DE19609272A1 - New 2,6-di:substituted quinoline derivatives - Google Patents

New 2,6-di:substituted quinoline derivatives

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DE19609272A1 DE1996109272 DE19609272A DE19609272A1 DE 19609272 A1 DE19609272 A1 DE 19609272A1 DE 1996109272 DE1996109272 DE 1996109272 DE 19609272 A DE19609272 A DE 19609272A DE 19609272 A1 DE19609272 A1 DE 19609272A1
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Abstract

2,6-Disubstituted quinoline derivatives of formula (I) are new. A = NR1R2; R1, R2 = H, 1-20C chain (which may be straight, branched, cyclic, aromatic, unsaturated or contain heteroatoms), OH or OR3; R3 = as for R1, R2; B = -C(O)XCH2-; X = a bond, 1-18C chain (which may be straight, branched, cyclic, aromatic, unsaturated or contain heteroatoms); C = aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more halo, alkyl, aryl, ester, amino, amido, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkoxy, thioalkyl, sulphonamido, sulphono or sulphinyl, as well as phosphorous containing (oxidation state III or V) substituents or combinations of the above. (I) may be prepared e.g. by bonding an w-halo-carboxylic acid to a hydroxy-functionalised solid carrier and then reacting the terminal halo of the resultant fixed compound with 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde. The product is then reacted with a ketone of formula Rk-CO-Me to give a compound of formula (VIII). This is cyclised by treatment with a reducing agent followed by conversion of any N-oxide to the corresponding quinoline and finally treated with an amine or ammonium salt in the presence of an aluminium-alkyl compound or HO- or R3O-supplying compound to give (I). P = a hydroxy-functionalised polymeric carrier; Rk = optionally substituted aryl or heteroaryl. Preferably the carrier is hydroxyethyl-polystyrene.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6-disubstituierten Chinolinderivaten.The present invention relates to a method for the parallel synthesis of large numbers of 2,6-disubstituted quinoline derivatives.

Das Chinolingerüst 1 wird in einer Vielzahl pharmakologisch interessanter Substanzen an­ getroffen. Zu den wohl bekanntesten in der Natur vorkommenden Derivaten sind die Chinchona Alkaloide zu zählen. Die ausgeprägte Antitumorwirkung von Camptothecin 2 in einer Reihe von Tiermodellen macht das Interesse an diesem natürlichen Pyrrolo­ chinolin und seinen synthetischen Modifikationen verständlich (J. Med. Chem. 1991, 34, 98). Weitere Beispiele aus der jüngeren Literatur beschreiben synthetische Chinolin­ derivate 3, 4 als Inhibitoren der Dehydroorotat-Dehydrogenase (J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 963) oder als Antagonisten des 5HT₃-Rezeptors (J. Med. Chem. 1995, 38, 2692).The quinoline scaffold 1 is available in a variety of pharmacologically interesting substances met. Probably the best known derivatives found in nature are Chinchona count alkaloids. The pronounced antitumor effect of camptothecin 2 in a number of animal models makes the interest in this natural pyrrolo quinoline and its synthetic modifications understandable (J. Med. Chem. 1991, 34, 98). Other examples from recent literature describe synthetic quinoline derivatives 3, 4 as inhibitors of dehydroorotate dehydrogenase (J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 963) or as antagonists of the 5HT₃ receptor (J. Med. Chem. 1995, 38, 2692).

Verfahren zur parallelen Herstellung großer Anzahlen von Verbindungen, die dann als Bibliotheken ("libraries") bezeichnet werden, sind unter dem Schlagwort "Kombinato­ rische Chemie" schon bestens bekannt. Sie werden vor allem zur Erzeugung von Peptid- Bibliotheken aber auch zur Herstellung großer Zahlen niedermolekularer nicht-oligomerer Moleküle verwendet (WO 95/19359; WO 90/15070; WO 92/10092; WO 93/06121; WO 95/16712; WO 95/12608; WO 95/13538; WO 94/08711).Process for the parallel production of large numbers of connections, which then as Libraries ("libraries") are referred to under the keyword "Kombinato chemical chemistry "are well known. They are used primarily for the production of peptide Libraries also for the production of large numbers of low molecular weight non-oligomeric ones  Molecules used (WO 95/19359; WO 90/15070; WO 92/10092; WO 93/06121; WO 95/16712; WO 95/12608; WO 95/13538; WO 94/08711).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, das die parallele Herstellung einer großen Zahl unterschiedlicher 2,6-disubstituierter Chinolinderivate er­ möglicht. Ein derartiges Verfahren für 2,6-disubstituierte Chinolinderivate ist bisher nicht bekannt.The object of the present invention is to provide a method which is parallel Production of a large number of different 2,6-disubstituted quinoline derivatives possible. Such a process for 2,6-disubstituted quinoline derivatives is not yet available known.

Es wurde zunächst gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I in Lösung herstellen lassen, wie nachstehend exemplarisch für den Vertreter 10 gezeigt wird:
Die phenolische Hydroxylgruppe an 5 wird etwa mit 5-Bromvaleriansäure oder günstiger mit einem Ester, hier dem Ethylester, in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base (z. B. Kalium/Caesiumcarbonat) bei erhöhter Temperatur verethert, 5→6.It was first found that compounds of the general formula I can be prepared in solution, as is shown below by way of example for representative 10:
The phenolic hydroxyl group at 5 is approximately with 5-bromovaleric acid or more favorably with an ester, here the ethyl ester, in an inert solvent such as acetonitrile, dimethylformamide (DMF) or tetrahydrofuran (THF) in the presence of a base (e.g. potassium / cesium carbonate) etherified at elevated temperature, 5 → 6.

