DE19519056A1 - Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalation - Google Patents
Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalationInfo
- Publication number
- DE19519056A1 DE19519056A1 DE1995119056 DE19519056A DE19519056A1 DE 19519056 A1 DE19519056 A1 DE 19519056A1 DE 1995119056 DE1995119056 DE 1995119056 DE 19519056 A DE19519056 A DE 19519056A DE 19519056 A1 DE19519056 A1 DE 19519056A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- inhalation
- preparation according
- asthma
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Antidepressiva, in erster Linie Naprotilin, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie z. B. von Asthma, auf inhalatorischem Weg.The present invention relates to the treatment of asthma and other respiratory diseases. In particular, the Invention the use of antidepressants, in the first place Naprotilin, as well as pharmaceutical containing them Preparations for the treatment of respiratory diseases, such as e.g. B. from asthma, by inhalation.
Unter Asthma versteht man eine variable, reversible Verengung der Luftwege, die durch einen komplexen entzündlichen Prozeß in den Lungen ausgelöst wird. In den meisten Fällen entsteht dieser Prozeß dadurch, daß entsprechend sensitive atopische Menschen bestimmte Antigene einatmen (exogenes Asthma). Bei manchen Patienten wird der Prozeß jedoch durch andere Mechanismen verursacht, über die bisher wenig bekannt ist, bei denen aber keine allergische Reaktion stattfindet (spezifisches Asthma). Die Krankheit besteht daher aus zwei Komponenten, nämlich einem Spasmus der Bronchi (oder Atemröhren) und der Entzündung bzw. Schwellung der Atemröhre.Asthma is a variable, reversible narrowing the airways through a complex inflammatory process is triggered in the lungs. In most cases arises this process in that accordingly sensitive atopic People inhale certain antigens (exogenous asthma). At however, some patients experience the process through others Mechanisms that little is known about, where there is no allergic reaction (specific asthma). The disease therefore consists of two Components, namely a spasm of the bronchi (or Breathing tubes) and inflammation or swelling of the breathing tube.
Der genaue Wirkungsmechanismus von Antidepressiva ist noch nicht geklärt. Es existieren jedoch zahlreiche experimentelle Befunde, wonach die Antidepressiva in den Neurotransmitter- Stoffwechsel sowie die Neurotransmitter-Rezeptor- Wechselwirkung eingreifen.The exact mechanism of action of antidepressants is still not clarified. However, there are numerous experimental ones Findings according to which the antidepressants in the neurotransmitter Metabolism as well as the neurotransmitter receptor Intervene.
Dies geschieht durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder Serotonin aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma, außerdem blockieren sie in unterschiedlichem Ausmaß Neurotransmitter-Rezeptoren, u. a. cholinerge, α- adrenerge und Histamin-Rezeptoren. Die Reuptake-Blockade ist bei den einzelnen Substanzen verschieden stark ausgeprägt.This is done by inhibiting the resumption of Noradrenaline and / or serotonin from the synaptic cleft into the axoplasm, moreover they block in different ways Extent of neurotransmitter receptors, u. a. cholinergic, α- adrenergic and histamine receptors. The reuptake blockage is pronounced differently in the individual substances.
Früher brachte man eine Hemmung des Noradrenalin-Reuptakes mit einer Antriebssteigerung, und eine Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin mit einer Stimmungsaufhellung in Zusammenhang. Eine solche Korrelation ist jedoch trotz der Übereinstimmung des Wirkungsprofils einer Reihe von Antidepressiva mit ihrer Reuptake-Beeinflussung sehr fraglich, nicht zuletzt deshalb, weil einige neuere Substanzen, wie z. B. das als Antihistaminikum und Antidepressivum wirkende Nianserin, die Neurotransmitter- Wiederaufnahme trotz guter klinischer Wirksamkeit praktisch nicht mehr unterdrücken. Mit der Beeinflussung des Neurotransmitter-Reuptakes kann somit ein antidepressiver Effekt nur teilweise erklärt werden. Dies geht auch daraus hervor, daß die Wiederaufnahmehemmung innerhalb kurzer Zeit nach Applikation, der antidepressive Effekt dagegen erst nach einer Latenz von Tagen bis Wochen eintritt. Man nimmt heute an, daß sich infolge der durch die Antidepressiva veränderten Nonoamin-Konzentrationen im synaptischen Spalt sowie durch direkte Rezeptorblockade die Rezeptordichte der verschiedenen Neurotransmitter-Rezeptoren ändert (z. B. Down- Regulation von β-Rezeptoren, Up-Regulation von α₁- Rezeptoren). Die antidepressive Wirkung wäre dementsprechend durch einen regulativen Eingriff in die zentrale noradrenerge und serotoninerge Neurotransmission zu erklären (vgl. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 6. völlig neu bearbeitete und erweiterte Auflage, 1991).In the past, the norepinephrine reuptake was inhibited with an increase in drive, and an inhibition of Reuptake of serotonin with a mood improvement in Context. However, such a correlation is despite the Matching the impact profile of a number of Antidepressants with their reuptake influence very much questionable, not least because some newer ones Substances such as B. that as an antihistamine and Antidepressant Nianserin, the neurotransmitter Recovery practical despite good clinical efficacy no longer suppress. With the influence of the Neurotransmitter reuptakes can thus be an antidepressant Effect can only be partially explained. This also results from it shows that the reuptake inhibition within a short time after application, the antidepressant effect only after a latency of days to weeks occurs. You take today that as a result of the antidepressants changed nonoamine concentrations in the synaptic cleft as well as through direct receptor blockade the receptor density of the different neurotransmitter receptors (e.g. down- Regulation of β-receptors, up-regulation of α₁- Receptors). The antidepressant effect would be accordingly through a regulatory intervention in the central noradrenergic region and to explain serotoninergic neurotransmission (cf. Mutschler, drug effects, 6th completely revised and extended edition, 1991).
