DE1906155A1

DE1906155A1 - Zusammensetzung zur Foerderung der Heilung von Wunden

Info

Publication number: DE1906155A1
Application number: DE19691906155
Authority: DE
Inventors: Balassa Leslie Ladislaus
Original assignee: BALASSA LESLIE LADISLAUS
Current assignee: BALASSA LESLIE LADISLAUS
Priority date: 1968-02-12
Filing date: 1969-02-07
Publication date: 1969-09-11
Also published as: BE728054A; US3624201A; GB1241621A; IL31506A; FR2001724B1; DK123691B; IL31506A0; NL6901855A; FR2001724A1

Description

IBSLIE LADISIAUS MIASSA

Tomalcawk Lake, Blooming
IT· Y./USA

Zusammensetzung zur Förderung der Heilung von

Wunden

j)ie Erfindung bezieht sich auf ©in Verfahre» aur förderung der Heilung -von Wunden und auf Zusammensetzungen hierfür, die Calcium- und toagnesiumsalze von Zitronensäure, Phosphorsäure und Milchsäure enthalte»·

Die .Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Förderung und die Unterstützung der Heilung von Wunden, wie z.B· von beschädigten Geweben von Säugetieren_r offenen Geschwüren usw. bei Menschen und Tieren.

In der Medizin besteht ein ständiges Interesse an der Verbesserung der Heilung von Wunden. Wenn SiQh Patienten, die an Diabetes leiden oder die sich einer längeren Cortisonbehandlung unterziehen müssen, Wunden zuisiehen, dann heilen diese Runden extrem langsam. Somit bringen chirurgische

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Eingriffe an- solchen Patienten ssusütssliehe Risiken mit sich, die bei anderen Patienten nicht vorhanden sind. Darüber hinaus ist eine rasche Heilung von Wunden besonders bei ; Patienten in tropischen Ländern erwünsöht, in denen dae Risiko einer Infektion hoch ist. Eine rasche Heilung ist auch bei Soldaten erwünscht, die in einer Kampfzone verv/undet worden sind und die nicht leicht und rasch aus dieser herausgebracht werden können» Eine Beschleunigung der Heilung von Wunden ist auch bei Patienten erwünscht, bei denen der verwund ete Körperteil nieht leicht ruhig gestellt werden wie ζ·B. bei £ieren in der !Landwirtschaft.

Zur Bestimmung der Hütaliehkeit eines Materials zur der yundheilüng ist ein reproduzierbarer 2©st nötige mm vergleichbar© Daten erhalte ..Ein"" solcher 3i©st' rna^ä©. Pruödea-et al int" "She Acceleration. @f. Womsd- Hsaliag. witÄ,,-■-■:. "-■■--Cartilage"» Surgery,r'uyneoology~and■■ Obetetri«efr 105?283-(1957) beschriel3e&· Bei diesem Verfahreu werden .Ratten paarweise -ge« testet, wobei jede Ratte eines Paares einen identischen Schnitt erhält und wobei nur eine Ratte'eine bestimmte Dosis' des Materials erhält, dessen Iiundheilungssigenschaften bestimmt werden sollen. Das Paar wird im. gleichen und die Zugfestigkeiten der Wunden der beiüea in am Hg bestimmt. Der Unterschied in den Zugiestiglceit'en "' zwischen der behandelten Ratte und der Vergleichsratte wird als prosentuale Verbesserung ausgedrückt. Es wird sagenQwassa^~~ daß 3sur Unterschiede von ungefähr 10 $ oder mehr von Bedeutung sind· : -'"-" ^v" ; " -■"■■."-"■.-- -.- ^;^·^

Es würde in der letzten Zeit von des» Entwicklung verschiedener

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Materialien berichtet, welche die Wundheilung fördern» In der ÜS-Pat ent schrift 3 232 836 ist die parenterale Verabreichung von fl-Aeetyl-glucosamin als riundheilungSHjaterial beschrieben./ Bei Verwendung des Tests von Prudden et al, von dem im vorhergehenden Absatz gesprochen wurde, zeigte N-Aeetyl-glucosamin eine Verbesserung der Zugfestigkeit von nur ungefähr/tQ #» wogegen Prudden und seine Mitarbeiter von beträchtlich grösseren JSrhöhungen der Wundheilungsgeschwindigkeiten bei Verwendung von Cartilage-Präparaten bei verschiedenen Tieren berichteten. In den US-Patentschriften 3 194 752 und 3 196 075 wird berichtet, daß Kierschalenhäute entweder in JTaserform oder in nicht-fasriger Form den Heilungsprozeß von aerstörten Geweben bei Säugetieren unterstützen. Gemäß diesen Patenten wird die Eierschalenhaut dadurch erhalten, daß dieses Material von der Eierschale durch eine mechanische oder eine andere geeignete iünrichtung abgetrennt wird, wobei die hautfreie Eierschale verworfen wird.

Gemäß der Erfindung wird nunmehr eine Zusammensetzung zur Förderung der Wundheilung vorgeschlagen, die aus einem feinzerteiltem Calcium- oder Magneaiumsalz von Zitronensäure, Phosphorsäure,oder Milchsäure oder aus feinverteilten Eierschalen, die mit Zitronensäure, Phosphorsäure oder Mlchsäure umgesetzt worden sind öder aus einein Gemisch solcher Stoffe besteht, üiese Zusammensetzung kann alleine oder gemeinsam mit anderen Wundheilungsbeschleunigern verwendet werden und ergibt bei dem Verfahren von Prudden et al Resultate, die . mindestens gleich und in vielen Fällen besser sind als diejenigen Resultate, die mit den bekannten Wundheilungsbeschleunigern erhalten werden. Typische feinzerteilte Caloium-

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und Magneaiurasalise von Zitronensäure, Phosphorsäure oder Milchsäure sind Caleiumcitrat, Calciumphosphate (beispieie<weise monobasische oder dlbasische) und Calciumlaetat. Die obige Zusammensetzung kann auch Chitin enthalten.

Bit dem hier verwendeten Ausdruck "Eierschalen" sind die . Kalkhaltigen Teile des Eies mit oder ohne die daran haftende Eierschalenhaut gemeint. Somit umfaßt dieser Ausdruck hautfreie Eierschalen und Eierschälen, an denen noch die !laut

■ haftet»

Der hier verwendete Ausdruck "Chitin" umfaßt natürlich vorkommendes Chitin, synthetisches Chitin wie auch PoIy-(Ii- . acety!glucosamin) und sein JSpimer Poly-CU-acetylgalactösarain.). Von Chitin wird angenommen, daß es sich um Poly-(H-acetylglucosamin) handelt, welches die Zellwandungen von Pilzen und die harten Hülsen von Insekten und Krebstieren bildet»

Es wurde in überraschender Weise gefunden, daß die Kombination aus Chitin mit Galciumcitrat eine Erhöhung der Viundheilungsaktivität ergibt, die die Erhöhung der Wundheilungsgeschwrin« digkeit beträchtlich überschreitet, die man erhält, wenn man eines der oben angegebenen Materialien alleine verwendet.

Das bevorzugte Salz der vorliegenden Erfindung ist Calcium-

■ citrat, welches eine .Erhöhung der Wundheilungsgeschwindigkeit bei Ratten, bestimmt durch das Verfahren von Prudden et al, von mindestens ungefähr 35 # ergeben.hat«,

Die mit Säure behandelten Eierschalen können dadurch heige- ;

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stellt werden, daß man Zitronensäure oder eine andere Üäure zu den Eierschalen zugibt, und zwar entweder vor oder während dea Kahlvorgangs, bei dem die Eierschalen in ein feinzerteiltes Material überfuhrt werden. Vorzugsweise sollte die mit der Zitronensäure umgesetzte Menge der Eierschalen die stöchiometrischen Verhältnisse nicht überschreiten, um sicherzustellen, daß keine nicht-utngesetzte Zitronensäure vorhanden ist« Die Anwesenheit von freier Zitronensäure in den feinzerteilten, mit Zitronensäure behandelten Jälerschalen würde die Wundoberfläche reizen· Eierschalen enthalten in der Grössenordnung von ungefähr 90 f* Calciumcarbonat und Calciumphosphat, und deshalb sollte die verwendete Zitronensäuremenge auf das Gesamtgewicht dieser Materialien in den Eierschalen bezogen werden. Wenn mehr als die stöchiometrlsche Zitronensäuremenge verwendet wird, dann muß das resultierende, mit Zitronensäure behandelte Produkt sorgfältig mit Wasser gewaschen werden, um jegliche überschüssige Säure zu entfernen. Das gleiche Verfahren wird verwendet, wenn es erwünscht ist, Phosphorsäure oder milchsäure mit Eierschalen umzusetzen..

Geeignete Quellen für Chitin sind Hummer, Krabben und andere Krebstiere· Wenn man Chitin von solchen Quellen verwendet, ist es nötig, die Teilchengrösse des Chitins auf weniger als ungefähr t50 yi zu reduzieren» Chitin von Hummerschalen wird dadurch gereinigt, daß es in 1 η HCl aufgeschlämmt wird, um die säurelöslichen Materialien zu lösen, und daß es 4ann mit wäßriger NaOH gewaschen wird, um die löslichen Proteinmate»« rialien abzutrennen. Hierauf wird das Material sorgfältig mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und auf die ge»

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wünschte Reinheit gemahlen. :

Von Pilzen stammendes Chitin kann ebenfalls verwendet werden, und "besitzt den Vorteil, daß es einfacher aufzuarbeiten ist« Die Zellenwandungen von Pilzen bestehen aus Chitin», und es ist nicht nötig, das Chitin aus diesen Materialien au extrahieren, öomit kann nach einer geeigneten . St erjJLieieru^/durch" JÖrhitzung oder durch Gas (beispielsweise Äthylenoxyd) das gesamte Pilzgeflecht, daß durch Fermentierung eines Pilses ψ in einem geeigneten Hährmedium hergestellt worden let, gemahlen und zur Förderung der Hellung von Hunden verwendet wenden,» Vorzugsweise wird jedoch das Pilzgeflecht behandelt, um die unerwünschten Materialien zu entfernen, wobei nur die Ghitinskelette zurückbleiben,,

Bs wird bevorzugt, die oben erwähnten Materialien direkt örtlich auf die Wundoberfläche aufzubringen. Die feinzer«- teilten, mit Zitronensäure behandelten Eierschalen und die CaIoiura- oder Magnesiumeitrate» -phosphate oder -laetate besitzen vorzugsweise eine Reinheit im Bereich von 40 bis 70 u«

^ Jedoch ist eine Reinheit feis zu ungefähr 200 u annehmbar_α

Die feinzerteilten tfuncfoeilung&beschleunige? können örtlich, durch Aufblasen einer abgemessenen Menge des Materials auf die Wunde unter Verwendung eines Handatomiaeurs aufgebracht werden. Alternativ können sie durch Stäuben aus einer Hand-Streudose aufgebracht werden, oder sie können gemeinsam mit . einem inerten Gas unter einem erhöhtenDruck (d.h, oberhalb Atmosphärendruck) in einen Druckbehälter eingebracht werden. Bei dieser letzteren Aufbringungsart_r die "Aerosol-Aufbringung"

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genannt wird, kann das feinzerteilte Material gegebenenfalls mit weiteren Medikamenten als trockenes AerosolpuXver,, wie es in der holländischen Patentanmeldung 6 415 252 beschrieben ist, welche am 5, Juli 1965 veröffentlicht wurde (diese Pa~ tentarunelauxig ist auf ein Medikament gegen Mastitis beim Rind gerichtet5 aber das dort beschriebene Verfahren der Aerosol~ verpackung ist ganz. allgemein auf pulverisierte Medikamente mit der beschriebenen leilchengröese anwendbar) oder als AeroBolBchauK verpackt werden·

