit liiiem sre&^siart

v» da« 2-lalno«5-chlor~4^e--dia«th^l&aii%0^tii@a^^i|th#fl^ ergeben, ?. « °

Beispiel 8t 2~

[XB ait Z₁ · Z₂ « Z₉ · Z₄

Ε« -

33,5 g !HJhlor-4,6-<!Üj^tr0~2'~^>GM diphenylamla und 18,3 β I-

diaala vtrdan 2 Stunden lang in 120 eea Propenol oat«? RfIeIc-

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flues erhitst. Nah nimmt ait natronhaltlgea VtiMr auf, saugt ab, vUsoht mit Wasser, kristall!ai«rt aus Xthanol ua und erhält das 3-^^[p-(fl*3)iäthylaoiiio-äthyX-a«iao)-aaiXiiio)-4t6-^iiatPo-2'-p°«hlor~anilino«diplumylaain, F* » 108 bie 11O⁰O.

Si« Reduktion und ansohlieesende Oxydation führt sua 2-[j»-(i-Smthylavino-äthyl-aaino )-aniline ]- Vinlno-5-p-ohlor-phenyl-5,5-dihydropheiuuein, F. · 120°C.

ßiiil Ano ]~3~äthyliaino~5-p~<^orph«nyl--3 * 5-dib3rdro-, F.-;» 162 bis 163⁰O. |

Anf analoge Waise tirhUlt man die folgenden entsprechenden Deri«· vate t

- äae 3-n-Pi.Opyliiaincderivat, P. * 174⁰C,

- d«is > 3Ci-Bn tylieiu oderivat, Ϊ. » 153⁰C und

Soweit bekannt, ciind alle diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 9 t grfp^jDi»gtta,yla»lno^»ethyl )°anilino j^

5-dihydronhanaiJüi

[XB Bit I₁ - I₂ - I₄ - H j I₃ - Ol ι

OH₃

Man ernitet das in Beiepiel 3 beschriebene 3-Chlorⁱ-Ä2aiiJic-4ⁱ-ohlor-diphenylamin 1 1/2 Stunden lan« unter Rflekfluss ait p-A«ino--I»»-diBethyl-b«nsylaain la Biaethylforaaaid-Hilieu» fällt ait einer wtssrigen Iatroalanc«nl0sniie aus und kristallisiert den Rückstand aus Propanol ua· Jlan erhfilt das 5-[p-(Mi^thylaBino^itthyl)-anilino}-4t6-dlnitro-2'-

_v das aan alt Zink Ib

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- 24 - · 18QU53

Milieu reduslert, dann ait Sauerstoff oxydiert, and isoliert

, F. >22O°0.

Venn Ma «uf diese» X^no^ihydrophenasin Ithaaolanln einwirken lÄsot, erhält -aan Aas entsprechende SB-Hydrosyathyl«· iainodcrirat.

Soweit bekannt, sind alle erhaltenen ?e?binätmg«i& in dtr Idte« ratur nicht beschrieben.

Beispiel IQt

[ZB sit I₁-

R"

24 g 1,VBiohlor--4_fl6°-dinitxt>»ben8ol werden in der WHree In 40 cc» g-Xtboxy^ätlianol gelöst _t mm kühlt auf etwa 20⁰C ab, und fügt eine Mischung aus 17 g

und 11g Sri&thyiaain in 20 am f äthanol im. Mi !toese ftlrbt eich rot» die feaperatur steigt und durch leiohtea Kühlen h%lt »an sie unterhalb 50°0« Bas

«anlline ]-4»

scheidet sieh ab, aan läset ®ine Kaeht lang stehen, sangt ab, wascht mit Methanol, dann «it Wasser, m das hydrochlorld rollst&ndlf su entfernen. i»sb«ute rote Kristalle, 7. - 129 bis 130⁰C.

70 g des erhaltenen Produkts, 44 g aamin und 200 cc» B&Bathylforaaaid werden 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitst, ma kühlt auf etwa 50⁰C ab, niaat ait Hasser auf, das ait Aanoniak versetst 1st, sangt ab, vAseht »it

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BAD ORIGINAL

Wasser und kristallisiert aus Propenol um. Han erhält da« 5-[p- (Maethylaalno-aethyl )~anllino }-4, 6-dinitro-2 '-n-ehlor~

, F. - 165⁰C₉ in tlBtt Ausbeute το» 85*.