Naprotilin (N-Methyl-9 , 1O-ethanoanthracen-9 (10H) -propanamin) gehört zur Gruppe der tetracyclischen Antidepressiva. Naprotilin (N-methyl-9, 1O-ethanoanthracen-9 (10H) -propanamine) belongs to the group of tetracyclic antidepressants.
Naprotilin ist handelsüblich zur peroralen Verabreichung in Form von Filmtabletten mit 25 bis 75 mg Wirkstoffgehalt und in Ampullen zur intravenösen Gabe erhältlich. Die Tageshöchstdosis beträgt ca. 150 mg.Naprotilin is commercially available for oral administration in Form of film-coated tablets with an active substance content of 25 to 75 mg and Available in ampoules for intravenous administration. The The maximum daily dose is approx. 150 mg.
In Kombination mit anderen Wirkstoffen wird Naprotilin für weitere Indikationen eingesetzt.In combination with other active ingredients, naprotiline is used for further indications used.
So beschreibt die JP-A-58105916 Antitumorrezepturen, die Vincristin (einen Mitosehemmer und ein Chemotherapeutikum gegen Krebs), Vinblastin (einen Mitosehemmer und ein Tumortherapeutikum) oder das antibiotisch wirkende Doxorubicin (Adriamycin) in Kombination mit Naprotilin enthalten. Wird eine solche Rezeptur Tieren mit Tumoren verabreicht, so verbessert Naprotilin die Wirkstoffakkumulation in den Tumoren und verringert die Wirkstoffresistenz auf ein Minimum. So wurde Vincristin- Sulfat in NaCl und Benzylalkohol-haltigem Wasser gelöst und mit einer Maprotilinlösung vereinigt. Durch Zugabe von Naprotilin zu Vincristin-Formulierungen verringert sich der IC50 (d. h. die Wirkstoffkonzentration, die das Tumorwachstum um 50% hemmt) gegen Naus-Aszites-Tumor in vitro von 60 auf 4,7 ng/ml.JP-A-58105916 describes antitumor formulations that Vincristine (a mitotic inhibitor and a chemotherapy drug for cancer), vinblastine (a mitosis inhibitor and a Tumor therapy) or the antibiotic Doxorubicin (Adriamycin) in combination with Naprotilin contain. Such a recipe will be animals with tumors administered, naprotiline improves the Drug accumulation in the tumors and reduces the Resistance to active substances to a minimum. So Vincristine Sulfate dissolved in NaCl and water containing benzyl alcohol and combined with a maprotiline solution. By adding Naprotiline to vincristine formulations decreases IC50 (i.e. the drug concentration that determines tumor growth inhibited by 50%) against naus-ascites tumor in vitro from 60 to 4.7 ng / ml.
Die US-A-4788189 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Entzugserscheinungen bei Rauchern, bei denen dem Patienten eine bestimmte anfängliche Menge an Clonidin-Hydrochlorid zugegeben wird, und zwar gleichzeitig mit einem Imipramin- Derivat, um die blockierende Wirkung des Clonidin- Hydrochlorids zu verstärken; als Imipramin-Derivate werden neun chemisch verwandte Analoga genannt, unter ihnen auch Naprotilin, und insbesondere Amitriptylin. US-A-4788189 describes a method for the treatment of Withdrawal symptoms in smokers, in which the patient a certain initial amount of clonidine hydrochloride is added, simultaneously with an imipramine Derivative to block the action of clonidine Reinforcing hydrochlorids; as imipramine derivatives named nine chemically related analogs, including them Naprotilin, and especially amitriptyline.
Die US-A-4977145 beschreibt ein Verfahren zur Inhibierung oder zur Behandlung von Depressionen durch Verabreichung eines ACE-Inhibitors allein oder in Kombination mit antidepressiv wirkenden Mitteln; als antidepressiv wirkende Mittel werden unter vielen anderen, wie z. B. Lithium, Doxepin-HCl Amitriptylin-HCl usw. auch Naprotilin genannt.US-A-4977145 describes a method for inhibition or to treat depression by administration an ACE inhibitor alone or in combination with antidepressant agents; as an antidepressant Means are among many others, such as B. lithium, Doxepin-HCl Amitriptyline-HCl etc. also called Naprotilin.
Auch die EP-B-0293714 ist auf ein Verfahren zur Verwendung von calciumantagonistisch wirksamen Dihydropyridinen der dort angegebenen Formel (I) gerichtet, sowie auf antidepressive Kombinationspräparate mit überadditiv verstärkter Wirkung, die neben dem Dihydropyridin der Formel (I) einen antidepressiven Wirkstoff, unter mehreren anderen z. B. auch Naprotilin, enthalten.EP-B-0293714 is also based on a method of use of calcium antagonistic dihydropyridines there specified formula (I) directed, as well as antidepressant Combination preparations with an additively enhanced effect, which in addition to the dihydropyridine of the formula (I) antidepressant active ingredient, among several other z. Belly Naprotilin included.
Die WO-A-88/04173 beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Fettsucht, Depressionen, Drogenmißbrauch und Narkolepsie; diese Zusammensetzungen enthalten einen Norepinephrin-Vorläufer, wie z. B. L-Tyrosin oder L- Phenylalanin, in Kombination mit einem Norepinephrin- Reuptake-Blocker, wobei als Norepinephrin-Reuptake-Blocker Desipramin, Imipramin, Amoxamin, Nortriptylin, Protriptylin und Naprotilin oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze genannt werden.WO-A-88/04173 describes compositions and methods to treat obesity, depression, drug abuse and narcolepsy; these compositions contain one Norepinephrine precursors such as B. L-tyrosine or L- Phenylalanine, in combination with a norepinephrine Reuptake blockers, being used as a norepinephrine reuptake blocker Desipramine, imipramine, amoxamine, nortriptyline, protriptyline and naprotilin or their pharmaceutically acceptable salts to be named.
Neben den zahlreichen Patentveröffentlichungen, die die Verwendung von Naprotilin, insbesondere zusammen mit anderen, vorzugsweise ebenfalls antidepressiven Wirkstoffen, beschreiben, existieren auch einige Patentveröffentlichungen, die die Formulierung von Naprotilin, vorzugsweise in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beschreiben.In addition to the numerous patent publications that the Use of naprotilin, especially together with others, preferably also antidepressant active ingredients, describe, there are also some patent publications, which the formulation of naprotilin, preferably in Combine with other active ingredients.
So beschreibt die EP-A-0408496 eine feste pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Retardformulierung, aus der der aktive Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch annäherend pH-unabhängig und auch unabhängig von Enzymen der umgebenden Flüssigkeit auf ganz bestimmte und gezielte Weise abgegeben werden kann; unter den zahlreichen Wirkstoffen, die für eine solche Retardformulierung verwendet werden können, werden u. a. auch Antidepressiva, wie z. B. Naprotilin, genannt.For example, EP-A-0408496 describes a solid pharmaceutical Dosage form in the form of a slow-release formulation from which the active ingredient or mixture of active ingredients approximately pH-independent and also independent of the surrounding enzymes Dispensed liquid in a very specific and targeted manner can be; among the numerous active ingredients that are necessary for a such sustained release formulation can be used u. a. also antidepressants, such as B. Naprotilin called.
Nach der WO-A-93/07860 soll eine Überdosierung psychotroper Arzneimittel durch Zusammensetzungen, mit denen die Freisetzungsrate modifiziert werden kann, verhindert werden. In diesen Zusammensetzungen sind die psychotropen Wirkstoffe, unter denen auch tricyclische und tetracyclische antidepressive Mittel, wie Chlomipramin, Desipramin, Naprotilin, Amitriptylin, Imipramin usw. genannt sind, an Ionenaustauscher angelagert, wodurch die toxischen Nebenwirkungen, insbesondere bei einer Überdosierung der Mittel, verringert werden soll.According to WO-A-93/07860, an overdose is said to be psychotropic Drugs through compositions with which the Release rate can be modified, prevented. In these compositions, the psychotropic agents, among them also tricyclic and tetracyclic antidepressants, such as chlomipramine, desipramine, Naprotilin, amitriptyline, imipramine, etc. are mentioned Ion exchanger accumulated, causing the toxic Side effects, especially with an overdose of the Means to be reduced.
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung weiterer Verwendungsmöglichkeiten für Antidepressiva und insbesondere für Naprotilin, sowie dafür geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen.The object of the present invention is Providing other uses for Antidepressants and especially for naprotilin, as well as for it suitable pharmaceutical preparations.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon als Wirkstoff zur inhalatorischen Applikation zur Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen. Es können auch zwei oder mehrere dieser Wirkstoffe in Kombination eingesetzt werden.The invention relates to the use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiological acceptable salt thereof as an active ingredient for inhalation Application for the treatment of asthma and / or Respiratory diseases. You can also use two or more of these Active ingredients are used in combination.
Weiterer Gegenstand ist die Verwendung von tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva und/oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur inhalatorischen Behandlung von Asthma und/oder Atemwegserkrankungen, d. h. durch Verabreichung mittels Inhalation. Another subject is the use of tri- and / or tetracyclic antidepressants and / or a physiological acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical Preparation for inhalation treatment of asthma and / or respiratory diseases, d. H. by administration by inhalation.
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie tri- und/oder tetracyclische Antidepressiva, und insbesondere Naprotilin, oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnern enthält.Another object is a pharmaceutical preparation that is characterized in that it tri- and / or tetracyclic antidepressants, and especially naprotiline, or a physiologically acceptable salt thereof together with suitable and suitable for administration by inhalation contains conventional carriers and / or thinners.
Geeignete physiologisch annehmbare Salze der tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva sind von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z . B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulphonat, Methanosulphonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Fumarat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat, Tricarballylat.Suitable physiologically acceptable salts of the tri- and / or tetracyclic antidepressants are of inorganic or organic acid derived acid addition salts, such as. B. in particular hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, Maleate, tartrate, citrate, benzoate, 4-methoxybenzoate, 2- or 4-hydroxybenzoate, 4-chlorobenzoate, p-toluenesulphonate, Methanosulphonate, ascorbate, salicylate, acetate, fumarate, Succinate, lactate, glutarate, gluconate, tricarballylate.
Die Verabreichung der Zusammensetzungen mittels Inhalation erfolgt erfindungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel suspensiert werden (z. B. Tetrafluorethan (HFC 134a) und/oder Heptafluorpropan (HFC 227) können ebenfalls verwendet werden.Administration of the compositions by inhalation takes place according to the invention on conventional, for such Administration usual ways, e.g. B. in the form of a commercially available MDIs or in combination with one Spacer. A metering valve is used for metering aerosol included, with the help of which a dosed amount of Composition is administered. For spraying Compositions can, for example, as aqueous solutions or suspensions formulated and administered by means of an atomizer. Aerosol spray formulations in which the active ingredients either with one or two stabilizers in one Propellants are suspected (e.g. tetrafluoroethane (HFC 134a) and / or heptafluoropropane (HFC 227) can also be used.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation können die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und /oder Glucose. Die Pulverzusainmensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.Can be administered by inhalation or insufflation the compositions according to the invention also in the form of Dry powder compositions are formulated, e.g. B. as Active ingredient soft pellets or as an active ingredient powder mixture a suitable carrier, such as. B. lactose and / or Glucose. The powder compositions can be taken as a single dose or formulated and administered as a multiple dose.
Die pharmazeutische Zubereitung enthält die tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva vorzugsweise in einer zur Behandlung der spezifischen Asthma- und/oder Atemwegserkrankung für eine Einzeldosis ausreichend wirksamen Menge. Die verabreichte Menge, insbesondere die jeweils zu verwendende Einzel- und/oder Tagesdosis richtet sich inbesondere nach Verabreichungsmethode, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, und ist vom Arzt entsprechend der Schwere und Art der Erkrankung festzulegen. In der Regel enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen das Naprotilin und/oder das physiologisch annehmbare Salz davon in einer Menge zwischen 0.01 und 3.0 mg, wobei diese Menge auch auf mehrere Einzelgaben verteilt sein kann, oder auch, je nach der Schwere der Erkrankung, mehrfach appliziert werden kann. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise 0.1-0.3 mg/kg/Tag, gegebenenfalls auf einzelne Gaben verteilt. Die Dosis pro Sprühstoß (Einmaldosis) kann 0.1 bis 5 mg betragen, und liegt vorzugsweise bei 0.1-2 mg.The pharmaceutical preparation contains the tri- and / or tetracyclic antidepressants preferably in a for Treatment of specific asthma and / or Respiratory disease sufficiently effective for a single dose Amount. The amount administered, especially the amount given single and / or daily dose to be used especially according to the method of administration, age, weight and condition of the patient, and is according to the doctor Determine the severity and type of the disease. Usually the pharmaceutical preparations contain naprotiline and / or the physiologically acceptable salt thereof in one Amount between 0.01 and 3.0 mg, this amount also on several individual gifts can be distributed, or also, depending on the severity of the disease, can be applied multiple times. The daily dose is preferably 0.1-0.3 mg / kg / day, if necessary divided into individual gifts. The dose per Spray (single dose) can be 0.1 to 5 mg, and is preferably 0.1-2 mg.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht.The pharmaceutical preparations according to the invention are preferably by means of a metered dose aerosol or in the form of a Dry powder dosage formulation administered.
Die pharinazeutischen Zubereitungen können neben den tri- und/oder tetracyclischen Antidepressiva als Wirkstoff auch noch weitere damit koinpatible Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Asthina- oder Atemwegserkrankungen, enthalten.The pharmaceutical preparations can be used in addition to the tri- and / or tetracyclic antidepressants as an active ingredient as well even more incompatible active ingredients, especially for Treatment of asthina or respiratory diseases.
Als geeigneten Träger und/oder Verdünner enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise ein Treibgasaerosol, wie z. B. insbesondere Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan. Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.As a suitable carrier and / or thinner contain the pharmaceutical preparations according to the invention preferably a propellant gas aerosol, such as. B. in particular tetrafluoroethane and / or heptafluoropropane. Conveniently, the LPG aerosols also surface-active auxiliaries included, such as B. isopropyl myristate, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sorbitan trioleate, Lecithins, oleic acid.
Die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Trockenpulver- Dosieraerosolen enthalten vorzugsweise Glucose und/oder Lactose als Trägersubstanz.Pharmaceutical preparations in the form of dry powder MDIs preferably contain glucose and / or Lactose as a carrier.
Tri- und/oder tetracyclische Antidepressiva, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, sind insbesondere Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Doxepin, Protryptilin, Trimipramin, Amoxapin und/oder insbesondere Naprotilin.Tri- and / or tetracyclic antidepressants as they do used in accordance with the invention are in particular Imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepin, Protryptilin, trimipramine, amoxapine and / or in particular Naprotiline.
O. Wörner, Therapiewoche 35 (1985) 5312-5315 beschreibt die Therapie von Asthma mittels Naprotilin durch Applikation von Infusionen (physiologische Kochsalzlösung), und nachfolgender oraler Therapie.O. Wörner, Therapiewoche 35 (1985) 5312-5315 describes the Therapy of asthma using naprotilin by application of Infusions (physiological saline), and subsequent oral therapy.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Naprotilin und andere tri- und tetracyclische Antidepressiva nach einer inhalatorischen Applikation eine spasmolytische und anti entzündliche Wirkung auf das bronchiale System haben; dies muß als um so überraschender angesehen werden, weil die bei O. Wörner, l.c. nach peroraler Verabreichung beschriebene antiasthmatische Wirksamkeit von Naprotilin seiner sedierenden und anxiolytischen Wirkung über das zentrale Nervensystem zugeschrieben wurde; danach wäre aber zu folgern, daß eine Applikation von Naprotilin durch Inhalation sinnlos wäre. Surprisingly, it has now been found that naprotiline and other tri- and tetracyclic antidepressants after one inhalation application a spasmolytic and anti have inflammatory effects on the bronchial system; this must be regarded as all the more surprising because the O. Wörner, l.c. described after oral administration anti-asthmatic efficacy of naprotilin its sedative and anxiolytic effects via the central Nervous system has been attributed; after that would be too conclude that an application of naprotilin by inhalation would be pointless.
Mit der vorliegenden Erfindung wird deshalb eine Therapiemethode zur Behandlung von Asthma und anderen Atemwegserkrankungen bereitgestellt, die aufgrund der geringen erforderlichen effektiven Dosis ein einfaches Behandlungsverfahren darstellt, das inbesondere im akuten Fall, also während eines asthmatischen Anfalles, vom Patienten selbst leicht und sicher angewendet werden kann. Darüberhinaus lassen sich aufgrund einer lokalen Anwendung als Aerosol systemische Nebenwirkungen weitgehend vermeiden oder reduzieren.With the present invention, therefore Therapy method for the treatment of asthma and others Respiratory diseases provided due to the low effective dose required a simple Treatment method that is particularly acute Case, i.e. during an asthmatic attack, from Patients themselves can be used easily and safely. Furthermore, due to a local application As an aerosol, largely avoid systemic side effects or reduce.
Als Applikatoren zur Inhalation der das Naprotilin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver- Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.As applicators for inhalation of the naprotiline containing pharmaceutical preparations are suitable in general all applicators that are suitable for metered dose aerosols or a dry powder dosage formulation, such as. B. usual for the nose, mouth and / or throat Applicators, or even under a propellant to deliver a Sprays (as MDI or dry powder Dosage formulation) standing devices, as also for Inhalations in the nose, mouth and / or throat. Use Find.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wässerige Maprotilinlösung, die gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert, wie er z. B. im nachfolgenden Beispiel 1 beschrieben und als Teil der Fig. 1 schematisch dargestellt wird.A further embodiment can also consist in that an aqueous maprotilin solution, which may contain further active ingredients and / or additives, is applied by means of an ultrasonic nebulizer, such as that used, for. B. described in Example 1 below and is shown schematically as part of FIG. 1.
Die nachfolgenden Beispiele sollen nun, zusammen mit den Fig. 1 bis 6, die Erfindung näher erläutern, ohne sie darauf zu beschränken. The following examples, together with FIGS. 1 to 6, are now intended to explain the invention in more detail without restricting it thereto.
In den Figuren bedeuten:In the figures:
Fig. 1 eine schematische Darstellung der Versuchsanordnung zur Beamtmung der Tiere mit Applikation von Aerosolen, erzeugt durch Ultraschallverneblung und gleichzeitiger Messung des pulmonalen Beatmungsdruckes; Fig. 1 is a schematic representation of the experimental arrangement for beaming the animals with application of aerosols, generated by ultrasonic nebulization and simultaneous measurement of the pulmonary ventilation pressure;
Fig. 2 eine schematische Darstellung der Versuchsprotokolls zur Histamin-induzierten Bronchokonstriktion (Applikation von Naprotilin als Aerosol); Fig. 2 is a schematic representation of the experimental protocol for histamine-induced bronchoconstriction (application of Naprotilin as an aerosol);
Fig. 3 eine schematische Darstellung der Versuchsprotokolls zur Serotonin (5-HT)-induzierten Bronchokonstriktion (Applikation von Naprotilin als Aerosol); Fig. 3 is a schematic representation of the experimental protocol for serotonin (5-HT) -induced bronchoconstriction (application of Naprotilin as an aerosol);
Fig. 4 die Zeiteinwirkungskurve der bronchospasmolytischen Wirkung von Maprotilin-Aerosolen (0.1%, 3 min, N=6) auf die Histamin-induzierte Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen; FIG. 4 shows the time curve of the action of bronchospasmolytic effect of maprotiline aerosols (0.1%, 3 min, N = 6) on histamine-induced bronchoconstriction in anesthetized guinea pigs;
Fig. 5 die Zeiteinwirkungskurve der bronchospasmmolytischen Wirkung von Maprotilin-Aerosolen (0.1%, 3 min, N=6) auf die Serotonin-induzierte Bronchokonstriktion am narkotisierten Meerschweinchen; und Fig. 5, the time action curve of the effect of bronchospasmmolytischen maprotiline aerosols (0.1%, 3 min, N = 6) on serotonin-induced bronchoconstriction in anesthetized guinea pigs; and
Fig. 6 die beobachteten Plasmaspiegel von Naprotilin nach trachealer/pulmonaler Applikation einer 0.3% igen Maprotilin-HCl-Lösung mittels Ultraschallvernebler über 10 min. Ende der Verneblung = Zeitpunkt 0. Fig. 6, the observed plasma levels of Naprotilin after tracheal / pulmonary application of a 0.3% strength maprotiline HCl solution by ultrasonic nebulizer for 10 min. End of nebulization = time 0.
(a) Hemmung der Bronchokonstriktion am narkotisierten
Meerschweinchen durch Naprotilin per Inhalationem:
Männliche und weibliche Meerschweinchen mit einem
Körpergewicht von 400-500 g wurden in nüchternem Zustand
durch i.p. Applikation von 1,2 mg/kg Urethan narkotisiert.
Anschließend wurde bei den Tieren eine Trachealkanüle
eingebunden und an eine Atempumpe angeschlossen. Die Beatmung
erfolgte volumenkonstant. Zur Unterdrückung der Spontanatmung
wurden die N. vagi durchgetrennt. Für die Applikation der
Agonisten wurde die V. jugularis kanüliert. Die Applikation
der wässerigen Maprotilinlösung erfolgte über einen
Ultraschallvernebler, welcher in das Beatmungsssystem
integriert wurde (siehe Fig. 1). Bei gleichgehaltenem Volumen
der künstlichen Beatmung unter Erhaltung der natürlichen
Lungendurchblutung zeigen sich Kapazitätsänderungen in den
Luftwegen durch Kontraktion oder Erschlaffung der
Bronchialmuskulatur in einer Steigerung bzw. Senkung des
pulmonalen Beatmungsdruckes, welcher über einen
Druckaufnehmer im Seitenschluß gemessen wurde (siehe Fig. 1).(a) Inhalation of bronchoconstriction in anesthetized guinea pigs by naprotilin:
Male and female guinea pigs with a body weight of 400-500 g were anesthetized in an empty state by ip application of 1.2 mg / kg urethane. A tracheal cannula was then attached to the animals and connected to a respiratory pump. The ventilation was constant in volume. The vagi nerves were severed to suppress spontaneous breathing. The jugular vein was cannulated for the application of the agonists. The aqueous maprotilin solution was applied via an ultrasonic nebulizer, which was integrated into the ventilation system (see FIG. 1). With the volume of artificial ventilation being kept the same while maintaining natural pulmonary blood flow, changes in capacity in the airways due to contraction or slackening of the bronchial muscles can be seen in an increase or decrease in pulmonary ventilation pressure, which was measured using a pressure transducer in the lateral position (see Fig. 1).
Der Versuchsablauf mit dem jeweiligen bronchokontriktorisch wirksamen Mediator ist aus den Versuchsprotokollen in Fig. 2 und 3 ersichtlich. Histamin und Serotonin wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in einem Volumen von 0.1 ml/100 g Körpergewicht intravenös appliziert.The experimental procedure with the respective bronchocontractive mediator can be seen from the experimental protocols in FIGS. 2 and 3. Histamine and serotonin were dissolved in physiological saline and administered intravenously in a volume of 0.1 ml / 100 g body weight.
Ausgewertet wurden die Veränderungen des pulmonalen Beatmungsdruckes durch Applikation des Agonisten (Histamin, Serotonin) vor und nach der Behandlung mit Maprotilin- Aerosolen. Daraus errechnen sich die Prozent Spasmolyse zu den verschiedenen Zeitpunkten (siehe Fig. 4 und 5).The changes in pulmonary ventilation pressure were evaluated by applying the agonist (histamine, serotonin) before and after treatment with maprotiline aerosols. The percent spasmolysis at the various times is calculated from this (see FIGS. 4 and 5).
Die graphischen Darstellungen in Fig. 4 und 5 zeigen für die Maprotilin-Aerosole eine ausgeprägte bronchospasmolytische Wirkung, wenn auch mit unterschiedlicher Dauer, gegen die verschiedenen Bronchokonstriktoren. The graphs in FIGS. 4 and 5 show a pronounced bronchospasmolytic effect for the maprotilin aerosols, albeit with a different duration, against the various bronchoconstrictors.
Die bronchospasmolytische Wirkung erreicht ein Maximum von 92,5 + 2,9% gegen Histamin und von 93,2 + 5,2% gegen Serotonin. Im Vergleich dazu ist mit Theophyllin nach systemischer Applikation in therapeutischer Dosierung von 5.6 mg/kg (unter gleichen Versuchsbedingungen wie für Naprotilin beschrieben) ein bronchospasmolytischer Effekt von 58.3% zu erreichen.The bronchospasmolytic effect reaches a maximum of 92.5 + 2.9% against histamine and from 93.2 + 5.2% against Serotonin. In comparison, theophylline is after systemic application in therapeutic dosage from 5.6 mg / kg (under the same test conditions as for naprotiline described) a bronchospasmolytic effect of 58.3% to reach.
(b) Hemmung der Bradykinin-induzierten Hyperreaktivität am
narkotisierten Meerschweinchen durch Naprotilin per
Inhalationem
Bei diesen Untersuchungen waren Versuchsanordnung und
Präparation des Tieres die gleichen wie unter Punkt (a)
beschrieben. Die Hyperreaktivität der Atemwege wurde durch
die entzündliche Wirkung von Bradykinin (40 µg/kg/h i.v.)
induziert. Ausgewertet wurde der Anstieg der
Bronchialhyperreaktivität bei einer Gruppe von Kontrolltieren
im Vergleich zu Gruppen von Tieren, welche mit Maprotilin-
Aerosolen vorbehandelt wurden.(b) Inhibition of bradykinin-induced hyperreactivity in anesthetized guinea pigs by naprotilin by inhalation
In these investigations, the experimental set-up and preparation of the animal were the same as described under point (a). The hyperreactivity of the respiratory tract was induced by the inflammatory effect of bradykinin (40 µg / kg / h iv). The increase in bronchial hyperreactivity in a group of control animals compared to groups of animals which had been pretreated with maprotilin aerosols was evaluated.
Die Hemmung der entzündungsbedingten bronchialen Hyperreaktivität durch Behandlung mit Maprotilin-Aerosolen erreicht ein Maximum von 85.6%. Theophyllin hingegen erreicht nach systemischer therapeutischer Dosierung von 6 mg/kg eine entzündungshemmende Wirkung in der Bradykininhyperreaktivität von nur 48.8%.Inhibition of bronchial inflammation Hyperreactivity due to treatment with maprotilin aerosols reaches a maximum of 85.6%. Theophylline, however achieved after systemic therapeutic dosing of 6 mg / kg has an anti-inflammatory effect in the Bradykinin hyperreactivity of only 48.8%.
Die ausgezeichnete Maprotilin-Wirksamkeit als Aerosol ist auch vorteilhaft, da bei einer lokalen Anwendung (direkt am Wirkort) nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen zu erwarten sind. In der oben genannten Aerosolbehandlung (0.3% ige Naprotilin Hcl Lösung mittels Ultraschallvernebler über 10 Minuten) werden nur Plasmaspiegel von 120.7 ng/ml erreicht, im Vergleich zu den therapeutisch wirksamen Konzentrationen von 200-300 ng/ml Naprotilin als Antidepressivum (Fig. 6).The excellent maprotilin efficacy as an aerosol is also advantageous, since when used locally (directly at the site of action) only very few systemic side effects are to be expected. In the above-mentioned aerosol treatment (0.3% Naprotilin Hcl solution using an ultrasonic nebulizer over 10 minutes), only plasma levels of 120.7 ng / ml are achieved, compared to the therapeutically effective concentrations of 200-300 ng / ml Naprotilin as an antidepressant ( Fig. 6) .
Der derzeitige Stand des Wissens zu Naprotilin ließ eine bronchospasmolytische und antientzündliche Wirkung des Pharmakons per Inhalationem nicht erwarten.The current state of knowledge about naprotiline left one bronchospasmolytic and anti-inflammatory effects of Do not expect pharmaceuticals by inhalation.
Die hier beschriebenen Ergebnisse zeigen jedoch, daß Naprotilin oder dessen Salze als Aerosol verabreicht zur Behandlung von Asthma bronchiale in besonderer Weise geeignet ist.However, the results described here show that Naprotilin or its salts administered as an aerosol Treatment of bronchial asthma particularly suitable is.
Die Einmaldosis Naprotilin zur Inhalation liegt in der Regel im Bereich von 0.1 bis 5 mg/kg, und vorzugsweise von 0.1-2 mg/kg.The single dose of naprotilin for inhalation is usually in the range from 0.1 to 5 mg / kg, and preferably from 0.1-2 mg / kg.
Die Beispiele 1 bis 4 beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosieraerosolen.Examples 1 to 4 describe the composition and Manufacture of MDIs.
In den Beispielen 1 bis 4 wird mikronisiertes Maprotilin-HCl nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entstehende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einem für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfülleguipment rezirkuliert. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden. In Examples 1 to 4 micronized maprotilin HCl after previous dispersion in a small amount Stabilizer placed in a suspension vessel in which the Bulk amount of the propellant gas solution is located. The emerging Suspension is made using a suitable stirring system (e.g. High-performance mixer or ultrasonic mixer) for so long dispersed until an ultrafine dispersion occurs. The Suspension is then continuously in a cold Suitable filling equipment for propellant or pressure fillings recirculated. Alternatively, the suspension can also be in a suitable cooled stabilizer solution in HFC 134a / 227 getting produced.
Die Beispiele 5 bis 7 beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-TrockenpulverformulierungenExamples 5 to 7 describe the composition and Manufacture of dosing dry powder formulations
Im Beispiel Nr. 5 wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0.1 und 0.3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrdosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.In example No. 5, the active ingredient is after micronization with the addition of steam as pellets with an MMAD formulated between 0.1 and 0.3 mm diameter and over a Multi-dose powder applicator applied.
In den Beispielen 6 und 7 wird der Wirkstoff mikronisiert und Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.In Examples 6 and 7, the active ingredient is micronized and Bulk material with the lactose in the specified amounts mixed and then in a multi-dose powder inhaler filled.
Claims (11)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995119056 DE19519056A1 (en) | 1995-05-24 | 1995-05-24 | Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalation |
| PCT/EP1996/002204 WO1996037198A1 (en) | 1995-05-24 | 1996-05-22 | Use by inhalation of antidepressants for the treatment of asthma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995119056 DE19519056A1 (en) | 1995-05-24 | 1995-05-24 | Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19519056A1 true DE19519056A1 (en) | 1997-01-16 |
Family
ID=7762764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1995119056 Ceased DE19519056A1 (en) | 1995-05-24 | 1995-05-24 | Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19519056A1 (en) |
| WO (1) | WO1996037198A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002041883A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Vivus, Inc. | As-needed administration of tricyclic and other non-sri antidepressant drugs to treat premature ejaculation |
| WO2005025550A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
| WO2010035047A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Pharmapatents Global Ltd. | Binary compositions comprising an no-donor and an a-smase inhibitor for the treatment of respiratory diseases |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| JP2005503425A (en) | 2001-05-24 | 2005-02-03 | アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション | Delivery of drug ester by the prescribed inhalation route |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| WO2002094232A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of antidepressants through an inhalation route |
| EP2121088B1 (en) | 2007-03-09 | 2016-07-13 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| DE102007063535A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Cycnad Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical composition for the prophylaxis and / or symptomatic treatment of cystic fibrosis |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3711602A (en) * | 1970-10-30 | 1973-01-16 | Crown Zellerbach Corp | Compositions for topical application for enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| US4910197A (en) * | 1984-06-11 | 1990-03-20 | Bar-Ilan University | Method and composition for the therapeutic and prophylactic treatment of trauma to the skin |
| US5284133A (en) * | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9318691D0 (en) * | 1993-09-09 | 1993-10-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1995
- 1995-05-24 DE DE1995119056 patent/DE19519056A1/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-05-22 WO PCT/EP1996/002204 patent/WO1996037198A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3711602A (en) * | 1970-10-30 | 1973-01-16 | Crown Zellerbach Corp | Compositions for topical application for enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| US4910197A (en) * | 1984-06-11 | 1990-03-20 | Bar-Ilan University | Method and composition for the therapeutic and prophylactic treatment of trauma to the skin |
| US5284133A (en) * | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BEUMER: Arzneimittelforschung (1966) 16 (10), S. 1352-1353 * |
| CA: Vol. 71 (1969) 111309t * |
| Rote Liste 1995, ab 27001 Inhaltsverzeichnis * |
| WÖRNER: Therapiewoche 35 (1985), 5312-15 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002041883A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Vivus, Inc. | As-needed administration of tricyclic and other non-sri antidepressant drugs to treat premature ejaculation |
| WO2002041883A3 (en) * | 2000-11-21 | 2003-12-18 | Vivus Inc | As-needed administration of tricyclic and other non-sri antidepressant drugs to treat premature ejaculation |
| WO2005025550A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
| WO2010035047A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Pharmapatents Global Ltd. | Binary compositions comprising an no-donor and an a-smase inhibitor for the treatment of respiratory diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996037198A1 (en) | 1996-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1178832B1 (en) | Novel medicament compositions, based on tiotropium bromide and salmeterol | |
| DE60133203T3 (en) | Fentanyl composition for nasal application | |
| DE602004012403T2 (en) | COMPOSITIONS FOR INFLUENCING LOSS OF WEIGHT | |
| DE69811378T2 (en) | COMPOSITIONS FOR TREATING NICOTINE DEPENDENCY, CONTAINING MECAMYLAMINE AND BUPROPION | |
| DE69938390T2 (en) | USE OF A COMPOSITION CONTAINING FORMOTEROL AND BUDESONIDES TO PREVENT OR TREAT AN ACUTE ASTM STATE | |
| DE69434794T2 (en) | COMBINATION OF DEXTROMETHORPHANE WITH QUINIDINE OR QUININE SULPHATE TO TREAT VARIOUS REFRACTORY INTERFERENCE | |
| DE60126599T2 (en) | CANNABIS CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| DE69722401T2 (en) | COMBINATIONS OF VASOPRESSIN AND ADRENERGIC ACTIVE SUBSTANCES FOR TREATING SUDDLESS HEART DEATH | |
| DE60209511T2 (en) | COMPOSITIONS FOR TREATING SNORING CONTAINING IPRATROPY AND XYLOMETAZOLIN | |
| DE60019167T2 (en) | PHARMACEUTICAL AEROSOL FORMULATION CONTAINING SALMETEROL AND FLUTICASONE | |
| DE60120104T2 (en) | New use of peptide compounds in the treatment of non-neuropathic inflammatory pain | |
| DE1492015A1 (en) | Improved form of administration of pharmaceutical preparations | |
| EP2200603B1 (en) | Osmolytes for the treatment of allergic respiratory diseases | |
| DE4209989A1 (en) | IMPROVED USE OF B (ARROW ABBEERTS) 2 (ARROW ABSTRACT) BRONCHINE-ADDITIONAL MEDICINAL PRODUCTS | |
| EP0697869B1 (en) | Transdermal therapeutic systems for the administration of serotonin agonists | |
| EP2050435B1 (en) | Cough mixture | |
| DE19519056A1 (en) | Use of antidepressants for the treatment of asthma and / or respiratory diseases by inhalation | |
| WO2009083211A2 (en) | Pharmaceutical compound for the prophylaxis and/or symptomatic treatment of cystic fibrosis | |
| EP2819669B1 (en) | New tiotropium formula containing propellant | |
| JP2003511410A (en) | Morpholinol derivatives for the treatment of obesity | |
| DE60203106T2 (en) | AZOLYLCARBYNOL DERIVATIVES OF ARYL (OR HETEROARYL) FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES | |
| WO2004105759A2 (en) | Novel long-acting medicament combinations comprising an anticholinergic agent and a $g(b)2-adrenoreceptor antagonist for the treatment of respiratory tract diseases | |
| EP2120918B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating incontinence | |
| DE60202299T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SALMETEROL AND BUDESONIDE FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES | |
| DE112019000683T5 (en) | INTRANASAL EPINEPHRINE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT OF DISEASES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8131 | Rejection |