DE19505263A1 - Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten

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DE19505263A1 DE19505263A DE19505263A DE19505263A1 DE 19505263 A1 DE19505263 A1 DE 19505263A1 DE 19505263 A DE19505263 A DE 19505263A DE 19505263 A DE19505263 A DE 19505263A DE 19505263 A1 DE19505263 A1 DE 19505263A1
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Reinigung von wasser­ löslichen Cyclodextrinderivaten.
Bisher werden zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodex­ trinderivaten die Umkristallisation, die Ionenaustauschchro­ matographie Fällungsmethoden Extraktionsverfahren, Dialyse und die Ultrafiltration eingesetzt. Diese Verfahren sind beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrie­ ben:
In HU 202889 wird β-Cyclodextrin (β-CD) in wäßriger Natron­ lauge mit Propylenoxid zu Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin umge­ setzt. Die Abtrennung des entstehenden Natriumchlorids und des Propylenglykols erfolgt durch Ionenaustausch und Fällung des hydroxypropylierten-β-Cyclodextrins in großen Mengen von Aceton, Filtration, Aufnahme des Filterkuchens in Wasser, Destillation und schließlich Sprühtrocknung. Bei einer Aus­ beute um 90% wird ein Salz- bzw. Propylenglykolgehalt von 0,1% erreicht.
In CA 117 : 10196s wird die Reinigung des gleichen Produktes durch fraktionierte Chromatographie der wäßrigen Cyclodex­ trinlösung über einen Kationenaustauscher beschrieben. Die­ ses Verfahren liefert in 16%ige Ausbeute ein Produkt mit einem Propylengylkolgehalt von 0,05%.
In US 4870060 wird das nach Methylierung/Hydroxypropylierung von γ-Cyclodextrin in wäßriger Natronlauge als Nebenprodukt erhaltene Natriumchlorid über Ionenaustauschchromatographie entfernt.
In CA98(20):162747z wird die Abtrennung von anorganischen Salzen von methylierten Cyclodextrinen durch Extraktion der Methylcyclodextrine mit organischen Lösungsmittel wie Methy­ lenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat beschrieben.
In CA 119 : 70467 wird die Abtrennung von PEG (Polyethylengly­ kol) 6000 aus einer Reaktionsmischung von Maltosyl-β-Cyclo­ dextrin durch Ultrafiltration (UF) beschrieben.
In US 3,453,257 wird Glycidyltrimethylammonium-β-Cyclodex­ trin mit Methanol gewaschen und in Aceton gefällt.
In US 5,134,127 wird ein Sulfobutylether von β-CD über Ionenaustauscher und Dialyse gereinigt. Die Aufkonzentrie­ rung erfolgt über Ultrafiltration.
In WO 90/12035 wird (5) -Hydroxypropyl-β-CD über Dialyse ge­ reinigt.
CA 113 : 189816 beschreibt die kontinuierliche Abtrennung von branched CD aus einer Reaktionsmischung durch eine UF-Mem­ bran.
CA 105 : 81066 beschreibt die Fraktionierung von Cyclodextri­ nen oder anderen Dextrinen durch Ultrafiltration.
CA 120 : 137902 beschreibt die selektive Permeabilität von CD-Komplexen durch eine UF-Membran.
CA 118 : 127572 beschreibt die Abtrennung von CD-Komplexen über eine UF-Membran.
Die Erfindung betrifft ein kostengünstiges, universell ein­ setzbares Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclo­ dextrinderivaten mittels reverser Osmose (RO) unter Verwen­ dung mindestens einer hydrophilen, asymmetrischen Lösungs-Diffusionsmembran mit einer nominalen Molekulargewichts­ trenngrenze von 200-800 D.
Bevorzugt geeignet sind Membranen mit einer nominalen Mole­ kulargewichtstrenngrenze von 250-700 D, besonders bevor­ zugt 350-500 D. Solche Membranen werden z. B. von den Fir­ men Millipore GmbH, Eschborn, Deutschland und Berghof Labor­ produkte GmbH, Eningen u. A., Deutschland angeboten.