Soweit bekanntt ist diese Yerbindung in der Literatur nleht beschrieben.

i H F- (D^«ethylajgno-»»ethyl )-anllino I-Viaino-

Dl· Reduktion dea in Stufe A erhaltenen DinitroderiTata wird in eeeigsau3?e· Milieu alt SinkpolTer wie in Bei· spiel 1 durohgefülart. Wach der fiitfernung de« ElnWbereolmaeee und des Sinlcacetetts durch filtration oxydiert «an unter Röhren alt Sauerstoff, bic dieser nioht sehr abeorbiart wird, dann engt asm die Eosigeäuwldeettf unter TakMM «Im« —alit ait I—out air stark alkalifiuh, «strahiert alt Xtäyleschlorld, tat die gebildete Xainebasa su tec Ii or ca oder gibt naen dea Terdthman am essigsauren Lorning nit Ihrem eigenen Toluaen an Wasser ein· Iftsung γόη Hatriua-pohjdroxy-bentolsulfonat su (3»9 Hol pro Mol Auegangeproäukt), saugt ab, wascht mit Wasser. Bis Ausbeute ist praktisoh (ptantitatiY. Ua die Xainobase, ausgehend von dea QjrdroxymilfGn&t, ü;s isolieren, mispondiert man diese, feuoht« in Waeoer. ffcüa ^ibt einen Überschuss an Batronlauge su und rührt in Qnß&mt»s^ ron Ithylenchlorid. Sie abgetrennte Ithylenchlorld«KTAse wird zur trockne einge&eiapf t. Der Rfioketand wird in XthonoX eufgenoeaen, woraus er kristalllsierti man erhält giänsende, brcu^ roia Kristalle τοα 2-[p*^(Maethylaaino->aethYl)->

uuiln, die in

rardünnten Slbtren leicht leslieh sind, P. 190 bis 195⁰O.

Soweit bekannt* 1st diese Torbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Ct

propYllaino)-

Durch Srhitsen ron 2-[p-(Dlmethylamino-eethyl)-

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aniline ]-!Waino-i^p-ohlorphenyl-3, §~dUJ3ydr«pheniisin «it 1-Aaliio~2-propanol erhält aan das 2-anilino J-5- C Ä-hydstoxy-

phenasia, ?. - 208°bie 21O⁰Q.

Soweit bekannt«ist die·« Verbindung in der Literatur niekt beeohrieben.

Unter Verwendimg deo oben besobriebenen Yerfäft?«n@ stellt ■an die folgenden Verbindungen der forsael H

M X . S* H

R	R'	«	^β®0
*-—- ^ OHj		H	220
η		a	194
ft	-C₂H₅	S	*223*
H		•	208
" -	-⁰A-B	163 ^
		m
-OH₂OH₀H₀H,

Soweit bekannt, »lad diese Verbindungen in dt? Literatur niofct beiehrieben.

Beleplel

Bei« Arbeiten nach des la Beispiel 10 beechriebenen Verfahren erhält atm nacheinander die folgendem Verbin-

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BAD

dungent - dem i^hlor-^fp-fF^wolidino-iwtteyl) bensol,-F. - 135 bio .137⁰C ι

- dna

, F. ** 136 Me 159⁰O j

-Aülllno]-3*»ieino-5-P-«hlor-, F. >22:5^O0 ;

, F. ·» 17O⁰O.

.Soweit bQiyym^, öl»? die 4roA K&ao^st genannten

im ΊβΕ¹ Literatur nloht JG^cariGian. .

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Claims

PaieaUüsprttehi

1. 3i5«DiiiydiOphenftälui!eriTmtö, gelcennseielme* dwell die Foreel '

In der

R₁ eiaen ereeatischen Rest bedeutet, der &wt*ih eine

tische Kette sttbstituiert let, die übe? ein lehlenirloff-»

»it d@a

lot» vubai diese Kette eine Bi«13qr3JUiiiiog2rap|Mi eiaen aliphatlsoheit Rast «it einer pria&reii oder selsxiadft AÜLkoholfimktion«

R- elnßn stsbeti.vierten oder «neabetitnierten Rest und

X ein Halogen- oder Vftsseratofflitoa bedetttea, eoMie inre th^rapeutisoh vertraglich««

2. 2[p^^)]

3. 2- [p- (M

4« Verfahren stur Heritelltmg de? der alleeseinea 9orael

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BAD ORIGINAL

in der, hler und in folgenden,

R, R», R^N gagebeaes&faläs mitoetltaisrte aroaatlteJui oder mliphatieti&e Reste toedtiaiten, wcbal B* *ns«önSee V»es«retoff b·» dim ton kenn, und

X₁, X₂. !*,. Z^ ^iis, WaflS397@tof^t *1& BtlogMUitoa« «imen £u*;etltui«r&<an Alkyl-, Aryl-, AlJccn^yr·»*

wan la Ctogmwurli ein··

«in d«r Forwil

alt 1_t5-IM.elLiic»2>4t6-<llaltro-beiui©l de^ Jormel

ktmdenei*rt, das erhaltene eubetitulerte Dlph«nylÄ»in d«r

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»It »la«» $ttlB&ren Asia HgHR la ■JLllett seaglejreii läeet, das mib»titttI®rS® Tora«!

daocaia Μϊτο&ενίψρβη mit

•in Oxyöationssitieü

,, des

gegebenenfalls «ta

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-31- 180U53

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, als S&ureakseptor eine tertiäre Base rerwendet wird und dass ■an In einen organischen Löeungenitteleediu· arbeitet«

6= Verfahren oaoh Anspruch 4, dadurch gekenaseiahnct, das« ■an als organischeβ Lösungsmittel IÜatthylfonwtaid, Sioxan oder ein AlkanoX nit hohe« Siedepunkt rerwendet und bei einer T««peratur »wischen 100 und 150⁰C arbeitet.

7. Verfahren nach Anspruch A₉ dadurch gekennzeichnet, das« ■an als Reduktionsmittel Sink in Gegenwart τοα Sssigsfture

oder Waeserfttoff in Gegenwart eines Xatalysators rervendet. "

8« Verfahren naoh Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, das· »in al« O:fejrdtititnetiit1;ol Sauerstoff oder Luft verwendet·

9_e Abänderung des Verfahrens naoh Anspruch 4t dadurch gekennKGluhnet, iaee «an das 1,5-Dichlor-4,6-dinltro-beiuiol alt «Ine« priBäreu As£& H^NH kondensiert, ua ein 1-0hlcr-5-IHR-

der Fomel

UHR

au erbnl. ton, diese Verbindung Mit einea o-fhenylendlaain der

reagieren ISsst, das entsprechende Mphenylsjiln der Formel

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erh&lt und die Synthese geaäes Anepnaoa 4 fortMtet.

10« Yerf«!urea nach. AnöpmoJa 4» dadttrea gekennseiolmot, nan das 2-Juc1sä-4 ⁴ ~c&ler-&ipfc©ayl*m±ii alt 1,5~fildilO3P-4t6-diiiltro-berusol kondeneiert, dius gebildete 5»0hlor-4» 6-41al1aco-

der Tonsel

alt ρ {S-BtBSQthjlaaiBO' fitiioxy) ÄBdlln reagierea l&eet» 3- [p-= (ß-Blaettaylaaiao-äthQxy )«amillno ]-4»6-dl»itro-2 · -pohlor-anilin» -diphssnylaaiiii de? Joveml

^KH O₂H

_v deeeea Iltrogrtippeii a&n sd.t realisiert, das erhaltene

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de?

BAD ORIGINAL

der Einwirkung «ine· Oxfd*tiauMltt«l uatesvlrft, 2- [p- (S-Di»«-thyiwtino-tithoxj)-enilino ] phenyl-°3,5~41hy<Jrophenaiin dor Forael

SH

HH

Cl

erhält _t das nan alt 1-Aaino-2-pxrt)p*»ol das geeuohte 2-

r«agl«£tti lisat_v «ad

Isoliert.

9 0 9 8 3 17 15 2 7

-M-

11. Verfahren amah iaepraoh 9,

■an «Sas 1_t3~Biehlor~4,6<--&iaitr»~%eiiSi»l «if ρ-,

beasylaaia fcess&e&ciert, Mm

, diese 7«rt»iadu»g ait S lässt, das erSmltfm* anillno ]->4«6-dlni tro-2' -

eines Redaktiossj5saitt«ls

ao ]~4

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¹¹ ■' " "'-Γί'ΊΡ 'Τ*™' !lüöliSiPlli!"""¹?¹¹"¹¹*"?!ii!i P"!¹¹"!¹!!!!?¹ *!■»■ Jf ϊ:;:;:¹ "■ «'■■■ "Wi ^{1M J}'

18 0 4 4 5

unterwirft, das 2-[j>-(Maethyla»ini>-«ethyl)-Äftlllno}-3--ialÄO" 5-p-olilorph«nyl-3t5-'difeL3rdroph«najitn der foraal

bildtt, das aan «it 1-l«ino-2-parop»nol τ·*ξίτ*η. VUm%_t wad goäwaiJt· 2- [ρ-(Di■otllyl·βlno-H^thyl)·-αnillΛo]-3·-hydΓOJq3r' iii d#r

isoliert

12. DinitrooMor- «iphenylaaine, gek«nn«eichntt durch die Formel

in der

X-, l. uad R" dio in Anspruch 4

9 0 9 8 3 1/15 2 7

13·

In der

, I₂,

, H u»& !■ die i» Jaqpraefe 4

14.

; gakamuielälmet dis?o!i 41« adlfs-

Formel

in dor X₁, X₂, X«, X.₍ E «id R" dl®

dl· «llgoneine

teili

in d®r X₁, X_g9 I₅, χ _t E «si H" dl· la

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ÖÄD ORIGtNAL

10«

(III)

IR«

(Tf)

(T)

(IB)

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