DE19539860A1 - Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE19539860A1
DE19539860A1 DE19539860A DE19539860A DE19539860A1 DE 19539860 A1 DE19539860 A1 DE 19539860A1 DE 19539860 A DE19539860 A DE 19539860A DE 19539860 A DE19539860 A DE 19539860A DE 19539860 A1 DE19539860 A1 DE 19539860A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclosporin
parts
weight
ethanol
amorphous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19539860A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Dr Olbrich
Heinrich Dr Poetter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority to DE19539860A priority Critical patent/DE19539860A1/de
Publication of DE19539860A1 publication Critical patent/DE19539860A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Description

Die Erfindung betrifft Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A enthaltende flüssige Zubereitungsformen und Weichgelatinekapseln zur oralen Applikation.
Cyclosporine sind neutrale zyklische Peptide, die mikrobiell hergestellt werden. Wichtigster Vertreter der Cyclosporine ist Cyclosporin A, das in der Transplantationsmedizin zur Unterdrückung der Organabstoßung und bei der Knochenmarkstransplantation eingesetzt wird.
Cyclosporin A, seine mikrobiologische Herstellung sowie seine Isolierung und Reinigung bis zu einem amorphen, farblosen Pulver ist aus der DE-PS 24 55 859 an sich bekannt.
Zunehmend findet Cyclosporin A auch Eingang in die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie Psoriasis, Uveitis, nephrotisches Syndrom und andere.
Entzündungshemmende und antiparasitische Eigenschaften sind für die Cyclosporine beschrieben.
Aufgrund des hydrophoben Charakters von Cyclosporin ist es schwierig pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die zu einer hohen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes führen, dazu kommt eine sehr breite inter- und intraindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter. Bei gleicher Dosierung variiert der Cyclosporin-Blutspiegel von Patient zu Patient um bis zu 50%. Selbst bei ein und dem selben Patienten schwankt die Resorption beträchtlich. Die immunsuppressive Therapie ist jedoch auf ein sehr enges therapeutisches Fenster zwischen dosisabhängigen Nebenwirkungen und Abstoßung des transplantierten Organ angewiesen.
Schlechte Bioverfügbarkeiten sind insbesondere auf die schlechte Löslichkeit des Ciclosporins bei der Mischung der Ciclosporine in Darreichungsformen mit Wasser zurückzuführen.
Es hat daher nicht an äußerst zahlreichen Versuchen gefehlt, diese galenischen Probleme zu lösen.
Bekannte, kommerziell verfügbare Darreichungsformen setzen folglich komplizierte Systeme aus lipophilen und hydrophilen Lösungsmitteln sowie lösungsvermittelnden Detergenzien ein, mit denen Cyclosporine in Lösung gebracht werden und in wäßrigen Systemen in Lösung gehalten werden sollen. Sie bestehen aus zumindest 4 Bestandteilen nämlich Wirkstoff, pflanzliches Öl, Ethanol und einem Tensid.
Aus US Patent 4,388,307 ist die Verwendung von Öl und Ethanol als Trägermedium in Verbindung mit Co-Lösungsmitteln bekannt. In Anlehnung an dieses Patent enthalten handelsübliche Trinklösungen von Ciclosporin Olivenöl, Ethanol und als oberflächenaktiven Stoff Labrafil®. Diese Rezeptur bringt jedoch Probleme mit sich. Öle und oberflächenaktive Trägerstoffe haben oft einen unangenehmen Geruch und/ oder Geschmack. Außerdem neigen Öle mit ungesättigten Fettsäuren zum ranzig werden.
Zum zweiten ist in Rezepturen mit Ölen ein relativ hoher Gehalt an Ethanol erforderlich. Dieser hohe Ethanolgehalt bereitet jedoch Schwierigkeiten bei der Verabreichung der Präparate an Kinder und bringt Lagerprobleme mit sich.
Bei der Abfüllung in Kapseln muß zwecks Verdunstungsschutz ein erhöhter Aufwand bei der Konfektionierung durch Verpackung in Aluminiumblister betrieben werden.
Neuere Darreichungsformen gemäß Patent GB 2 222 770 beinhalten Lösungswege durch die Erzeugung von Mikroemulsionen. Diese Systeme bestehen aus 4 bis 6 Komponenten, die ein kompliziertes System aus Wirkstoff, lipophiler, hydrophiler Phase und einem oberflächenaktivem Stoff bilden. Systeme dieser Art beinhalten ein erhöhtes Risiko der Kreuzreaktion sowie das Risiko, daß einer der verwendeten Stoffe vom Patienten nicht vertragen wird.
Aus der DE-PS 39 24 207 ist ein Verfahren zur Herstellung peroral applizierbarer stabiler wäßriger Injektionslösungen zur intravenösen Verabreichung bekannt, wonach
  • a) 1 Gewichtsteil Cyclosporin
  • b) 8-13 Gewichtsteile von einem oder mehreren Monoester(n) einer bzw. von gesättigten Hydroxyfettsäuren mit Polyethylenglykol und
  • c) 1-13 Gewichtsteilen von einem oder mehreren ein-und /oder mehrwertigen Alkoholen vermischt werden.
Oral anwendbare Arzneiformen sind in diesem Patent nicht hergestellt und untersucht worden. Wenn man versucht, Zubereitungsformen in den von den Erfindern angegebenen unteren Konzentrationsbereichen von einem oder mehreren ein- oder mehrwertigen Alkoholen herzustellen, bekommt man keine klar mit Wasser verdünnbare Lösung, welche essentiell für eine gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes ist.
Alle kommerziell erhältlichen Darreichungsformen enthalten ölige, lipophile Bestandteile (Maisöl, Kernöl, Maisöl-mono-di-tri-glyceride) und ein bzw. mehrere Detergenzien sowie ein- oder mehrwertige Alkohole.
Aus der DE-OS 38 43 054 ist zu entnehmen, daß sich orthorhombisch kristalline Formen wie CY-A/X-II und vor allem CY-A/X-III besonders gut zur Herstellung galenischer Formen eignen. Diese Formulierungen sollen Ciclosporin in stabiler und feinteiliger Form enthalten und/oder über eine bessere Stabilität verfügen oder günstigere Freisetzungscharakteristiken aufweisen. Bevorzugt kommen diese Formen zur topisch dermalen oder topisch opththalmischen Anwendung. Das beschriebene Herstellungsverfahren für die solvatfreie orthorhombische Kristallform unter Verwendung von Ultraschall ist im technischen Maßstab schwer zu realisieren.
Gleichfalls wird dargestellt, daß Ciclosporin in amorpher Form weniger gut für die Herstellung von Darreichungsformen geeignet ist.
Die dargestellte Problematik wurde dadurch erfindungsgemäß gelöst, daß überraschenderweise festgestellt wurde, daß in Darreichungsformen des Ciclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit in Form von Trinklösung oder Kapseln enthaltend:
  • a) 1,0 Gewichtsteile von einem oder mehreren amorphe(n) Cyclosporin(en) als Wirkstoff
  • b) 7,5 bis 7,8 bevorzugt 7,7 Gewichtsteile ein oder mehrere Polyethylenglykol- Monoester von gesättigten C10 bis C22 Hydroxyfettsäuren, vorzugsweise SOLUTOL® HS15
  • c) 0,7 bis 0,85 bevorzugt 0,75 Gewichtsteile eines einwertigen Alkohols als Co- Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol
  • d) 0,7 bis 0,8 bevorzugt 0,75 Gewichtsteile eines mehrwertigen Alkohols als Co-Lösungsmittel, vorzugsweise Propylenglycol
das(die) Cyclosporin(e) insbesondere in Verdünnungen mit Wasser bei Einhaltung dieser speziellen Mengenverhältnisse klar löslich sind.
Mit der Auswahl dieser speziellen Lösungsmittelzusammensetzung von mehreren ein- und mehrwertigen Alkoholen in Verbindung mit dem Einsatz von amorphem Ciclosporin wurde eine Zubereitungsform gefunden, welche insbesondere bei hohen Konzentrationen des Ciclosporin in der Darreichungsform mit Wasser in allen Verhältnissen klar verdünnbar ist.
Das war nicht normalerweise anzunehmen, da die im Patent DE-PS 39 24 207 angegebenen Konzentrationen des Co-Lösungsmittels im unteren Konzentrationsbereich die Herstellung stabiler wäßriger Lösungen nicht erlaubt. Erst die Kombination der ein- und mehrwertigen Alkohole im angegebenen Verhältnis eröffnet die Möglichkeit Lösungen mit hohen Cyclosporingehalt herzustellen, die mit Wasser klar verdünnbare Lösungen ergeben. Wesentlich für die klare Verdünnbarkeit mit Wasser ist weiterhin, daß das Verhältnis des einwertigen Alkohols zum Polyethylenglykol-Monoester eingehalten wird und daß sowohl ein- als auch mehrwertige Alkohole in der Rezeptur enthalten sind.
Es war daher um so überraschender, daß eine derartige Rezeptur eine Bioäquivalenz zu kommerziellen Produkten (s. o.) zeigte.
Insbesondere war es nicht vorauszusehen, daß eine so einfache Rezeptur ohne lipophile Komponente derartig hohe Bioverfügbarkeiten erreichen konnte.
Es wurde ferner gefunden, daß gerade der Einsatz von amorphem Cyclosporin in einer oralen Applikationsform zu besonders guten Lösungseigenschaften in Rezepturen mit einem Gehalt an Cyclosporin <5% führt, die auch in Verdünnungen mit Wasser als stabile, klare Lösung erhalten bleiben.
Gegenstand der Erfindung sind daher orale Darreichungsformen, welche als Trinklösung oder abgefüllt in Kapseln folgende Bestandteile in folgenden Mengenverhältnissen enthalten:
  • a) 1 ,0 Gewichtsteile von einem oder mehreren amorphe(n) Cyclosporin(en) als Wirkstoff
  • b) 7,5 bis 7,8 bevorzugt 7,7 Gewichtsteile ein oder mehrere Polyethylenglykol- Monoester von gesättigten C10 bis C22 Hydroxyfettsäuren, vorzugsweise SOLUTOL® HS15
  • c) 0,7 bis 0,85 bevorzugt 0,75 Gewichtsteile eines einwertigen Alkohols als Co- Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol
  • d) 0,7 bis 0,8 bevorzugt 0,75 Gewichtsteile eines mehrwertigen Alkohols als Co-Lösungsmittel, vorzugsweise Propylenglycol.
Bei dem ebenfalls erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren ist darauf zu achten, daß die Mengenverhältnisse eingehalten werden und daß das Cyclosporin unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur zunächst vollständig in Ethanol gelöst wird und anschließend ebenfalls unter ständigem Rühren und auch bei Raumtemperatur die Zugabe von Propylenglykol und Solutol® HS 15 erfolgt. Die nach diesem Verfahren hergestellten Lösungen enthalten 100 mg/ml Wirkstoff.
Die Konfektionierung als Trinklösung oder Kapseln erfolgt in bekannter Weise z. B. in Kapseln zu je 190 mg, 50 mg oder 25 mg Wirkstoff.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1
100 g amorphes Cyclosporin A werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 95 ml Ethanol gelöst. Anschließend werden unter weiterem Rühren bei Raumtemperatur 72 ml Propylenglykol zugegeben. Nach klarem Lösen des Cyclosporin A werden 770 g Solutol® HS 15 bei weiterem Rühren zugegeben. Es entsteht eine klare, viskose Lösung mit einem Gehalt von 100 mg/ml Cyclosporin A.
Beispiel 2
Eine nach Beispiel 1 hergestellte Cyclosporin-A-Lösung wird im Verhältnis 1 : 40 mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung bleibt über mehrere Monate klar und stabil.
Beispiel 3 Trinklösung A
Rezeptur:
Ciclosporin A 5,00 g
Ethanol 96% 3,75 g
Propylenglykol 3,75 g
Solutol® HS 15 ad 50,0 ml = 38,39 g.
Die Herstellung erfolgt in der Weise, daß man das Ciclosporin mit dem Ethanol löst, Propylengylkol hinzufügt, verführt und mit 2/3 des geschmolzenem Solutol® versetzt und homogenisiert. Anschließend wird mit Solutol® bis auf 50,0 ml aufgefüllt und erneut homogenisiert.
Beispiel 4 Trinklösung B
Rezeptur:
Ciclosporin 10,0 g
Propylenglykol 7,5 g
Solutol® HS 15 77,0 g
Ethanol 96% ad 100 ml = 8,18 g
Herstellung:
Es werden 10,0 g Ciclosporin in 5 g Ethanol und 7,5 g Propylenglykol gelöst und 77,0 g Solutol® im geschmolzenem Zustand zugefügt. Die Lösung wird homogenisiert und auf ca. 25 °C temperiert. Anschließend wird mit Ethanol auf 100 ml aufgefüllt und erneut homogenisiert.
Beispiel 5
Die entsprechend Beispiel 3 und 4 erhaltenen Formulierungen wurden an Beagle- Hunden auf Bioverfügbarkeit vergleichend zu den auf dem Markt befindlichen Präparaten I und II geprüft.
Die relative Bioverfügbarkeit (Fläche unter den Plasmakonzentrations- Zeitkurven) der Trinklösung A und B ist in Fig. 1 gegenüber den im Handel befindlichen Vergleichspräparaten I (Referenzwert = 100%) und II dargestellt.
Beagle-Hunde gelten für die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit von Ciclosporin als prädiktives Modell für den Menschen [vergl. Ritschel et. al. Meth. and Find. Exp.Clin. Pharmakol. 1989, 11(4): 281-287].
Die Ergebnisse belegen eine vergleichbare bzw. bessere relative Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Trinklösung A und B gegenüber den Vergleichspräparaten I und II bei wesentlich vereinfachter Herstellung.

Claims (3)

1. Neue Zubereitungsformen des Ciclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit in Form von Trinklösung oder Kapseln enthaltend:
  • a) 1 ,0 Gewichtsteile von einem oder mehreren amorphe(n) Cyclosporin(en) als Wirkstoff
  • b) 7,5 bis 7,8 bevorzugt 7,7 Gewichtsteile ein oder mehrere Polyethylenglykol- Monoester von gesättigten C10 bis C22 Hydroxyfettsäuren, vorzugsweise SOLUTOL® HS15
  • c) 0,7 bis 0,8 bevorzugt 0,75 Gewichtsteile eines einwertigen Alkohols als Co- Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol
  • d) 0,7 bis 0,8 bevorzugt 0,75 Gewichtsteile eines mehrwertigen Alkohols als Co-Lösungsmittel, vorzugsweise Propylenglycol sowie deren Herstellung.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, worin als Wirkstoff Cyclosporin A und/oder Cyclosporin G in amorpher Form eingesetzt werden.
3. Verfahren zur Herstellung der neuen Zubereitungsformen des Ciclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit in Form von Trinklösung oder Kapseln nach Anspruch 1 und 2 in dem zunächst unter Rühren bei Raumtemperatur
  • a) 10 g amorphes Cyclosporin, insbesondere Cyclosporin A in 7,0-8,5 g Ethanol gelöst werden
  • b) ebenfalls unter Rühren und bei Raumtemperatur die Zugabe von 7,0-8,0 g Propylenglykol erfolgt und abschließend ebenfalls unter Rühren bei Raumtemperatur
  • c) 75-78 g Solutol® HS 15 zugefügt werden, wobei eine klare, viskose Lösung des Cyclosporin A entsteht, die mit Ethanol auf 100 ml aufgefüllt wird und in an sich bekannter Weise als Trinklösung oder Kapseln abgefüllt wird.
DE19539860A 1994-11-03 1995-10-26 Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung Withdrawn DE19539860A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19539860A DE19539860A1 (de) 1994-11-03 1995-10-26 Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4438861 1994-11-03
DE19539860A DE19539860A1 (de) 1994-11-03 1995-10-26 Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19539860A1 true DE19539860A1 (de) 1996-05-09

Family

ID=6532126

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59510233T Expired - Fee Related DE59510233D1 (de) 1994-11-03 1995-07-19 Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung
DE19539860A Withdrawn DE19539860A1 (de) 1994-11-03 1995-10-26 Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59510233T Expired - Fee Related DE59510233D1 (de) 1994-11-03 1995-07-19 Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6486124B2 (de)
EP (1) EP0789580B1 (de)
JP (1) JP3833248B2 (de)
KR (1) KR970704464A (de)
CN (1) CN1121238C (de)
AT (1) ATE218359T1 (de)
AU (1) AU715165B2 (de)
BG (1) BG62955B1 (de)
BR (1) BR9509550A (de)
CA (1) CA2231404C (de)
CZ (1) CZ287806B6 (de)
DE (2) DE59510233D1 (de)
DK (1) DK0789580T3 (de)
EE (1) EE03425B1 (de)
ES (1) ES2177652T3 (de)
FI (1) FI118722B (de)
HU (1) HUT77283A (de)
LT (1) LT4306B (de)
LV (1) LV11884B (de)
NO (1) NO970741D0 (de)
PL (1) PL183579B1 (de)
PT (1) PT789580E (de)
RU (1) RU2158601C2 (de)
SK (1) SK164796A3 (de)
TR (1) TR199501361A2 (de)
TW (1) TW492876B (de)
WO (1) WO1996014079A1 (de)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19544507A1 (de) * 1995-11-29 1997-06-05 Sandoz Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
EP0789561A1 (de) * 1995-08-25 1997-08-20 Sangstat Medical Corporation Orale cyclosporinformulierungen
WO1997034622A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
WO1998033512A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US6506742B2 (en) 1999-12-13 2003-01-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Soluble contraceptive liquid formulation

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2231404C (en) 1994-11-03 2009-02-17 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them
AU762247B2 (en) * 1997-01-30 2003-06-19 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
DE19821951A1 (de) * 1998-05-15 1999-11-18 Basf Ag Cyclosporin-Zubereitungen
AUPP627498A0 (en) 1998-10-02 1998-10-22 University Of Queensland, The Novel peptides - i
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
WO2004050688A1 (en) 2002-12-02 2004-06-17 Xenome Ltd NOVEL χ-CONOTOXIN PEPTIDES (-II)
US7851444B2 (en) 2002-12-02 2010-12-14 Xenome Ltd. χ-conotoxin peptides (-1)
SE0301119D0 (sv) * 2003-04-14 2003-04-14 Astrazeneca Ab New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules
EP1660047B1 (de) 2003-08-13 2013-11-27 Biocon Limited Mikroteilchenförmige fettsäure-salz-festdosis-formulierungen für therapeutische mittel
US20050059583A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
US7151085B2 (en) * 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
CN101171000A (zh) * 2005-04-12 2008-04-30 依兰药物国际有限公司 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物
US7288520B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-30 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7297679B2 (en) * 2005-07-13 2007-11-20 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7276476B2 (en) * 2005-07-13 2007-10-02 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015693A1 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US20070015691A1 (en) 2005-07-13 2007-01-18 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7202209B2 (en) 2005-07-13 2007-04-10 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
US7501393B2 (en) * 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
EP2780358B1 (de) * 2011-11-15 2016-03-23 Allergan, Inc. Cyclosporin-2 im form 2 und verfahren zu deren herstellung
ES2791751T3 (es) * 2011-11-15 2020-11-05 Allergan Inc Suspensiones de forma 2 de ciclosporina A

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3924207C2 (de) * 1988-07-21 1992-07-09 Biogal Gyogyszergyar, Debrecen, Hu

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1274354A (fr) 1956-03-10 1961-10-27 Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol
GB1171125A (en) 1966-06-08 1969-11-19 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to Injectable Preparations
US3813345A (en) 1971-08-05 1974-05-28 Vanguard Chem Co Inc Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds
US3954967A (en) 1971-08-05 1976-05-04 Vanguard Chemical Company, Inc. Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds
DE2455859C2 (de) 1973-12-06 1983-12-15 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4117118A (en) 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4146499A (en) 1976-09-18 1979-03-27 Rosano Henri L Method for preparing microemulsions
JPS53107408A (en) 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
DE2907460A1 (de) 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
CH636013A5 (en) 1978-03-07 1983-05-13 Sandoz Ag More readily absorbable pharmaceutical composition
CH641356A5 (en) 1979-02-27 1984-02-29 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions containing cyclosporin
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
AU558155B2 (en) 1982-02-01 1987-01-22 Sandoz Ltd. Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d
DE3225706C2 (de) 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
DE3235612A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikroemulsionen
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
DE3315805A1 (de) 1983-04-30 1984-11-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffzubereitungen
JPS6061535A (ja) 1983-08-24 1985-04-09 エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト 製薬学的組成物
FR2553661B1 (fr) 1983-10-19 1985-12-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4794000A (en) 1987-01-08 1988-12-27 Synthetic Blood Corporation Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
EP0365044A3 (de) 1984-08-02 1990-08-22 Sandoz Ag Pharmazeutische Verwendung von (NVA)2-Cyclosporin
CH662944A5 (it) 1984-10-18 1987-11-13 Pier Luigi Prof Dr Luisi Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione.
JPS61280435A (ja) 1985-04-04 1986-12-11 Kanji Takada サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤
JPS61249918A (ja) 1985-04-26 1986-11-07 Yutaka Mizushima 点眼剤
IL78929A0 (en) 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Microemulsion compositions for parenteral administration
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US4797272A (en) 1985-11-15 1989-01-10 Eli Lilly And Company Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
CA1318589C (en) 1986-08-14 1993-06-01 Bernard Ecanow Drug delivery system
DE3629386A1 (de) 1986-08-29 1988-03-03 Scherer Gmbh R P Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3707711A1 (de) 1987-03-11 1988-09-22 Hoechst Ag Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1301642C (en) 1987-03-30 1992-05-26 Howard Bernard Dawson Chemical formulations
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
ES2059558T3 (es) 1987-06-17 1994-11-16 Sandoz Ag Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
US4835002A (en) 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
HU205010B (en) 1987-09-15 1992-03-30 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
IL88076A (en) 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
HU203564B (en) 1987-12-21 1991-08-28 Sandoz Ag Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation
ES2033086T3 (es) 1988-01-29 1993-03-01 Sankyo Company Limited Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica.
CH679119A5 (de) 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US5338761A (en) 1988-09-29 1994-08-16 Shiseido Company Ltd. Emulsified composition
CH679210A5 (de) 1988-10-26 1992-01-15 Sandoz Ag
AU5157590A (en) 1989-02-06 1990-08-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
GB2230440B (en) 1989-02-09 1993-05-19 Sandoz Ltd Novel cyclosporin galenic forms
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5177110A (en) 1989-10-27 1993-01-05 Ciba-Geigy Corporation Injectable parasiticidal composition
HU207222B (en) 1990-02-15 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing eyedrops containing primycin
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
HU208491B (en) 1990-11-27 1993-11-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
GB9208712D0 (en) 1992-04-22 1992-06-10 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates
ES2168271T3 (es) 1992-09-25 2002-06-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas.
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
IL111003A0 (en) 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
DE59409088D1 (de) 1994-10-04 2000-02-24 Lohmann Rudolf Lomapharm Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation
CA2231404C (en) 1994-11-03 2009-02-17 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3924207C2 (de) * 1988-07-21 1992-07-09 Biogal Gyogyszergyar, Debrecen, Hu

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254885B1 (en) 1995-08-25 2001-07-03 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosphorin formulations
EP0789561A1 (de) * 1995-08-25 1997-08-20 Sangstat Medical Corporation Orale cyclosporinformulierungen
US5766629A (en) * 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834017A (en) * 1995-08-25 1998-11-10 Sangstat Medical Corporation Oral cyclopsporin formulations
EP0789561A4 (de) * 1995-08-25 1998-12-02 Sangstat Medical Corp Orale cyclosporinformulierungen
US5962019A (en) * 1995-08-25 1999-10-05 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
DE19544507B4 (de) * 1995-11-29 2007-11-15 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
DE19544507A1 (de) * 1995-11-29 1997-06-05 Sandoz Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
WO1997034622A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-25 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
GB2335854A (en) * 1997-01-30 1999-10-06 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a
GB2335854B (en) * 1997-01-30 2001-04-25 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
GB2355195A (en) * 1997-01-30 2001-04-18 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical composition containing Cyclosporin A
GB2355195B (en) * 1997-01-30 2001-09-12 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
US6475519B1 (en) 1997-01-30 2002-11-05 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
EP1331002A2 (de) * 1997-01-30 2003-07-30 Novartis AG Ölfreie pharmazeutische Zusammensetzung welche Cyclosporin A enthält
EP1331002A3 (de) * 1997-01-30 2004-01-14 Novartis AG Ölfreie pharmazeutische Zusammensetzung welche Cyclosporin A enthält
US6723339B2 (en) 1997-01-30 2004-04-20 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A
WO1998033512A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Novartis Ag Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a
US6506742B2 (en) 1999-12-13 2003-01-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Soluble contraceptive liquid formulation

Also Published As

Publication number Publication date
ES2177652T3 (es) 2002-12-16
CZ287806B6 (en) 2001-02-14
TR199501361A2 (tr) 1996-06-21
LV11884A (lv) 1997-12-20
EP0789580B1 (de) 2002-06-05
CA2231404A1 (en) 1996-05-17
LV11884B (lv) 1998-03-20
JP3833248B2 (ja) 2006-10-11
FI970634A (fi) 1997-02-14
HUT77283A (hu) 1998-03-30
BR9509550A (pt) 1997-09-16
EP0789580A1 (de) 1997-08-20
DK0789580T3 (da) 2002-09-09
PL318560A1 (en) 1997-06-23
FI118722B (fi) 2008-02-29
NO970741L (no) 1997-02-18
CZ361696A3 (en) 1997-07-16
KR970704464A (ko) 1997-09-06
US6486124B2 (en) 2002-11-26
JPH10508306A (ja) 1998-08-18
WO1996014079A1 (de) 1996-05-17
CN1121238C (zh) 2003-09-17
BG62955B1 (bg) 2000-12-29
DE59510233D1 (de) 2002-07-11
LT97002A (en) 1997-11-25
NO970741D0 (no) 1997-02-18
EE03425B1 (et) 2001-06-15
PL183579B1 (pl) 2002-06-28
CA2231404C (en) 2009-02-17
US20020025927A1 (en) 2002-02-28
SK164796A3 (en) 1997-06-04
PT789580E (pt) 2002-09-30
LT4306B (lt) 1998-03-25
CN1162265A (zh) 1997-10-15
ATE218359T1 (de) 2002-06-15
RU2158601C2 (ru) 2000-11-10
FI970634A0 (fi) 1997-02-14
AU2975195A (en) 1996-05-31
AU715165B2 (en) 2000-01-20
EE9700112A (et) 1997-12-15
TW492876B (en) 2002-07-01
BG101117A (en) 1997-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19539860A1 (de) Neue Zubereitungsformen des Cyclosporins zur oralen Applikation mit einfacher Zusammensetzung und hoher Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE4340781C2 (de) Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4219526C2 (de) Pharmazeutisches Mittel
AT403435B (de) Cyclosporin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE69816335T2 (de) Cyclosporin-enthaltende mikroemulsion-vorkonzentratzusammensetzung
DE69531389T2 (de) Cyclosporin enthaltende multiple Emulsionen
DE69734742T2 (de) Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomycinderivate
DE4005190A1 (de) Neue cyclosporinhaltige galenische formen
DE60011149T2 (de) Klare wässrige anästhesierende zusammensetzung
DE60018081T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur oralen und topischen verabreichung
DE3309076C2 (de) Liposome und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT402690B (de) Sprühbare lösungen mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
WO1999018985A1 (de) Flavonolignan-zubereitungen, insbesondere silymarin-zubereitungen
EP0863750B1 (de) Pharmazeutische präparate zur oralen anwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1140135B1 (de) Cyclosporin-lösung
DE3042975A1 (de) Mikrodispersion mit einem wirkstoff und/oder einem reagens in salzform als disperser phase
CH662731A5 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur oralen verabreichung von etoposid.
EP0230226B1 (de) Antimykotische Emulsionen
DE4410637C1 (de) Injizierbare Lösungen von Dirithromycin
DE2809618A1 (de) Neues therapeutisches praeparat und verfahren zu dessen herstellung
MXPA97000019A (en) New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture
DD293727A5 (de) Verfahren zur herstellung einer arzneiform des arzneistoffes 2-hydroxy-5-methyllaurophenonoxim (hmlo) mit verbesserter benetzbarkeit und verbessertem aufloesungsverhalten

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH

8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN

8130 Withdrawal