Das Alkylierungsprodukt wird isoliert und einer Aldoladdition - hier mit Acetophenon in Acetonitril, THF oder DMF in Gegenwart einer Base wie Kalium/Caesiumcarbonat unter­ worfen, 6→7. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen oder auch bei erhöhter Temperatur, wenn eine kürzere Reaktionszeit erwünscht ist. Zur Bildung des Heterocyclus läßt man ein Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn(II)-chlorid in Ethanol, bei erhöhter Temperatur auf das Aldoladdukt einwirken. Als Reaktionsprodukt erhält man bei dieser Transformation ein Gemisch aus Chinolin und dem entsprechenden N-Oxid, wobei das letztere überwiegt (80 : 20), 7→8/9. Eine zweite Reduktion des Rohproduktes, etwa mit Titan(III)-chlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, ergibt bei Raum­ temperatur in einheitlicher Form das gewünschte Chinolin, 8→9.The alkylation product is isolated and an aldol addition - here with acetophenone in Acetonitrile, THF or DMF in the presence of a base such as potassium / cesium carbonate throw 6 → 7. The reaction can take place at room temperature or at elevated temperatures Temperature if a shorter reaction time is desired. To form the heterocycle a reducing agent, preferably tin (II) chloride in ethanol, is allowed to rise Apply temperature to the aldol adduct. The reaction product obtained from this Transformation of a mixture of quinoline and the corresponding N-oxide, the  the latter predominates (80:20), 7 → 8/9. A second reduction of the raw product, for example with Titanium (III) chloride in an inert solvent such as dichloromethane gives at room temperature in a uniform form the desired quinoline, 8 → 9.

Der letzte variable Baustein wird dann durch Aminolyse des Esters eingebaut, 9→10. Im vorliegenden Fall wird der Ester etwa mit i-Butylamin oder 3,4,5-Trimethoxyanilin (Beispiel 6) in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart von Trimethylaluminium bei Raumtemperatur, oder leicht darüber, gerührt und das Endprodukt nach wäßriger Aufarbeitung schließlich chromatographisch gereinigt.The last variable building block is then installed by aminolysis of the ester, 9 → 10. in the In the present case, the ester is treated with i-butylamine or 3,4,5-trimethoxyaniline (Example 6) in an inert solvent such as toluene in the presence of Trimethylaluminum at room temperature, or slightly above, stirred and that The final product is finally purified by chromatography after aqueous work-up.

Eine ökonomische Herstellung großer Zahlen von Chinolinderivaten nach diesem Schema erfordert die Übertragung der Synthese auf ein geeignetes festes Trägermaterial.An economical production of large numbers of quinoline derivatives according to this scheme requires the synthesis to be transferred to a suitable solid support.

Es wurde nunmehr gefunden, daß sich 2,6-disubstituierte Chinolinderivate der allgemeinen Formel IIt has now been found that 2,6-disubstituted quinoline derivatives of the general Formula I.

worin
A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser­ stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeu­ tungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad­ kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente, sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhalten kann und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten,
herstellen lassen, indem entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel IIwherein
A is an amino group -NR¹R², in which R¹ and R² independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C₁- to C₂₀- or branched chain C₃- to C₂₀ radical, or C₃-C₂₀-cyclic, optionally aromatic radical and combinations thereof each may have unsaturations and / or heteroatoms in or on the backbones, a hydroxyl or alkoxy group -OR³, where R³ can have the same meanings as R¹ or R²,
B is a function -C (O) XCH₂-, where X for a direct bond or for a straight-chain or branched C₁-C₁₈ radical, which may include unsaturation or cyclic, optionally aromatic structural elements, and also heteroatoms in and / or on these scaffolds and
C one optionally with one or more halogens, alkyl, aryl, ester, amino, amide, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkoxy, thioalkyl, sulfonamide, sulfone or sulfinyl groups and phosphorus-containing (oxidation stages III or V) substituents or combinations of the above-substituted aryl or heteroaryl radical
mean,
can be produced by either an ω-halocarboxylic acid of the general formula II

Hal-CH₂X-COOH (II)Hal-CH₂X-COOH (II)

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom
bedeutet,
an einen mit Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel IIIwhere X has the meaning given above and Hal is a chlorine, bromine or iodine atom
means
to a solid support functionalized with hydroxy groups to obtain an ω-halocarboxylic acid of the formula III fixed to the solid support

worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
und anschließend III mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitro­ benzaldehyd 5where P is the solid support,
bound,
and then III with the polyfunctional, central building block 5-hydroxy-2-nitro benzaldehyde 5

unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IVwith the inclusion of this module in and maintenance of the fixed function IV

umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemei­ nen Formel IIaimplemented
or an ω-halocarboxylic acid or an ω-halocarboxylic acid ester of the general formula IIa

Hal-CH₂X-COORa (IIa)Hal-CH₂X-COORa (IIa)

worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R³ hat, mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5where Hal and X have the meanings already given and Ra is a hydrogen atom is or has the same meanings as R³, with the polyfunctional, central Building block 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde 5

unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel Vto obtain an etherified 2-nitrobenzaldehyde of the general formula V

gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VIcoupled,
and, if Ra is not a hydrogen atom, the radical Ra gives a compound of the general formula VI

mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit Hydroxygruppen funktionalisierten Polymer als Träger unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IVsplit off with a free carboxyl group and this via this carboxyl group a polymer functionalized with hydroxyl groups as a carrier to obtain the am polymeric carrier, the fixed function already containing the polyfunctional building block of the general formula IV

fixiert, und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VIIfixed, and then the carbaldehyde group of the fixed function with an aryl methyl ketone of the general formula VII

worin
Rk einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, zu einer wei­ terhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIIIwherein
R k represents an optionally substituted aryl or heteroaryl radical to give a further fixed compound of the general formula VIII

umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und Ximplemented this with a reducing agent while maintaining a mixture of the fixed connections IX and X

cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR¹R² (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel XI′, H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI′), in denen R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, stehen, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.cyclized, this mixture for the complete conversion of the N-oxide IX into the quinoline X if necessary reduced again and finally the one ultimately aimed for Quinoline of the general formula I with an amine of the formula XI, HNR¹R² (XI), or an ammonium salt of the formula XI ', H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI'), in which R¹ and R² independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C 1 to C₂₀ or branched chain C₃ to C₂₀ radical or C₃-C₂₀ cyclic, if appropriate aromatic residue and combinations thereof, each unsaturation and / or Heteroatoms may be in or on the backbones, in the presence of one  Aluminum alkyl compound or with a a hydroxy group or a Alkoxy group -OR³, in which R³ can have the same meanings as R¹ or R², delivering reagent is released.

Für den geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest kommen gemäß vorliegender Erfindung alle unter diese Definitionen denkbaren Reste in Betracht, also zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- sowie die höheren geradkettigen und verzweigtkettigen Homologen bis zu einem C₂₀-Rest. Es handelt sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein breit und allgemein anwendbares Verfahren.For the straight-chain C₁ to C₂₀ or branched chain C₃ to C₂₀ radical or C₃-C₂₀-cyclic, optionally aromatic radical come according to the present Invention consider all residues conceivable under these definitions, for example a methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n, iso or tert-butyl, pentyl, hexyl and the higher straight-chain and branched-chain homologs up to a C₂₀ residue. It the method according to the invention is broad and general applicable procedure.