Je nach Membrantyp kann die reverse Osmose in Wasser oder in wäßrigen Lösungsmitteln, z. B. in Mischungen von Wasser ins­ besondere mit Mono- und/oder Oligo-Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycerin, Ethylenglykol) durchgeführt werden.
Überraschend wurde gefunden, daß bei einer Reinigung von Cyclodextrinderivaten mittels des erfindungsgemäßen Verfah­ rens Cyclodextrinderivate von der Membran zurückgehalten werden, während anorganische Salze, org. Lösungsmittelreste oder kleinere organische Moleküle bis ca. 350 D die Membran ungehindert passieren können. Dadurch ist eine Reinigung von Cyclodextrinderivaten mit dem erfindungsgemäßen Verfahren im Gegensatz zur Ultrafiltration in nur einer Stufe bei einem verschwindend geringen Produktverlust möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher insbesondere auch für die Abtrennung von anorganischen Salzen, kleineren orga­ nischen Molekülen oder organischen Lösungsmittelresten von Cyclodextrinderivaten geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht aufwendig, es er­ möglicht bei geringen Betriebskosten eine verbesserte Pro­ duktqualität und höhere Produktausbeuten. Das erfindungsge­ mäße Verfahren ist damit sehr wirtschaftlich.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber den Reinigungsverfahren aus dem Stand der Technik läßt sich exemplarisch an der Aufreinigung von Hydroxypropyl-β-Cyclo­ dextrin belegen: In HU 202889 wird dieses Derivat sehr auf­ wendig durch Fällung in Aceton gereinigt, in CA 117 : 10196s erfolgt die Reinigung über Ionenaustauschchromatographie mit sehr geringen Ausbeuten.
Demgegenüber ist es mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens möglich, dieses Derivat in einem Schritt sowohl vom vorhan­ denen Kochsalz zu trennen wie auch das ungeladene Propylen­ glykol bis hin zu einer Reinheit von weit unter 0,1% (g/g) abzutrennen (siehe Beispiel 11).
Durch den niedrigen Produktverlust im erfindungsgemäßen Ver­ fahren ist eine mehrstufige Modulschaltung nicht nötig. Dies ist ein Vorteil gegenüber einer Aufreinigung von Cyclodex­ trinderivaten mittels Ultrafiltrationsverfahren, da bei Ultrafiltrationsverfahren bei hohen Produktverlusten eine aufwendige und kostenträchtige mehrstufige Modulschaltung (Kaskadenanordnung) notwendig wird.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren der reversen Osmose kann mit einer geeigneten Membran eine vollständige Reini­ gung in nur einer Stufe erreicht werden (siehe z. B. Bei­ spiele 8, 9 und 11). Dadurch ist dies Verfahren wesentlich wirtschaftlicher als alle bekannten Verfahren. Die Produkt­ verluste liegen bei der erfindungsgemäßen Reinigungsmethode bei bestimmten Membranen unter 0,3% pro Vo (siehe Beispiele 1, 4, 5, und 11).
Für das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren können beliebi­ ge reverse Osmose-Anlagen eingesetzt werden.
Vorteilhafterweise werden handelsübliche reverse Osmose-An­ lagen eingesetzt, wobei besonders bevorzugt Anlagen mit spi­ ralförmig gewickelten Membranmodulen verwendet werden.
Beispiele für solche Anlagen sind das Remolino-System (Rühr­ zelle) der Fa. Millipore, das PRO-Lab-System der Fa. Milli­ pore oder das Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 für max. 2 spiralförmig gewickelte Umkehrosmosemo­ dule.
Die Parameter zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah­ rens sind im wesentlichen Anlage- bzw. Membranbedingt.
Das aufzureinigende Cyclodextrinderivat wird vorzugsweise als 5-60 Gew.-%ige Lösung, besonders bevorzugt als 20-40% wäßrige Lösung eingesetzt (Gewichtsprozent bezogen auf das reine CD-Derivat).
Je nach Membrantyp kann in Wasser oder auch in wäßrigen Lösungsmitteln, z. B. in Mischungen von Wasser insbesondere mit Mono- und/oder Oligo-Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycerin, Ethylenglykol) gearbeitet werden.
Das Verfahren wird je nach eingesetzter Membran bei einem Transmembrandruck von 15-70 bar, bevorzugt 30-40 bar und einer Temperatur von 20-80°C, bevorzugt 20-50°C durchge­ führt. Auch der jeweils optimale pH Wert ist abhängig von der jeweils eingesetzten Membran. Er liegt zwischen pH 2 und pH 11, bevorzugt in einem pH Bereich von 6 bis 8.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Reinigung von monome­ ren Cyclodextrinderivaten auf technische bis Pharmaqualität geeignet. Dabei erfolgt eine Abtrennung von anorganischen Salzen wie z. B. NaCl, KCl, Na₂CO₃, organischen Molekülen wie z. B. Glykolsäure, Glykolen, besonders mono- und di-Propylen­ glykolen, Essigsäure, Natriumacetat, 1,2-Dihydroxypropyl-3-trimethylammoniumchlorid, 2-Chlor-4,6-dihydroxy-1,3,5-tria­ zin (Mononatriumsalz) und Lösungsmittelresten wie z. B. DMF, DMSO, Dioxan, THF, Methylethylketon, Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycerin, Ethylenglykol.
Das sich während des Verfahrens verringernde Retentatvolumen kann mittels Zugabe des wäßrigen Lösungsmittels wie jeweils erwünscht konstant oder variabel gehalten werden! Die Lösungsmittelzugabe kann kontinuierlich oder diskontinuier­ lich erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit einerseits die Abtrennung sowohl von geladenen (Salzen) wie auch von ungeladenen Molekülen, beispielsweise Nebenprodukten der CD-Derivat Herstellung oder Lösungsmittelresten, sowie anderer­ seits auch eine schonende Aufkonzentrierung von wäßrigen CD-Derivate-Lösungen.
Ein bekanntes Verfahren zur Aufkonzentrierung von Cyclodex­ trinderivatlösungen ist die Destillation, diese ist nicht schonend.
Das erfindungsgemäße Verfahren verbilligt zudem die Sprüh­ trocknung von Cyclodextrinderivaten, da es kostengünstiger ist, eine konzentrierte wäßrige Lösung sprühzutrocknen.
Bei der Aufkonzentrierung mittels des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens wird lediglich eine verringerte Menge oder kein Lösungsmittel, in der Regel Wasser, während der reversen Osmose zum Retentat zugegeben. Da das Filtrat (Permeat) ab­ fließt, wird das Retentat (die CD-Lösung) zwangsläufig auf­ konzentriert. Die übrigen Verfahrensparameter sind die gleichen wie bei den beschriebenen Reinigungsverfahren.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Alle Angaben in den Beispielen sind in Gewichtsprozent. Die Angaben der Verunreinigungen sind immer auf das Trockenge­ wicht bezogen.
In den Beispielen wurden folgende Membransysteme unter den genannten Druckverhältnissen verwendet:
Definition:
TMP = ((PEingang + PAusgang)/2)-PPermeat)
TMP = mittlerer Transmembrandruck
PEingang = Druck des Retentats vor dem Membranmodul
PAusgang = Druck des Retentats nach dem Membranmodul
PPermeat = Druck des Permeats (in der Regel PPerm = 0)
Vo = Waschvolumen (1 Vo bei 100 l einer zu reinigenden CD-Derivat-Lösung entspricht 100 l).
A) reverse-Osmose-System: Remolino-System (Rührzelle) der Fa. Millipore
Druck: 15-40 bar, bevorzugt 35-40 bar
B) reverse-Osmose-System: PRO-Lab-System der Fa. Millipore
Druck: 15-40 bar TMP, bevorzugt 35-40 bar TMP
C) reverse-Osmose-System: Millipore Tangentialfluß-Filtra­ tionssystem MSP006256 für max. 2 spiralförmig gewickelte Um­ kehrosmosemodule mit je ca. 5 m²-Membranfläche
Druck: 15-40 bar TMP, bevorzugt 35-40 bar TMP
Beispiel 1 Entfernung von Natriumchlorid aus Methyl-β-Cyclodextrin DS 1,8 Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R 76 A mit 5,1 m²-Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 160 l einer 15% Lösung von Methyl-β-Cyclodextrin DS 1,8 in Wasser bei 40 bar TMP, pH = 7 und 31°C bei konstantem Retentatvolumen. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Zur Ermittlung des CD-Verlustes wurde eine bestimmte Menge des Filtrats gefriergetrocknet und ausgewogen. Von diesem Rückstand wurde der Salzgehalt bestimmt. Die Differenz zwischen Auswaage und Salzgehalt er­ gab den CD-Verlust.
Tab. 1 gibt den zeitlichen Verlauf der Aufreinigung und den auftretenden Produktverlust wieder.
Tab. 1
Der Produktverlust betrug in diesem Versuch 0,19% pro Vo.
Beispiel 2 Entfernung von Natriumchlorid aus Methyl-β-Cyclodextrin DS 1,8 Anlage
Remolino-System der Fa. Millipore mit einer Membranscheibe BM5 der Fa. Berghof mit 76 mm Durchmesser.
Vorschrift
Reverse Osmose von 150 ml einer 20% Lösung von Methyl-β-Cyclodextrin DS 1,8 in Wasser bei 40 bar, pH=7 und Raumtem­ peratur. Nach jeweils 50 ml Permeat wurde die reverse Osmose unterbrochen und das Retentat auf 150 ml Volumen wieder auf­ gefüllt. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt.
Tab. 2 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 2
Beispiel 3 Entfernung von Natriumchlorid aus Methyl-β-Cyclodextrin DS 1,8 Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul Nanomax 50 mit 5,76 m²-Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 66 l einer 35% Lösung von Methyl-β-Cyclodextrin DS 1,8 in Wasser bei 40 bar TMP, pH = 7 und 45-48°C bei konstantem Volumen mit anschließender Aufkonzen­ trierung. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Zur Ermittlung des CD-Verlustes wurde eine bestimmte Menge des Filtrats gefriergetrocknet und ausgewogen. Von diesem Rück­ stand wurde der Salzgehalt bestimmt. Die Differenz zwischen Auswaage und Salzgehalt ergab den CD-Verlust.
Tab. 3 gibt den zeitlichen Verlauf der Aufreinigung und die Konzentration der Cyclodextrinderivatlösung wieder.
Tab. 3
Beispiel 4 Entfernung von Natriumchlorid aus Methyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R 76 A mit 5,1 m²- Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 200 l einer 16% Lösung von Methyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 in Wasser bei 40 bar TMP, pH =7 und 35°C bei konstantem Volumen. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Zur Ermittlung des CD-Verlustes wurde eine be­ stimmte Menge des Filtrats gefriergetrocknet und ausgewogen. Von diesem Rückstand wurde der Salzgehalt bestimmt. Die Dif­ ferenz zwischen Auswaage und Salzgehalt ergab den CD-Ver­ lust.
Tab. 4 gibt den zeitlichen Verlauf der Aufreinigung und den auftretenden Produktverlust wieder.
Tab. 4
Der Produktverlust betrug in diesem Versuch 0,2% pro Vo.
Beispiel 5 Entfernung von Natriumchlorid aus Methyl-γ-Cyclodextrin DS 0,6 Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R 76 A mit 5,1 m²- Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 190 l einer 19% Lösung von Methyl-γ-Cyclodextrin DS 0,6 in Wasser bei 40 bar TMP, pH =7 und 39°C bei konstantem Volumen. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Zur Ermittlung des CD-Verlustes wurde eine be­ stimmte Menge des Filtrats gefriergetrocknet und ausgewogen.
Von diesem Rückstand wurde der Salzgehalt bestimmt. Die Dif­ ferenz zwischen Auswaage und Salzgehalt ergab den CD-Ver­ lust.
Tab. 5 gibt den zeitlichen Verlauf der Aufreinigung und den auftretenden Produktverlust wieder.
Tab. 5
Der Produktverlust betrug in diesem Versuch 0,23% pro Vo.
Beispiel 6 Entfernung von Natriumacetat und Essigsäure aus Acetyl-β-Cyclodextrin DS 1,0 Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R76 A mit 5,1 m² Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 100 l einer 25% Lösung von Acetyl-β-Cyclodextrin DS 1,0 in Wasser bei 40 bar TMP, pH=7 und 33°C bei konstantem Volumen. Der Acetatgehalt wurde enzymatisch bestimmt (Boehringer Mannheim kit. Nr. 148 261).
Tab. 6 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 6
Beispiel 7 Entfernung von Dimethylformamid aus branched β-Cyclodextrin Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem Pro-Lab mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R75A mit 0,3 m² Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 2,7 l einer 20% Lösung von branched-β-Cyclodextrin in Wasser bei 40 bar TMP, pH = 7 und 30°C bei konstantem Volumen. Der Gehalt an Dimethylformamid wurde durch ¹H-NMR einer gefriergetrockneten Probe bestimmt.
Tab. 7 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 7
Vergleichsbeispiel 1 Entfernung von Natriumchlorid aus Car­ boxymethyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 Anlage
Ultrafiltrations-System Pellicon der Fa. Millipore mit einem Plattenmodul SK1P714A0 mit 0,465 m² Membranfläche und 1000 D NMGT.
Vorschrift
Ultrafiltration von 2000 ml einer 10% Lösung von Carboxy­ methyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 in Wasser bei 2 bar TMP, pH = 7 und 25°C bei konstantem Volumen. In diesem Versuch wurde von bereits gereinigtem Carboxymethyl-β-CD DS 0,6 ohne Glycolsäure ausgegangen, das mit Natriumchlorid versetzt wurde. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Zur Ermittlung des CD-Verlustes wurde eine bestimmte Menge des Filtrats gefriergetrocknet und ausgewogen. Von diesem Rück­ stand wurde der Salzgehalt bestimmt. Die Differenz zwischen Auswaage und Salzgehalt ergab den CD-Verlust.
Tab. 8 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 8
Der Produktverlust betrug in diesem Versuch 18,7% pro Vo.
Beispiel 8 Entfernung von Natriumchlorid und Glykolsäure aus Carboxymethyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 Anlage
Remolino-System der Fa. Millipore mit einer Membranscheibe R 76 A mit 76 mm Durchmesser.
Vorschrift
Reverse Osmose von 150 ml einer 20% Lösung von Carboxy­ methyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 in Wasser bei 40 bar, pH = 7 und Raumtemperatur. Nach jeweils 60 ml Permeat wurde die reverse Osmose unterbrochen und das Retentat auf 150 ml Vo­ lumen wieder aufgefüllt. Der Salzgehalt wurde durch Titra­ tion bestimmt. Der Gehalt an Glykolsäure im CD-Derivat wurde berechnet. Die Abnahme des Gehaltes an Glykolsäure wurde über ¹H-NMR bestimmt.
Tab. 9 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 9
Beispiel 9 Entfernung von Natriumchlorid und Glykolsäure aus Carboxymethyl-β-Cyclodextrin DS 0,6
Anlage: Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul Nanomax 50 mit 5,76 m²-Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 100 l einer 25% Lösung von Carboxymethyl-β-Cyclodextrin DS 0,6 in Wasser bei 40 bar TMP, pH =7 und 34°C bei konstantem Volumen. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Der Gehalt an Glykolsäure im CD-Derivat wurde berechnet. Die Abnahme des Gehaltes an Glykolsäure wurde über 1H-NMR bestimmt.
Tab. 10 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 10
Beispiel 10 Entfernung von Natriumchlorid und 1,2-Di­ hydroxypropyl-3-trimethylammoniumchlorid aus Glycidyl-tri­ methylammonium-β-Cyclodextrin MS 0,5 Anlage
Remolino-System der Fa. Millipore mit einer Membranscheibe Nanomax 50 mit 76 mm Durchmesser.
Vorschrift
Reverse Osmose von 150 ml einer 25% Lösung von Glycidyl­ methylammonium-β-Cyclodextrin DS 0,5 in Wasser bei 40 bar, pH = 7 und Raumtemperatur. Nach jeweils 60 ml Permeat wurde die reverse Osmose unterbrochen und das Retentat auf 150 ml Volumen wieder aufgefüllt. Der Gehalt an 1,2-Dihydroxypro­ pyl-3-trimethylammoniumchlorid (Diol) im CD-Derivat wurde berechnet. Die Abnahme des Gehaltes an 1,2-Dihydroxypropyl-3-trimethylammoniumchlorid wurde über 1H-NMR bestimmt.
Tab. 11 gibt den Verlauf der Aufreinigung wieder.
Tab. 11
Beispiel 11 Entfernung von Natriumchlorid sowie Mono- und Diglykol aus Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin MS 0,9 Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R 76 A mit 5,1 m²- Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 190 l einer 30% Lösung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin MS 0,9 in Wasser bei 40 bar TMP, pH = 7 und 33°C bei konstantem Volumen. Der Salzgehalt wurde durch Titration bestimmt. Zur Ermittlung des CD-Verlustes wurde eine bestimmte Menge des Filtrats gefriergetrocknet und aus­ gewogen. Von diesem Rückstand wurde der Salz- und der Gly­ colgehalt bestimmt. Die Differenz zwischen Auswaage und Salz-, Glycolgehalt ergab den CD-Verlust. Die Bestimmung des Glykolgehaltes erfolgte gaschromatographisch nach Extraktion einer gefriergetrockneten Probe mit Aceton.
Tab. 12 gibt den Verlauf der Aufreinigung und den auftreten­ den Produktverlust wieder.
Tab. 12
Der Produktverlust betrug in diesem Versuch 0,28% pro Vo.
Beispiel 12 Permeatfluß einer 20% Hydroxypropyl-β-Cyclodex­ trinlösung MS 0,7 bei unterschiedlichem Transmembrandruck TMP und unterschiedlichem Retentatfluß VF Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R 76 A mit 5,1 m²-Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 90 kg einer 20% Lösung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin MS 0,7 in Wasser bei unterschiedlichem TMP, pH = 7 und 40°C bei konstantem Volumen. Es erfolgte keine Filtratabnahme, die Lösung wurde mit unterschiedlichem Re­ tentatfluß VF im Kreis gefahren.
Fig. 1 zeigt den Permeatfluß einer 20% Lösung von Hydroxy­ propyl-β-Cyclodextrin MS 0,7 in Wasser bei unterschiedlichem Transmembrandruck TMP und unterschiedlichem Retentatfluß VF.
Beispiel 13 Permeatfluß einer wäßrigen Hydroxypropyl-β-Cyclodextrinlösung MS 0,7 unterschiedlicher Konzentration bei unterschiedlichem Transmembrandruck TMP Anlage
Millipore Tangentialfluß-Filtrationssystem MSP006256 mit einem spiralförmig gewickelten Umkehrosmosemodul R 76 A mit 5,1 m²-Membranfläche.
Vorschrift
Reverse Osmose von 90 kg einer Lösung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin MS 0,7 in Wasser unterschiedlicher Konzentra­ tion bei 20-40 bar TMP, pH =7 und 40°C bei konstantem Volu­ men. Es erfolgte keine Filtratabnahme, die Lösung wurde im Kreis gefahren.
Fig. 2 zeigt den Permeatfluß einer Lösung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin MS 0,7 in Wasser unterschiedlicher Konzentra­ tion und unterschiedlichem Transmembrandruck TMP.

Claims (8)

1. Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodex­ trinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß es eine reverse Osmose (RO) unter Verwendung mindestens einer hydrophilen, asymmetrischen Lösungs-Diffusionsmembran mit einer nominalen Molekulargewichtstrenngrenze von 200-800 D umfaßt.
2. Verfahren zum Aufkonzentrieren von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß es eine reverse Osmose (RO) unter Verwendung mindestens einer hydrophilen, asymmetrischen Lösungs-Diffusionsmem­ bran mit einer nominalen Molekulargewichtstrenngrenze von 200-800 D umfaßt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß Membranen mit einer nominalen Molekularge­ wichtstrenngrenze von 250-700 D eingesetzt werden.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich­ net, daß Membranen mit einer nominalen Molekularge­ wichtstrenngrenze von 350-500 D eingesetzt werden.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das aufzureinigende Cyclodextrinderi­ vat als 5-60 Gew.-%ige Lösung, eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einem Transmem­ brandruck von 15-70 bar, und einer Temperatur von 20-80°C, durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem pH Bereich zwischen pH 2 und pH 11, durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß spiralförmig gewickelte Membranmodule verwendet werden.
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