Die Wundheilungsbeechleuniger gemäß der Erfindung . können allein© oder mit therapeutisch wirksamen Kitteln, wie ζ_βΒ» Ascorbinsäure_e Ascorbylpalmitat, pharmazeutisch brauchbaren Zinksalzen, wie s.B» Zinkoxyd, Zirikstearat oder Zinkeitrat, Antiseptics, wie z.B. Lidooain, Procain uswo; Antibiotika, wie 2. Bo Neomycine Chloramphenicol, Sulfanilamid₉ Tetra» cyclin usw. _s verwendet werden_o

Die folgenden Beispiele erläutern die Wundheilungsaktivität der verschiedenen Materialien der vorliegenden Erfindung. Die Wirksamkeit gegenüber Wunden wird durch Verwendung des Verfahrens von Prudden et al, von dem oben gesprochen wurde, bestimmt. Im allgemeinen werden mindestens 10 Rattenpaare zur Erzielung eines guten Durchschnittswertes für Jedes getestete Material verwendet· In jedem dieser Beispiele wird ein Pulverzerstäuber verwendet, mit dem 2 bis 10 mg Material

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3e cm Wundenfläche aufgebracht werden können₀

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Beispiel 1

100 g getrocknete Eierschalen mit der anhaftenden Hairfc, die frei von iäiweiß und Eigelb sind» werden mit 5'0"".g Zitronen«» . säure* 200 g destilliertem Wasser «ad 500 g AluMteatoigela in eine LaborkugelmuUle eingebracht und 16 Stunden gemahlen» Das resultierend© Produkt ist ©in pastenSbnlielies Material_o Bie Kugelmühle wird entleert, uad die SierBohale&paste wird. mit destllllertecs Wasser von den KoigslB i

und im Vakuum bei Hatasatemperatur getroekaet

Das resultierende, mit Zitronenaäxire behandelte pulver wurde örtlich auf 10 Seistratten von 10 JEiattenpaärea gemäß dem Beetimniangsverfahren von Prudden aufgebracht _β durciischnittliehe Erhöhung der Wiandheilwn^geschwindigkeit gegenüber den nicht-behandelten Xi er en .um 38 fi wurde

Beispiel 2 ^

Analyaenreinea Galciumoitrat wurde in eine Labörlmgelffiühle eingebracht und auf eine Feinheit zwischen ungefähr 40 bis zerlcleinerte

Das resultierende Galciumcitratpulver wurde Örtlich auf 22 Testratten von 22 Rattenpaaren wie vorher beschrieben aufgebracht« Bei Verwendung des Bestimmungsverfahrens von^^ JPrudden et al wurde eine durchschnittliche Erhöhung der WundheiliangB-geschwindiglceit gegenüber den nioht~behandelten Tieren von 37 % beobachtet.

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Beispiel 5 ^

Gleiche föengen feinzerteiltea Calciumcitrat und feinzerteiltes Chitin, das von Hummern erhalten worden ißt, werden au-Baamengemischt, bis ein gleichförmiges Gemisch erhalten ist«,

Das resultierende Gemisch wurde Örtlich auf 36 Testratten von 36 Rattenpaaren wie vorher beschrieben aufgebracht, und eine Bestimmung gemäß Prudden et al wurde durchgeführte Kine durchschnittliche Erhöhung der Wundheilungsgeschwindigkeit gegenüber den nicht-behandelten iieren von 55 % wurde beobach* teto

Beispiel 4

Analyeenreines BJagnesiumcitrat wurde in eine laborfcugelmühle eingebracht und auf eine Feinheit zwischen ungefähr 40 und 70 y. zerkleinerte

Sas resultierende Magnesiumeitratpulver wurde örtlich auf 11 Testratten von 11 Rattenpaaren wie vorher beschrieben auf·» gebracht; Bei Verwendung des Teöiverfahrens nach Prudden et al wurde eine durchschnittliche Erhöhung der Wundheilungsgeschwindigkeit gegenüber nicht-behandelten Tieren von ungefähr 22 # beobachtet. .

Beispiel 5

Analysenreines Galciumphosphat (dibasieeh) wurde in eine Laborkugelmühle eingebracht und auf eine Feinheit zwischen ungefähr 40 und 70 ja zerkleinert»

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Das resultierende Caleiumeitrstpialver liurde örtlich auf 10 iestratten von 10 itattenpaarea wie vorher "beschrieben aufgebracht* Unter Verwendung ä©s BestSjamungsverf ahrens -Von Prudden würde eine durehsetpiittlielie iSrh'ohung der Wundhei» lungsgeschwindigkeit gegenüber ailaht «behandelten, Tieren von ungefähr 24 °/° beobachtete

Ein feinaerteiltes Pulver ©t©s· eine Dispersion der dungsgemässen ¥undheilUBgi3Bat©s?ialien Icana-auch. gemeinsam mit anderen Materialien verwebet werden ₉ die als Bandagen oder Wundverbandej wie ZeB. aus Brnrnmolle oder Ceiliilos©fasess_s dienen» Hierbei wird das felnssas^eilte .Pulver als -Belsg auf" das Grundmaterial» -yelclies Iseisplelsweis© aus Cellules©_? Celluloseacetat, Nylon, TQ^^^rXeTter Cellulose oder Kunst« stoff bestehen kann und entweder in ©iner gewebten oder nicht* gewebten JPorra vorliegt uad ßS2?t©ri@rt oder aißlit-perforiert·" sein kann, aufgebracht* Sfeitei&isi kömien die feinserteilten Wundheilungsbeschleuniger &.&T "SOrliegeiideE Erfindung mit einem geeigneten Basisiaateieial verbunden werden₉ wie ss.-Bo' mit einem Baumwollgaze, &im.ear Bjmststoffolie uswo, wobei geeignete Klebstoffe verwendet i?@rdea₈ wie S₉B. Pectin» Gelatine, Stärke, unächädlicke pflanzliche Giimmis usw«. Die oben erwähnten Gegenstände 1εο3οβ®β gemäß dem Yerfahren erhalten werden, das in der US-Pateiitselirif t 3 194 732 beschrieben iat. - · ■-'"■:-■■■

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Claims

1 „ Zusammensetzung zur Beschleunigung der -"Heilung von Wunden., dadurch gekennzeichnet₉ dai3 sie aus einem feinverteilt en Calcium- oder Magnesiumsalis von Zitronensäure, Phosphorsäure oder Milchsäure oder aas feinzerteilten Eierschälen., die mit Zitronensäure, Phosphorsäure oder Milchsäure umgesetzt worden sind, oder aus einem Gemisch von solchen Stoffen besteht.

2* Zusammensetzung nach Anspruch t, dadurch gekennseich** net j daß sie als SaIs Galeiumcitrat» Kagne siumc itrat_p CaI-citualactat oder ein öalciumphosphatj wie Z_nB₀ zweilDäsisches Calcimphosphat, enthält·

5o Zusammeneetaung nach Anspruch 1 oder 2_S dadurch gekennseichnet₉ daß der feinaerteilte Stoff eine durchschnittliche Teilclierigröase Taxe au ungefähr 200 μ₉ vorzugsweise zwischen 40. und 70 μ.aufweist.

ff

4o Zußsmmensetaung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Chitin in Mischung mit mindestens einem der feinverteilt«» Salae verwendet wird.

5 β Zusammensetzung nach Anspruch 4₉ dadurch gekennzeich»- net₉ daß eine Mischung aus Caleiumcitrat und Chitin verwendet

Zusämmensetaung nach einem der vorhergehenden An-

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Sprüche, dadurch gekennzeichnet, daß andere therapeutischaktive Stoffe anwesend sind·

7. Zusammensetzung nach einem öer vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einee Pulvers oder eines Aerosolspraya aufweist_β " "■

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Bandage oder in einem Verband vorliegt.

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