Im Falle eines cyclischen Vertreters für R¹ und/oder R² kommen hierfür alle gängigen C₃- bis C₂₀-Carbocyclen und deren Kombinationen in Frage; insbesondere ist dies ein Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring. Es kann sich auch um ein carbopolycyclisches System wie z. B. den Adamantylrest handeln. Sowohl in den offenkettigen wie auch in den cyclischen Strukturen können eine oder, bei entsprechender Kohlenstoffanzahl, mehrere C-C-Doppelbindungen enthalten sein, und zwar maximal soviele, daß ein vollständig durchkonjugiertes System entsteht.In the case of a cyclic representative for R¹ and / or R² all common come for this C₃ to C₂₀ carbocycles and their combinations in question; in particular this is a Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring. It can also be a carbopolycyclic system such. B. act the Adamantylrest. Both in the open-chain as well as in the cyclic structures can one or, if appropriate Carbon number, several C-C double bonds may be included, and maximum so much that a completely conjugated system is created.

Als aromatische Reste für R¹ und/oder R² kommen alle denkbaren carbocyclischen und heterocyclischen Aromaten in Betracht. In erster Linie sind dies ein Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; als Vertreter für einen Heteroarylrest sind beispielsweise die Reste Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinyl- zu nennen.Aromatic radicals for R¹ and / or R² are all conceivable carbocyclic and heterocyclic aromatics. Primarily, these are a phenyl, naphthyl or Biphenyl residue; the radicals are, for example, representatives of a heteroaryl radical Furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, Benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrimidinyl, Pyridazinoyl and pyrazinyl to name.

Für den Substituenten R³ sind dieselben Reste wie für die Substituenten R¹ und/oder R² möglich.For the substituent R³ are the same radicals as for the substituents R¹ and / or R² possible.

Die Angabe "Heteroatome in und/oder an den Grundgerüsten" bedeutet, daß die geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest oder C₃-C₂₀-cyclischen Reste durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR³ unterbrochen sind und/oder eine oder mehrere -OR³, -SR³ und/oder -NR¹R² Substituenten tragen. The indication "heteroatoms in and / or on the basic frameworks" means that the straight chain C₁ to C₂₀ or branched chain C₃ to C₂₀ or C₃-C₂₀-cyclic radicals by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or Imino groups = NR³ are interrupted and / or one or more -OR³, -SR³ and / or -NR¹R² bear substituents.  

Bedeutet X einen geradkettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente aufweisen kann, so ist dies eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine lineare oder ein- oder mehrfach verzweigte -(CH₂)₃- bis -(CH₂)₁₈-Gruppe. Es handelt sich um die zu R¹ und/oder R² analogen, aber zweibindigen Reste.X means a straight-chain or branched C₁-C₁₈ radical, the unsaturation or can have cyclic, optionally aromatic structural elements, this is one Methylene or ethylene group or a linear or one or more branches - (CH₂) ₃- bis - (CH₂) ₁₈ group. These are analogous to R¹ and / or R², however double-binding residues.

Bezüglich der Unsättigungen oder cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Resten gelten ebenfalls die für R¹ und/oder R² gemachten Ausführungen.Regarding the unsaturation or cyclic, optionally aromatic Structural elements and heteroatoms in and / or on these radicals also apply to R¹ and / or R² made statements.

Beim gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest C ist gemäß vorliegender Erfindung in erster Linie an einen der bereits unter R¹ und/oder R² genannten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylreste gedacht, die alle einen oder mehrere der genannten Substituenten tragen können.In the optionally substituted aryl or heteroaryl radical C is according to the present Invention primarily to one of those already mentioned under R¹ and / or R² carbocyclic or heterocyclic aryl radicals, all of which are thought to be one or more of the mentioned wear substituents.

Als Halogene kommen alle Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Iod in Betracht. Für die Alkylsubstitution an C sind alle bereits unter R¹ und/oder R² genannten offenkettigen oder cyclischen Reste möglich; insbesondere ist hier an eine C₁- bis C₆-Alkyl­ gruppe gedacht.Halogens are all halogens, namely fluorine, chlorine, bromine or iodine. For the alkyl substitution at C are all already mentioned under R¹ and / or R² open chain or cyclic residues possible; in particular here is a C₁ to C₆ alkyl group thought.

Arylsubstituenten können alle die ebenfalls unter R¹ bzw. R² genannten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten sein.Aryl substituents can all of the carbocyclic also mentioned under R¹ and R² or heterocyclic aromatics.

Für die Estergruppen als Substituenten am Arylrest C kommen alle Reste in Frage, die unter die Definition -COOR³ fallen, wobei R³ die bereits angegebene Bedeutung hat inclusive der unter R¹ bzw. R² angegebenen aromatischen Reste.For the ester groups as substituents on the aryl radical C, all radicals come into question which are listed under the definition -COOR³ fall, where R³ has the meaning already given inclusive the aromatic radicals indicated under R¹ and R².

Aminosubstituenten können alle die unter die Definition von A fallenden Aminogruppen -NR¹R² sein.Amino substituents can all be the amino groups that fall under the definition of A. -NR¹R².

Als Amidreste am Arylrest C kommen alle Reste in Frage, die unter die Definition -C(O)NR¹R² fallen, wobei R¹ und R² die bereits angegebene Bedeutung haben inclusive der unter R¹ bzw. R² angegebenen aromatischen Reste.Any amide radicals on the aryl radical C which come under the definition come into question -C (O) NR¹R² fall, where R¹ and R² have the meaning already given inclusive the aromatic radicals indicated under R¹ and R².

Trägt C einen oder mehrere Alkoxy- und/oder Thioalkyl-Substituenten, ist das Sauerstoff- bzw. Schwefelatom mit einem der unter R¹ bzw. R² angegebenen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Resten, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Resten sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, substituiert.If C bears one or more alkoxy and / or thioalkyl substituents, the oxygen or Sulfur atom with one of the straight-chain C₁ to bis specified under R¹ or R² C₂₀ or branched chain C₃ to C₂₀ radicals, or C₃-C₂₀ cyclic, optionally aromatic residues and combinations thereof, each unsaturation and / or Heteroatoms in or on the backbones can have substituted.

Im Falle, daß es sich um einen Sulfonamid-Substituenten handelt, kommen für die Amino­ gruppe darin alle unter die Aminogruppe A passenden Bedeutungen in Frage.In the event that it is a sulfonamide substituent, come for the amino group in question all meanings suitable under amino group A.

Bei den Phosphor-haltigen Resten, die als Substituenten am Aryl- oder Heteroarylrest möglich sind, handelt es sich um entsprechende einbindige Reste von Phosphinen, Phosphanen, Phosphiten, Phosphonaten, Phosphonsäuren sowie Phosphonsäureamiden. Die Wasserstoffatome in diesen phosphorhaltigen Substituenten können teilweise oder ganz durch Substituenten der Bedeutung R¹ bzw. R² ersetzt sein.In the case of phosphorus-containing radicals, which are substituents on the aryl or heteroaryl radical are possible, there are corresponding monovalent residues of phosphines,  Phosphines, phosphites, phosphonates, phosphonic acids and phosphonic acid amides. The hydrogen atoms in these phosphorus-containing substituents can be partially or be completely replaced by substituents of the meaning R¹ or R².

Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigte ω-Halogencarbon­ säure der allgemeinen Formel II wird aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH₂Br, worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat, ausgewählt.The ω-halocarbon required for carrying out the process according to the invention Acid of the general formula II is selected from the group of compounds HOOCXCH₂Br, wherein X has the prey specified in claim 1.

Der ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa wird aus der Gruppe der VerbindungenThe ω-halocarboxylic acid ester of the general formula IIa is selected from the group of links

worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa und X die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, ausgewählt.wherein Ra except for a hydrogen atom in Formula IIa and X in Formula I in claim 1 meanings selected.

Vorzugsweise steht in den Verbindung der allgemeinen Formel II und IIa X für eine direkte Bindung, eine -(CH₂)-, -(CH₂)₂- oder eine lineare -(CH₂)₃- bis -(CH₂)₉-Gruppe. Ra ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel IIa vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.X in the compound of the general formulas II and IIa is preferably a direct bond, a - (CH₂) -, - (CH₂) ₂- or a linear - (CH₂) ₃- bis - (CH₂) ₉ group. Ra in the compounds of the general formula IIa is preferably a methyl or Ethyl group.

Beispielhaft für die Breite des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 5-Bromvaleriansäure oder N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. 5-Bromvaleriansäuremethyl- oder ethylester oder N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester als Verbindung der allgemeinen Formel IIa eingesetzt.An example of the breadth of the process according to the invention is 5-bromovaleric acid or N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid as a compound of the general formula II or 5-bromovaleric acid methyl or ethyl ester or N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester as a compound of the general formula IIa used.

Das Methylarylketon der allgemeinen Formel VII ist beispielsweise aus der Gruppe der Verbindungen Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol ausgewählt. Es ist wiederum zu betonen, daß die Tauglichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht auf diese speziellen Verbindungen als mögliche Methylarylketone beschränkt ist, sondern sich alle denkbaren Methylarylketone umsetzen lassen. The methylaryl ketone of the general formula VII is, for example, from the group of Compounds acetophenone, 4-acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindole, 1-phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazole selected. It's closed too emphasize that the suitability of the method according to the invention is not due to this special compounds is limited as possible methylaryl ketones, but all possible methylaryl ketones.  

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden vorzugsweise mit Zinn(II)chlorid cyclisiert. Auch andere Reduktionsmittel wie z. B. Eisen(II)salze können verwendet werden.The compounds of general formula VIII are preferably made with tin (II) chloride cyclized. Other reducing agents such as. B. Iron (II) salts can be used will.

Als Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion kommt beispielsweise Ethanol in Betracht.Ethanol, for example, comes in as a solvent for the cyclization reaction Consideration.

Die vollständige Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X wird dann gegebenenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt mit Titan(III)chlorid bewerkstelligt.The complete conversion of N-oxide IX to quinoline X is then optionally accomplished in a second reaction step with titanium (III) chloride.

Für die Freisetzung des letzendlich gewünschten Chinolin-Derivats der allgemeinen Formel I und den Einbau der dritten variablen Funktion (nämlich A) in das Chinolin- Grundgerüst kommen erfindungsgemäß alle gängigen primären und sekundären Amine bzw. Ammoniumsalze, zusammengefaßt unter der allgemeinen Formel XI bzw. XI′, in Frage.For the release of the ultimately desired quinoline derivative of the general Formula I and the incorporation of the third variable function (namely A) in the quinoline According to the invention, all common primary and secondary amines come as a basic structure or ammonium salts, summarized under the general formula XI or XI ', in Question.

Diese Freisetzung wird in Gegenwart einer Aluminiumalkylverbindung, beispielsweise Trimethylaluminium, durchgeführt.This release is in the presence of an aluminum alkyl compound, for example Trimethyl aluminum.

Soll A letztendlich für eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe -OR³ stehen, erfolgt die Abspaltung des Chinolins vom Träger beispielsweise mit Natrium- und/oder Kaliumhydroxid, bzw. dem entsprechenden Alkohol R³OH und einer katalytischen Menge Base, beispielsweise Natriumhydrid, zur Erzeugung des entsprechenden Alkoholats.If A is ultimately to stand for a hydroxy or an alkoxy group -OR³, this is done Cleavage of the quinoline from the carrier, for example with sodium and / or Potassium hydroxide, or the corresponding alcohol R³OH and a catalytic amount Base, for example sodium hydride, to produce the corresponding alcoholate.

Daß es gelingt, die in Lösung reibungslos ablaufende Synthese von 2,6-disubstituierten Chinolin-Derivaten an einem festen Träger durchzuführen, ist überraschend. Die Auswahl eines geeigneten Trägers ist dabei von entscheidender Bedeutung. Der Träger muß eine hydroxygruppenfunktionalisierte, in gewissen Lösungsmitteln [Ether/halogenierte Kohlen­ wasserstoffe] lösliche oder vollständig unlösliche Verbindung sein und die aus dem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel IIa eingegangene Bindung muß im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich andererseits aber im letzten Reaktionsschritt, der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins, wieder spalten lassen.That the synthesis of 2,6-disubstituted which runs smoothly in solution succeeds Carrying out quinoline derivatives on a solid support is surprising. The selection a suitable carrier is crucial. The carrier must have one hydroxy group functionalized in certain solvents [ether / halogenated carbons hydrogen] soluble or completely insoluble compound and that from the carrier and the carboxyl component of the general formula IIa entered into The course of the whole synthesis should be sufficiently stable, but on the other hand it should be in the last Reaction step, the aminolysis or saponification / transesterification to release the Quinolines, split again.

Der erfolgreiche Verlauf der erfindungsgemäßen Chinolinsynthese war auch deshalb kei­ neswegs zu erwarten, weil es sich bei dieser Reaktion am Träger zum Teil um mehrfach heterogene Reaktionen handelt, da sowohl Träger als auch basischer Katalysator K₂CO₃/Cs₂CO₃ in fester Form vorliegen. The successful course of the quinoline synthesis according to the invention was therefore not Not to be expected, because this reaction on the carrier is sometimes multiple heterogeneous reactions, because both the carrier and the basic catalyst K₂CO₃ / Cs₂CO₃ are in solid form.  

Die erfindungsgemäße Synthese der Chinolinderivate nutzt 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd als zentralen konstanten Baustein sowie variable Komponenten aus drei Substanzgruppen, die in großer Zahl kommerziell oder nach dem Fachmann geläufigen Methoden erhältlich sind:
die ω-halogenierte Fettsäuren oder -ester der allgemeinen Formel IIa,
die Arylmethylketone der allgemeinen Formel VII und
die primären/sekundären Amine bzw. Ammoniak oder Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XI′).The synthesis of the quinoline derivatives according to the invention uses 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde as the central constant building block and variable components from three groups of substances which are available in large numbers commercially or by methods familiar to the person skilled in the art:
the ω-halogenated fatty acids or esters of the general formula IIa,
the aryl methyl ketones of the general formula VII and
the primary / secondary amines or ammonia or ammonium salts of the general formula (XI) or (XI ').

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst eine ω-Halogenfettsäure an einen funktionalisierten Träger gebunden. Hierfür kommen dem Kundigen geläufige, häufig kommerziell erhältliche Träger auf organischer oder anorganischer Basis in Frage, die sämtlich über veresterungsfähige Hydroxylgruppen verfügen müssen (J.S. Früchtel, G. Jung; Angew. Chem. 1996, 108, 19-46). Zu nennen sind beispielsweise Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang oder auch Propfpolymere vom Tentagel Typ.In the method according to the invention, an ω-halogen fatty acid is first applied to one functionalized carrier bound. The knowledgeable come frequently for this commercially available carriers on organic or inorganic basis in question, the all must have esterifiable hydroxyl groups (J.S. Früchtel, G. Young; Appl. Chem. 1996, 108, 19-46). Examples include: Hydroxymethylpolystyrene, hydroxyethylpolystyrene, polystyrenes according to Wang or also Tentagel type graft polymers.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise Hydroxyethylpolystyrol verwendet.In the context of the present invention, preference is given to hydroxyethyl polystyrene used.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen für diesen Schritt erfordern ein Lösungsmittel, in dem der Träger quillt, etwa Dichlormethan, ein Kondensationsreagens, etwa ein Carbodiimid, und zur Beschleunigung der Veresterung auch DMAP [4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin]. Anschließend erfolgt dann die Substitution des Halogenatoms durch die phenolische Hydroxylgruppe des Hydroxyaldehyds in Gegenwart einer Base (Kalium/Caesiumcarb­ onat) bei erhöhter Temperatur.Preferred reaction conditions for this step require a solvent in which the carrier swells, for example dichloromethane, a condensation reagent, for example a carbodiimide, and also DMAP [4- (N, N-dimethylamino) pyridine] to accelerate the esterification. The halogen atom is then replaced by the phenolic one Hydroxyl group of the hydroxyaldehyde in the presence of a base (potassium / cesium carb onat) at elevated temperature.

Günstiger im Hinblick auf die Gesamtausbeute des Chinolins kann es sein, die Kupplung von ω-Halogenfettsäure oder -ester der allgemeinen Formel IIa und Hydroxyaldehyd 5, gefolgt von einer Aufreinigung des Ethers durch Chromatographie oder Kristallisation, vorzunehmen, anschließend zu verseifen, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht und dann an den Träger zu kuppeln.In terms of the overall yield of quinoline, the coupling can be more favorable of ω-halogen fatty acid or ester of the general formula IIa and hydroxyaldehyde 5, followed by purification of the ether by chromatography or crystallization, to then saponify if Ra does not represent a hydrogen atom and then to couple to the carrier.

Durch Variation der Fettsäurebausteine IIa, der Aldolkomponente VII und schließlich der Amine XI bzw. der Ammoniumsalze XI′, die im letzten Schritt bei der Ablösung vom Träger zum Einsatz gelangen, läßt sich so eine Vielzahl von Derivaten parallel herstellen. By varying the fatty acid building blocks IIa, the aldol component VII and finally the Amines XI or the ammonium salts XI ', the last step in the detachment from Carriers are used, a variety of derivatives can be produced in parallel.  

Die Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in paralleler Weise ent­ weder als isolierte Einzelsubstanzen oder als Gemisch synthetisiert werden, und anschlie­ ßend einem Screening auf biologische Aktivität unterzogen werden.The compounds can be ent in a parallel manner using the process according to the invention are not synthesized as isolated individual substances or as a mixture, and subsequently be screened for biological activity.

Kleinere Anzahlen von Derivaten lassen sich parallel als individuelle isolierte Einzelver­ bindungen mit manueller (Beispiel 15) oder automatisierter Arbeitsweise realisieren.Smaller numbers of derivatives can be viewed in parallel as individual isolated items Realize connections with manual (example 15) or automated working methods.

Große Zahlen von Verbindungen lassen sich bis vor den Abspaltungsschritt am besten durch "split-mix" Verfahren (auch als "Divide-Couple-and-Recombine"-Methode be­ schrieben) gewinnen, so daß eine auf dem Träger verteilte Mischung aller möglichen Kombinationen resultiert, wobei idealerweise pro Polymerkorn nur eine Verbindung anzu­ treffen ist. Die Aminolyse muß dann ebenso wie die sich anschließende biologische Testung poolweise erfolgen.Large numbers of compounds work best until the split-off step by "split-mix" method (also as a "divide couple and recombine" method be wrote) win so that a mixture of all sorts distributed on the carrier Combinations result, ideally only one connection to be made per polymer grain meet is. The aminolysis must then as well as the subsequent biological Testing is carried out pool-wise.

Im Falle des poolweisen Vorgehens wird aber immer so verfahren, daß eine gezielte Reaktion pro neu hinzukommendem Reaktionspartner stattfindet.In the case of a pool-wise approach, however, the procedure is always that of a targeted one Reaction takes place per newly added reaction partner.

Derartige Synthesestrategien durch "split-mix", Verfahren sind beispielsweise beschrieben in: Angew. Chem. 1996, 108, 19-46; J. S. Früchtel und G. Jung; WO 94/08711 sowie WO 95/13538).Such synthesis strategies by "split-mix" methods are described for example in: Angew. Chem. 1996, 108, 19-46; J. S. Früchtel and G. Jung; WO 94/08711 and WO 95/13538).

Daß sich das erfindungsgemäße Verfahren für eine solche Parallelsynthese eignet, wurde experimentell überprüft.It has become clear that the method according to the invention is suitable for such a parallel synthesis checked experimentally.

Wie bereits ausgeführt, greift das vorliegende Verfahren auf Bausteine aus drei unter­ schiedlichen Substanzklassen zurück. Eine willkürliche Auswahl von zwei ω-Halogen­ methylcarbonsäuren, nämlich 5-Bromvaleriansäure als kommerziell erhältlichem Vertreter und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als für diesen Zweck synthetisiertem Beispiel, sowie sechs Arylmethylketonen, und zwar Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetyl­ thiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol und 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol, schließlich zwei Aminen, nämlich iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin liegt dieser Überprüfung zugrunde.As already explained, the present method uses modules from three different classes of substances. An arbitrary choice of two ω-halogen methyl carboxylic acids, namely 5-bromovaleric acid as a commercially available representative and N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid as an example synthesized for this purpose, and six aryl methyl ketones, namely acetophenone, 4-acetylpyridine, 2-acetyl thiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindol and 1-phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazole, finally two amines, namely iso-butylamine and N- (2-aminoethyl) morpholine underlying this review.

Die eigentliche Parallelsynthese beginnt mit der Aufteilung einer Charge Hydroxyethylpo­ lystyrol in zwei gleiche Teile und der Veresterung der einen Hälfte mit 5-Bromvalerian­ säure und der anderen mit dem eigens synthetisierten Pyroglutaminsäureabkömmling. An beiden Chargen erfolgt dann getrennt aber parallel (zeitgleich) die Bildung der entspre­ chenden Phenolether durch Kupplung mit 5.The actual parallel synthesis begins with the division of a batch of hydroxyethylpo lystyrene in two equal parts and esterification of one half with 5-bromovalerian acid and the other with the specially synthesized pyroglutamic acid derivative. At  The two batches are then separated, but in parallel (at the same time) the corresponding ones are formed phenol ether by coupling with 5.

Alternativ lassen sich auch die Ether aus 5 und 5-Bromvaleriansäureethylester bzw. aus 5 und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester in Lösung synthetisieren, verseifen und dann am Polymer immobilisieren.Alternatively, the ethers from 5 and 5-bromovaleric acid ethyl ester or from 5 and synthesize N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester in solution, saponify and then immobilize it on the polymer.

Der nächste Schritt der Parallelsynthese am Träger beinhaltet die Aldolreaktion. Da im vorliegenden Beispiel sechs Arylmethylketone parallel zur Umsetzung gebracht werden sollen, ist zunächst eine Aufteilung der beiden bereits vorliegenden derivatisierten Polymerchargen in jeweils sechs weitere vorzunehmen und mit den oben benannten Ketonen in Gegenwart von Base (K₂CO₃/Cs₂CO₃) zu behandeln.The next step in parallel synthesis on the carrier involves the aldol reaction. Since in In the present example, six aryl methyl ketones are reacted in parallel is first a division of the two already derivatized Make polymer batches in six more each and with the above Treat ketones in the presence of base (K₂CO₃ / Cs₂CO₃).

Auf diese Weise werden zwölf unterschiedlich strukturierte Aldoladdukte am Träger erzeugt, die räumlich getrennt sind/bleiben und in zwei Folgeschritten einer reduktiven Cyclisierung zu Chinolinderivaten unterzogen werden.In this way, twelve differently structured aldol adducts are attached to the carrier generated that are / remain spatially separated and in two subsequent steps of a reductive Cyclization to quinoline derivatives are subjected.

Die endgültige Diversifizierung erfolgt nach einer letzten Aufteilung sämtlicher Poly­ merchargen - hier in zwei Hälften - da die abschließende Spaltung vom Träger mit zwei Aminen stattfinden soll.The final diversification takes place after a final division of all poly batches - here in half - because the final split from the carrier with two Amines should take place.

Man erhält nach wäßrig-saurer Aufarbeitung aller Reaktionslösungen 24 diskrete Roh­ produkte in einer Reinheit zwischen 40-80% (HPLC).After aqueous-acidic processing of all reaction solutions, 24 discrete crude are obtained products in a purity between 40-80% (HPLC).

Die Aminolyseprodukte können auf chromatographischem Weg nötigenfalls analytisch rein erhalten werden.The aminolysis products can be analyzed analytically if necessary be kept pure.

Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Chinoline können dann entweder einzeln oder als Gemisch in einem "screening" auf ihre biologische Aktivität (Massen-Screening) geprüft werden. Die Testung der biologischen Aktivität, einzeln oder im Gemisch, kann dabei auch bei trägergebundenen Verbindungen durchgeführt werden, wenn das biologische Target im wesentlichen die Chinolindomäne erkennen soll.The quinolines obtained by means of the process according to the invention can then either individually or as a mixture in a "screening" for their biological activity (Mass screening). Testing of biological activity, individually or in a mixture, can also be carried out for carrier-bound compounds, if the biological target should essentially recognize the quinoline domain.

Als biologisch relevant erkannte Verbindungen können mit einer Variante des Verfahrens in Lösung ohne den Träger dann in beliebiger Menge hergestellt werden. Zur Vorgehens­ weise bei Gemischen, die biologische Aktivität zeigen, für die Identifizierung der aktiven Substanz(en) bzw. gezielten Einengung der kombinatorischen Synthese auf die biologische Aktivität zeigende Untergruppen, wird etwa auf WO 95/13538 verwiesen.Compounds identified as biologically relevant can be modified using a variant of the method in solution without the carrier then in any amount. How to proceed wise for mixtures that show biological activity for the identification of the active Substance (s) or targeted narrowing of combinatorial synthesis to biological Sub-groups showing activity are referred to, for example, WO 95/13538.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I. The present invention also relates to those using the method according to the invention prepared compounds of general formula I.  

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:The following examples serve to explain the invention in more detail Procedure:

Beispiel 1example 1 5-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)valeriansäureethylester (6)5- (3-Formyl-4-nitrophenoxy) ethyl valerate (6)

Zu einer Lösung von 5,0 g (29,9 mmol) 5-Hydroxy-2-nitro-benzaldehyd 5 und 12,0 ml (74,9 mmol, 2,5 eq.) 5-Bromvaleriansäure-ethylester in 350 ml CH₃CN werden 20,7 g (152,0 mmol, 5 eq.) K₂CO₃ gegeben. Die orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren am gelinden Rückfluß gehalten.To a solution of 5.0 g (29.9 mmol) of 5-hydroxy-2-nitro-benzaldehyde 5 and 12.0 ml (74.9 mmol, 2.5 eq.) 5-bromovaleric acid ethyl ester in 350 ml of CH₃CN 20.7 g (152.0 mmol, 5 eq.) K₂CO₃ given. The orange colored suspension is 24 hours kept at gentle reflux with vigorous stirring.

Anschließend werden ca. 200 ml des Lösungsmittels vorsichtig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml H₂O aufgenommen. Nachdem sich das überschüssige K₂CO₃ komplett gelöst hat, wird 3× mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in folgender Reihenfolge 2× mit je 200 ml H₂O, 2× mit je 200 ml 20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit je 200 ml H₂O und abschließend 1× mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der braune, viskose Rückstand wird vor der chromatographischen Reinigung zunächst durch Extraktion mit Hexan vorgereinigt. Dazu wird das Öl in einem 1 l-Kolben mit 200 ml Hexan überschichtet und das Hexan unter kräftigem Rühren kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 30°C wird die sich trübende, überstehende Lösung abdekan­ tiert. Dieses Verfahren wird 10× wiederholt. Der dunkelbraune, glasartige Rückstand wird verworfen. Die vereinigten Extraktionslösungen werden auf ca. 250 ml eingeengt und auf 0°C abgekühlt. Dabei scheiden 6,9 g eines dunkelgelben Öls aus, das chromatographisch nachgereinigt wird (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester, 97 : 3, ohne Gradient).Then about 200 ml of the solvent are carefully distilled off in vacuo and the residue was taken up with 300 ml of H₂O. After the excess K₂CO₃ has completely dissolved, extracted 3 × with 200 ml of ethyl acetate. The United Extracts are in the following order 2 × with 200 ml H₂O, 2 × with 200 ml each 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 200 ml of H₂O and finally 1 × with 100 ml total Washed NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and freed from the solvent. The brown, viscous residue is removed before the chromatographic purification pre-cleaned by extraction with hexane. To do this, the oil is placed in a 1 l flask with 200 ml of hexane is overlaid and the hexane is briefly heated to boiling with vigorous stirring. After cooling to about 30 ° C, the cloudy, supernatant solution is decanted animals. This process is repeated 10 times. The dark brown, glassy residue becomes discarded. The combined extraction solutions are concentrated to approx. 250 ml and opened Cooled to 0 ° C. This excretes 6.9 g of a dark yellow oil, the chromatographic is cleaned (eluent: CH₂Cl₂ / ethyl acetate, 97: 3, without gradient).

Man erhält 6,0 g (20,0 mmol, 67%) der gewünschten Titelverbindung, die nach einiger Zeit kristallisiert (Fp.: 26-28°C).6.0 g (20.0 mmol, 67%) of the desired title compound are obtained, which after a few Time crystallized (mp: 26-28 ° C).

Beispiel 2Example 2 5-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)valeriansäure (11)5- (3-formyl-4-nitrophenoxy) valeric acid (11)

42,9 g (max 145 mmol) 6 (Rohprodukt) und 250 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H₂O/THF 5 : 1 : 1 (m/v)] werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.42.9 g (max 145 mmol) 6 (crude product) and 250 ml 14% NaOH [in MeOH / H₂O / THF 5: 1: 1 (m / v)] are stirred for 4 hours at room temperature.

Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren zu 500 ml ei­ ner eisgekühlten, 10%igen wäßrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die gewünschte Carbonsäure als braunes Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Gemisch 4× mit je 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 × mit je 200 ml H₂O und 1× mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. After saponification, the reaction solution is egg 500 g with vigorous stirring ner ice-cooled, 10% aqueous HCl solution. The desired one falls Carboxylic acid as a brown oil. After warming to room temperature, the mixture 4 × extracted with 200 ml CH₂Cl₂. The combined extracts are 3 × with 200 ml H₂O and 1 × with 200 ml sat. Washed NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and from Free solvent.  

Zurück bleiben 32,2 g eines dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der nach folgen­ dem Verfahren gereinigt wird: Zunächst wird der Rückstand in 300 ml siedendem Aceton gelöst. Die siedende Lösung wird dann unter Schwenken mit soviel siedendem Hexan ver­ setzt, bis eine Trübung einsetzt. Man läßt die Lösung langsam abkühlen, wobei ein großer Anteil des Rückstandes wieder ausölt (= R1). Der Überstand wird abdekantiert und in kleinen Portionen bis zur erneuten Trübung mit Hexan versetzt. Im allgemeinen kristalli­ siert die gewünschte Titelverbindung in diesem Schritt bereits aus. Sollte sich wieder ein öliger Rückstand bilden (= R2) wird erneut dekantiert und wie oben verfahren. Die Rückstande (R1, R2, . . . ) mit etwa gleichem Reinheitsgrad werden in Fraktionen zusam­ mengefaßt und analog dem oben beschriebenen Verfahren gereinigt.This leaves 32.2 g of a dark brown, highly viscous residue, which follow the process is cleaned: First, the residue in 300 ml of boiling acetone solved. The boiling solution is then swirled with as much boiling hexane continues until turbidity sets in. The solution is allowed to cool slowly, with a large one Part of the residue oiled out again (= R1). The supernatant is decanted off and in small portions are mixed with hexane until it becomes cloudy again. Generally crystalline The desired title link is already selected in this step. Should be back Form oily residue (= R2) is decanted again and proceed as above. The Residues (R1, R2,...) With approximately the same degree of purity are combined in fractions quantified and cleaned analogously to the method described above.

Auf diese Weise werden 17,2 g (64 mmol, 44%) der gewünschten Titelverbindung 11 erhalten (Fp.: 100-101°C, Aceton/Hexan).In this way, 17.2 g (64 mmol, 44%) of the desired title compound 11 obtained (mp .: 100-101 ° C, acetone / hexane).

Beispiel 3Example 3 5-[3-(1-Hydroxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-4-nitrophenoxy]valeriansäureet-hylester (7)5- [3- (1-Hydroxy-3-oxo-3-phenylpropyl) -4-nitrophenoxy] ethyl valerate (7)

Eine Suspension von 4,3 g (14,6 mmol) 6, 34 ml (291 mmol, 20 eq.) Acetophenon, 25 ml CH₃CN und 8,7 g (63,0 mmol, 4 eq.) K₂CO₃ wird 24 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt.A suspension of 4.3 g (14.6 mmol) 6.34 ml (291 mmol, 20 eq.) Acetophenone, 25 ml CH₃CN and 8.7 g (63.0 mmol, 4 eq.) K₂CO₃ is 24 hours at room temperature stirred vigorously.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml H₂O versetzt. Nachdem sich das überschüssige K₂CO₃ vollständig gelöst hat, wird 3× mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 200 ml H₂O und 1× mit 200 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.Then the reaction mixture is mixed with 250 ml of H₂O. After that Excess K₂CO₃ has completely dissolved, extracted 3 × with 200 ml of ethyl acetate. The combined extracts are sat 2 × with 200 ml H₂O and 1 × with 200 ml. NaCl Washed solution, dried over Na₂SO₄ and freed from the solvent.

Es bleiben 40,0 g eines gelblichen Rückstands. Zur Abtrennung des überschüssigen Acetophenons wird das Produkt durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird 4,4 g (10,6 mmol, 73%) der gewünschten Titelverbindung 7 erhalten (Fp.: 70-71°C, Aceton/Hexan).There remain 40.0 g of a yellowish residue. To separate the excess Acetophenone, the product is precipitated by adding hexane. After two Recrystallization from acetone / hexane becomes 4.4 g (10.6 mmol, 73%) of the desired Obtain title compound 7 (mp: 70-71 ° C, acetone / hexane).

Beispiel 4Example 4 5-[6-(1-Oxido-2-phenyl)chinoUnyloxy]valeriansäureethylester (8)5- [6- (1-Oxido-2-phenyl) quinoUnyloxy] valeric acid ethyl ester (8)

Eine Suspension von 2.0 g (4,8 mmol) 7 und 5,4 g (24,0 mmol, 5 eq.) SnCl₂-2 H₂O in 80 ml EtOH wird eine Stunde am gelinden Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reak­ tionsgemisch in 250 ml eisgekühlter ges. Na₂CO₃-Lösung gegeben und 5× mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 100 ml 10%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit je 100 ml H₂O und 1× mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1,7 g eines festen, gelblichen Rückstands, der sowohl das gewünschte Chinolin 9 als auch das entsprechende Chinolin-N-Oxid 8 enthält.A suspension of 2.0 g (4.8 mmol) 7 and 5.4 g (24.0 mmol, 5 eq.) SnCl₂-2 H₂O in 80 ml of EtOH is boiled at gentle reflux for one hour. Then the reak tion mixture in 250 ml of ice-cooled sat. Given Na₂CO₃ solution and 5 × with 100 ml Extracted ethyl acetate. The combined extracts are 2 × with 100 ml of 10% aqueous NaOH solution, 2 × with 100 ml H₂O and 1 × with 100 ml sat. NaCl solution  washed, dried over Na₂SO₄ and freed from solvent. 1.7 g are obtained a solid, yellowish residue that contains both the desired quinoline 9 and the contains corresponding quinoline N-oxide 8.

Die beiden Verbindungen werden chromatographisch voneinander getrennt (Eluens: CH₂Cl-Essigester, 7 : 3). Es werden 1,49 g (4,1 mmol, 85%) des N-Oxids 8 gewonnen (Schmelzpunkt: 89-90°C, Hexan/Essigester).The two compounds are separated from each other by chromatography (eluent: CH₂Cl ethyl acetate, 7: 3). 1.49 g (4.1 mmol, 85%) of the N-oxide 8 are obtained (Melting point: 89-90 ° C, hexane / ethyl acetate).

Die Fraktionen des unpolareren Chinolins 9 enthalten noch andere Verunreinigungen und müssen nochmals chromatographiert werden (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester, 95 : 5). Es wer­ den 0,23 g (0,6 mmol, 11%) 9 isoliert (Fp.: 78-80°C, Hexan/Essigester) 9/8 = 1,0 : 7,5 (Gesamtausbeute: 96%).The fractions of the more non-polar quinoline 9 also contain other impurities and must be chromatographed again (eluent: CH₂Cl₂ / ethyl acetate, 95: 5). It who isolated the 0.23 g (0.6 mmol, 11%) 9 (mp: 78-80 ° C, hexane / ethyl acetate) 9/8 = 1.0: 7.5 (overall yield: 96%).

Beispiel 5Example 5 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureethylester (9)5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] ethyl valerate (9)

Zu einer unter Inertgas stehenden Lösung von 324 mg (2,1 mmol, 5 eq.) TiCl₃ in 3 ml Toluol wurde eine Lösung 150 mg (0,4 mmol) 8 in 2 ml CH₂Cl₂ injiziert und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.To an inert gas solution of 324 mg (2.1 mmol, 5 eq.) TiCl₃ in 3 ml Toluene was injected with a solution of 150 mg (0.4 mmol) 8 in 2 ml of CH₂Cl₂ and for 24 hours stirred at room temperature.

Anschließend wird die Reaktionslösung in 25 ml einer eisgekühlten ges. Na₂CO₃-Lösung gegeben und 3× mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden fil­ triert und 2× mit 50 ml H₂O und 1× mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 257 mg eines gelblichen, festen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird (