DE19507980A1 - Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung von Tumoren - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur In-Vivo-Behandlung von Tumoren. Insbesondere betrifft die Erfindung eine verbesserte Vorrichtung für eine wirksame photodynamische Therapie bei der In-Vivo-Behandlung von Tumoren.

Bekannterweise ist die photodynamische Therapie (auf die nachfolgend als PDT Bezug genommen wird) als hilfreiche Behandlung für bestimmte harte Tumore anerkannt, einschließlich Hautkrebs und demjenigen interner Organe, wie beispielsweise Dickdarm, Vagina, Harnblase und andere. Die PDT-Behandlung ba­ siert auf einer systematischen oder örtlichen Verabreichung ei­ nes tumorortenden Photosensibilisatorreagenz, wie beispiels­ weise Porphirin, Aminolevulinsäure (ALA), Phthalocyanin, Chlorine, usw., das nach der Bestrahlung und der Erregung mit sichtbarem Licht in Gegenwart von Sauerstoff einen hochreakti­ ven und zytotoxisch singletmolekularen Sauerstoff erzeugt, der zu einer Tumorregression führt (siehe Fig. 1). In unserem frü­ heren US-Patent Nr. 5 344 434 ist eine Vorrichtung für eine PDT-Behandlung beschrieben. Diese Vorrichtung umfaßt die folgenden Bestandteile:

• - eine Xe-(Xenon)Lampe, die einen schmalen Lichtstrahl mit einer Halbwinkeldivergenz von bis zu 10° aufweist und eine Intensität von zumindest 2 mW/nm mit einem speziellen Be­ reich im Bereich von 610 bis 750 nm hat,
• - eine Glaslinse zum Fokusieren des Lichtstrahls,
• - ein Rotfilter zum Erzeugen eines Spektralbereichs jenseits oder oberhalb von 610 nm,
• - einen dichroitischen 45°-Spiegel zum Ableiten der erzeugten Wärme, und
• - eine Lichtführung oder einen Lichtleiter im 3 bis 12 mm Durchmesser-Bereich, der eine minimale Strahlungsintensität von 50 mW/cm² erzeugt.

Die im vorstehenden Patent beschriebene Vorrichtung hat sich auf einem weiten Bereich von Photosensibilisatoren als nutzvoll erwiesen, im Gegensatz zu demjenigen, was in einigen zum Stand der Technik gehörenden Patentanmeldungen, wie beispielsweise der deutschen 41 12 275.41 und der PCT 94/09850 beschrieben wor­ den ist, daß nämlich ein Schmalbandfiltern lediglich die Erregung spezieller Photosensibilisatoren zuläßt. Zusätzlich dazu ermöglicht die Breitbanderregung, die in unserem vorste­ hend genannten US-Patent erwähnt ist, die Verwendung von PDT-Photoprodukten oder -erzeugnissen, die ein Absorptionsmaximum haben, das um 30 bis 50 nm erweitert verschoben ist, ausgehend von dem Absorptionsmaximum des Photosensibilisators.

Xe-Kurzbogen- und Metallhalogenkurzbogenlampen sind am stärksten bevorzugt dazu in der Lage, das Bogenabbild oder das Bogenbild mit der größten Strahlstärke zu erzeugen. Diese Lam­ pen sind jedoch sehr unwirksame Erzeuger für spektrale Energie. Durch eine Xe-Lampe, der eine elektrische Leistung von 300 Watt zugeführt wird, werden lediglich etwa 50 Watt in Licht umgewandelt, d. h. vom ultravioletten in das nahe infrarote, während die übrigen 250 Watt in Wärme umgewandelt wird. Die verfügbare Spektraleinheit in dem Spektralintervall mit einer Bandbreite von 100 nm beträgt lediglich 5 Watt. Um eine spektral gefilterte Intensität zu erzeugen, müssen deshalb 45 Watt unerwünschten Lichts ausgefiltert werden. Auf diese Weise ergibt die Gesamtbilanz, daß lediglich 2% der zugeführten elek­ trischen Energie in den erwünschten spektralen Ausgang umgewandelt wird, während die Bilanz von 205 und 90 Watt an Wärme und erwünschtem Licht äußerst unerwünscht sind.

Es ist außerdem bekannt, daß die PDT-Behandlung eine Schädigung des vaskulären Tumorbetts verursacht, wodurch wiederum eine Un­ terbrechung des Tumorblutstroms und letztendlich eine Ge­ webenekrose verursacht wird. Die vaskuläre Schädigung, die durch die PDT-Behandlung im Tumor erzeugt wird, vermindert die Wirksamkeit bei der Abkühlung des Tumors.

Hyperthermie oder Erwärmung des Tumors auf eine mäßige Temperatur von hin bis zu 46° hat sich von klinischem Wert er­ wiesen. Es ist veröffentlicht worden (S. Kemmel et al., Lasers & Surgery Medicine, 12: S. 432-440, 1992), daß eine Kombination der PDT- mit der Hyperthermie-Behandlung (auf die nachfolgend als HPT Bezug genommen wird) zu einer 40%-igen Abnahme der Be­ strahlungsdosis führt, die zur Erzeugung einer vaskulären Schä­ digung erforderlich ist.

Verschiedene Mechanismen für die synergistische Wirkung von PDT und HPT wurden vorgeschlagen und können wie folgt zusammenge­ faßt werden:

• - Die PDT-Behandlung erhöht die Wärmeempfindlichkeit der Tu­ morzellen aufgrund einer Abnahme des pH-Werts.
• - Die HPT-Behandlung erhöht die Photosensibilisierung aufgrund eines erhöhten Blutflusses oder -stroms.
• - Die Inaktivierung der Schädigungsreparatur durch jede Merk­ malsmodifikation fördert einen anderen Effekt.

Unter weiteren Nachteilen zusätzlich zur Wärme und dem unerwünschten Licht ist ein Ausfall der Lampe zu erwähnen, ein Ausfall der optischen und elektronischen Elemente ebenso wie die Gefahren, denen das Bedienungspersonal der Vorrichtung aus­ gesetzt ist.

Einige frühere Patente befassen sich mit dem Problem der Kühleinrichtung, wie beispielsweise für Xenon-Lampen, um die durch ihren Einsatz auftretenden Nachteile zu vermindern. Gemäß dem US-Patent 4 298 005 wird demnach vorgeschlagen, einen Ven­ tilator zum Kühlen des Vorrichtungsgehäuses zu verwenden.

Im US-Patent Nr. 5 036 242 ist eine flüssigkeitsgekühlte Lampe vorgeschlagen, die eine Leitung für den Strom des flüssigen Kühlmittels und eine Leitung für das erwärmte abgegebene Fluid hat. Ein Flüssigkeits-/Luftwärmetauscher ist in der Flüssig­ keitsumlaufleitung angeordnet und tauscht Wärme mit der Luft aus.

In dem kürzlich erteilten US-Patent Nr. 5 285 363 ist eine Vor­ richtung und ein Verfahren vorgeschlagen, um durch eine Xenon-Lampe erzeugte Wärme abzuleiten, indem eine Wärmeübertragungs­ einheit verwendet wird, die benachbart zu einem Spiegel angeordnet ist, der in dem Strahlpfad angeordnet ist, um Infrarotlicht zu übertragen.

Die vorstehend angeführte Übersicht über den Stand der Technik zeigt klar, daß seit langem ein Bedarf für eine verbesserte Vorrichtung der in Rede stehenden Art besteht, auf die die Er­ findung gerichtet ist.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin, eine verbesserte Vorrichtung der in Rede stehenden Art für eine wirksame Behandlung von Tumoren zu schaffen, durch die die Nachteile des Standes der Technik überwunden werden, und die gewährleistet, daß unerwünschtes Licht ausgeleitet oder entfernt wird, während erzeugte Wärme wirksam abgeleitet wird.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Merkmale des Anspruchs. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Mit anderen Worten schafft die Erfindung demnach eine wirksame Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung bösartiger harter Tumore auf der Grundlage einer Kombination der thermodynami­ schen Therapie und der hyperthermischen Therapie, umfassend:

• - eine Lampe mit einem schmalen Lichtstrahl,
• - einen "heißen" Spiegel,
• - ein optisches Glaslinsensystem,
• - ein dichroitisches Filter mit einer Lichtdurchlässigkeit von zumindest 60% oberhalb von 600 nm,
• - ein optisches Glasfaserbündel, und
• - ein wirksames Luftkühlsystem zum Erzeugen einer Vorrich­ tungsinnentemperatur von nicht mehr als 46°C.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Zeichnungen bei spiel­ haft näher erläutert; es zeigen

Fig. 1 ein typisches Absorptionsspektrum eines Photosensibili­ sators,

Fig. 2 ein typisches Absorptionsspektrum von Gewebebestandtei­ len,

Fig. 3 eine schematische Darstellung der verbesserten Vorrich­ tung gemäß der Erfindung, die PDT- und HPT-Behandlungen für ei­ nen harten Tumor kombiniert, und

Fig. 4 eine Spektralverteilung einer bevorzugten Ausführungs­ form.

Hyperthermie hat sich für verschiedene bösartige Zellen im Be­ reich von 41° bis 46°C als selektiv letal oder tödlich erwiesen und wird deshalb als klinisch wertvoll erachtet. Gemäß der vor­ liegenden Erfindung ist gefunden worden, daß die Kombination von PDT und HPT bei gleichzeitiger Anwendung effektiver ist und bessere Ergebnisse erbringt als die beiden getrennten individu­ ellen Behandlungen. Neben der Abnahme von etwa 40% der Bestrahlungsdosis, die erforderlich ist, um eine vaskuläre Schädigung zu erzeugen, besteht der Nutzen aus dieser Kombina­ tion zusätzlich in einem besseren Eindringen oder einer besseren Penetration.

Die photochemische Reaktionserweiterung oder -anreicherung bei erhöhten Temperaturen, die aus dem PDT resultiert, erzeugt ei­ nen starken zytotoxischen Effekt und vermindert die erforderli­ che Behandlungsdosierung. Andererseits ist die thermische Pene­ trationstiefe in dem Gewebe, die üblicherweise im Bereich von 3 bis 7 nm liegt, höher als die optische Penetration zwischen 1 bis 3 mm bei 630 nm. Deshalb können flache oder oberflächliche Tumore durch PDT allein behandelt werden; eine effiziente oder wirksame Behandlung konnte jedoch im Fall tieferer Tumore nicht erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung eine moderate Erwärmung des Tumors auf eine Tempera­ tur im Bereich zwischen 41 bis 46°C und insbesondere auf etwa 45°C erzeugt. Dieser Hyperthermie genannte Effekt hat einen synergistischen Effekt zur Folge, wenn er mit der PDT-Behand­ lung kombiniert wird. Der Gesamtwirkungsgrad bei der Behandlung tiefer Tumore wird dadurch stark verbessert.

Gemäß der am stärksten bevorzugten Ausführungsform besteht die Behandlung in der Verabreichung einer roten Strahlung zwischen 100 bis 150 mW/cm² im Bandbereich zwischen 600 und 750 nm gleichzeitig mit dem Erwärmen des Tumors auf eine Temperatur bis hin zu 46°C. Die gesamte Behandlungszeit beläuft sich auf etwa 20 Minuten, einschließlich lediglich etwa 5 Minuten für die reine PDT-Behandlung, die die vorstehend genannte maximale Temperatur erreicht und einer gleichzeitigen HPT-Behandlung für etwa 15 Minuten.

Die Hyperthermiebehandlung kann durch eine direkte Erwärmung des Tumors erreicht werden. Für eine bessere Steuerung der er­ zeugten maximalen Temperatur ist jedoch eine optische Bestrah­ lung bevorzugt. Beispielsweise durch eine gleichzeitige Bestrahlung bei 1,2 bis 1,7 µm kann die erforderliche Erwärmung eines Tumors mit einer Strahlungsintensität oder -dichte von lediglich 30 bis 70 mW/cm² für eine Zeitdauer von etwa 20 Minu­ ten erzeugt werden. Eine bevorzugte Vorrichtung gemäß der vor­ liegenden Erfindung ist gekennzeichnet durch gleichzeitiges Be­ strahlen im Bereich zwischen 600 bis 750 nm in dem "roten" (Bereich) zwischen 1200 bis 1700 nm im nahen Infrarot. Das Verhältnis zwischen der im "roten Bereich" ausgestrahlten Lei­ stung zur Leistung, die im nahen Infrarot ausgestrahlt wird, beträgt bevorzugt zwischen 2 : 1 und 5 : 1 und besonders bevorzugt 3 : 1. Eine bevorzugte Anlegung oder Anwendung der Erwärmung er­ folgt durch einen CO₂-Laser oder einen NdYaG-Laser. Das resultierende Spektrum der bevorzugten Ausführungsform ist in Fig. 4 gezeigt.

Nachfolgend werden die Figuren im einzelnen erläutert; es zei­ gen

Fig. 1 ein typisches Absorptionsspektrum von monomeren Porphyrin, Chlorinen und Phthalocyaninen,

Fig. 2 ein typisches Absorptionsspektrum von Melanin, Hämoglo­ bin, Oxyhämoglobin und Wasser, das den Mechanismus für den synergistischen Effekt darstellen, der mehrere Beiträge einschließen kann,

Fig. 3 die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche die folgenden Hauptbestandteile umfaßt:

• (a) eine Lampe, die einen schmalen Lichtstrahl mit einer halben Winkeldivergenz bis hin zu 10° aufweist und eine Intensität von zumindest 20 mW/nm in einem Spektralbe­ reich im Bereich von 600 bis 750 nm und einer Intensi­ tät von zumindest 2 mW/nm im Spektralbereich von 1200 bis 1700 nm hat.
• (b) Einen "heißen Spiegel", der ein hartes durchgehend die­ lektrisches Filter umfaßt, das auf ein TEMPAX-Glas als Überzug niedergeschlagen ist und eine Lichtdurchlässig­ keit von zumindest 60% im Bereich von 600 bis 750 nm und von zumindest 5% im Bereich von 1200 bis 1700 nm hat, während er die Strahlung im Bereich zwischen 750 bis 1200 nm reflektiert. Gemäß einer bevorzugten Aus­ führungsform kann der Winkel des Spiegels relativ zu der Achse verändert werden, um das Verhältnis der Lichtdurchlässigkeit in diesen beiden Bändern zu verän­ dern.
  Das Verhältnis zwischen der Lichtdurchlässigkeit bei 600 bis 750 nm und 1200 bis 1700 nm kann durch Drehen des Spiegels aus seiner Achse zwischen 0° und 45° rela­ tiv zur optischen Achse geändert werden.
• (c) Ein optisches Glaslinsen- oder Objektivsystem zum Foku­ sieren des Lichtstrahls, bevorzugt mit einer Beschich­ tung für eine Breitbandantireflexion für das sichtbare Spektrum, die eine harte durchgehend dielektrische Be­ schichtung umfaßt.
• (d) Ein dichroitisches Filter, das eine harte durchgehend dielektrische Beschichtung umfaßt, die eine Lichtdurch­ lässigkeit von zumindest 60% jenseits von 600 nm hat.
• (e) Ein optisches Glasfaserbündel, das einen Eingangsdurch­ messer im Bereich von 1 bis 12 mm, bevorzugt 6 mm, und eine Länge von 0,5 m bis 2,5 m, und besonders bevorzugt 1,5 m, hat, als getrennte Einheit oder als Teil eines Endoskops.
• (f) Ein wirksames Luftkühlsystem zum Ausleiten des uner­ wünschten Lichts und zum Ableiten der erzeugten Wärme, so daß die Innentemperatur der Vorrichtung 50°C nicht übersteigt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird dieses Kühlen durch zwei oder mehr Gebläse er­ reicht, die eine Innentemperatur in der Vorrichtung von nicht mehr als 46°C erzeugen. Die am stärksten bevor­ zugte Ausführungsform umfaßt 4 Gebläse zum Ableiten heißer Luft und ein Einlaßsystem für Umgebungsluft.
• (g) Eine Leistungsversorgung.
• (h) Einen Zeitgeber zum Steuern der Länge der Bestrahlung.
• (i) Eine elektronische Steuerkarte.

Fig. 4 die "rote" Spektraldoppelbandverteilung, die das normalisierte Spektrum als Funktion der Wellenlänge (in Nanometer) korreliert.

Aus Fig. 2 geht hervor, daß die folgenden Schlüsse gezogen wer­ den können:

• - Die Absorption von Oxyhämoglobin im Bereich von 600 bis 750 nm führt zu einem Temperaturanstieg, der eine Erhöhung oder Zunahme der Konzentration an molekularem Sauerstoff aufgrund der Dissoziation verursacht. Diese Effekte wirken dem Effekt oder der Wirkung der Sauerstoffabreicherung während der PDT-Behandlung entgegen.
• - Die Absorption von Hämoglobin in den Blutgefäßen liegt im Bereich von 600 bis 750 nm und erzeugt eine Temperaturerhö­ hung und eine erhöhte PDT-Reaktionsrate oder -geschwindig­ keit. Die klinischen Ergebnisse in drei unterschiedlichen Krankenhäusern unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vor­ richtung für Hautkrebsbehandlungen von 150 Patienten zeigen einen Erfolg von 85% selbst nach lediglich einer einzigen Behandlung.

Die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch in andere Systeme eingebaut oder integriert werden, wodurch zusätzliche zweckmäßige Funktionen, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, geschaffen werden. So kann beispielsweise durch den zusätzlichen Einsatz eines Violettfilters im Bereich von 400 bis 450 nm unter Verwendung der Filterradeinrichtung die Vorrichtung zum Erregen von Photosensibilisatoren bei der photodynamischen Diagnose eingesetzt werden. Andererseits kann der Einbau eines Grünfilters im Spektralbereich von 505 bis 590 nm unter Verwendung der Filterradeinrichtung für die künstliche PDT-Behandlung oder für verschiedene dermatologische Anwendun­ gen oder Behandlungen, wie beispielsweise die Entfernung von Tätowierungen und Portweinverfärbungen, eingesetzt werden.

Das zusätzliche Anbringen eines distalen Handstücks an das Fa­ seroptikbündel für die dermatologische Anwendung ermöglicht ei­ ne im wesentlichen gleichmäßige Bestrahlung von Tumoren mit ei­ nem Durchmesser bis hin zu 3 cm.

Ein Fluoreszenz-Spektrometer, das Echtzeitfluoreszenzmessungen ermöglicht, die durch das Violettfilter ausgelöst oder erregt werden, kann für die Krebsdiagnose verwendet werden, die auf diesem Gebiet der Technik als "optische Biopsie" bekannt sind.

Folgende weitere Funktionen können in die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung integriert werden:
Endoskope für verschiedene Anwendungen, wie beispielsweise für den Dickdarm, die Bronchen, den Magen usw.
RGB-(rot-grün-blau) und CCD-(ladungsgekoppelte Vorrich­ tung)Kameras zur Erzeugung einer multispektralen Betrachtung durch die vorstehend genannten Endoskope hindurch.

Das zusätzliche Vorsehen eines Weißfilters im spektralen Bereich von zwischen 400 bis 700 nm unter Verwendung der Filterradeinrichtung kann für die endoskopische Beobachtung eingesetzt werden.

Es wurde gefunden, daß die Erfindung auch mit vielen Arten von Photosensibilisatoren verwendet werden kann, die auf diesem Ge­ biet der Technik bekannt sind, und ebenfalls, wenn Schmalband­ filter die Erregung lediglich spezieller Photosensibilisatoren erlauben. Die bei der vorliegenden Erfindung verwendete Breitbanderregung erlaubt ferner die Verwendung von PDT-Photoerzeugnissen, bei denen das Absorptionsmaximum aus dem Ab­ sorptionsmaximum der verwendeten Photosensibilisatoren um 30 bis 550 nm entfernt sind.

Während die Erfindung in Bezug auf spezielle Merkmale erläutert und dargestellt worden ist, versteht es sich, daß die Beschrei­ bung die Erfindung nicht beschränkt, wobei ein Fachmann, der die vorliegende Beschreibung liest, in der Lage ist, geringfü­ gige Modifikationen vorzunehmen, ohne von der Erfindung abzuweichen, wie sie durch die beiliegenden Ansprüche umfaßt ist. Beispielsweise ermöglichen Modifikationen der elektroni­ schen Bauteile g, h und i (siehe Fig. 3), einen Hochlei­ stungsimpulsbetrieb der vorstehend genannten Vorrichtung bei dermatologischen Anwendungen, wie beispielsweise Portweinver­ färbungen und bei der Entfernung von Tätowierungen.

Claims (6)

1. Vorrichtung zur wirksamen gleichzeitigen photodynamischen und hyperthermischen Behandlung, mit:

• - einer Lampe, die einen schmalen Lichtstrahl mit einer Halbwinkeldivergenz von hin bis zu 10° aufweist und ei­ ne Intensität von zumindest 20 mW/nm im Spektralbereich von 600 bis 750 nm und zumindest 2 mW/nm im Spektralbe­ reich von 1100 bis 1700 nm hat,
• - einem "heißen" Spiegel, der eine harte durchgehend die­ lektrische Filterbeschichtung hat, die auf einem TEMPAX-Glas niedergeschlagen ist und eine Lichtdurch­ lässigkeit von zumindest 60% im Bereich von 600 bis 750 nm und zumindest 5% im Bereich von 1200 bis 1700 nm hat, während die Strahlung im Bereich von 750 bis 1200 nm reflektiert wird,
• - einem Glaslinsensystem, bevorzugt mit einer Antirefle­ xionsbeschichtung,
• - einem dichroitischen Filter, das aus einer harten durchgehend dielektrischen Beschichtung besteht, die auf Glas niedergeschlagen ist, die eine Lichtdurchläs­ sigkeit von zumindest 60% jenseits von 600 nm und eine vernachlässigbare Lichtdurchlässigkeit unterhalb von 600 nm hat,
• - einer Glasfaseroptik mit einem Durchmesser im Bereich von zwischen 1 bis 12 mm, getrennt von oder als Teil eines Endoskops, und
• - einem wirksamen Luftkühlsystem zum Absenken der erzeug­ ten Erwärmung, um in der Vorrichtung eine Innentempera­ tur von maximal 50°C zu erzeugen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Winkel des heißen Spiegels relativ zu der Achse verändert werden kann, um das Lichtdurchlässigkeitsverhältnis in den beiden Bereichen zu ändern.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Luftkühlsystem zumindest zwei Gebläse umfaßt, die eine Innentemperatur in der Vorrichtung von nicht mehr als 45°C erzeugen.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen der im roten ausgestrahlten Energie und der im nahen Infrarot ausge­ strahlten Energie zwischen 2 : 1 und 5 : 1 beträgt.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung durch Bestrahlung im Bereich von zwischen 1,2 bis 1,7 µm erhalten wird.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung durch einen CO₂-Laser oder einen NdYaG-Laser erhalten wird.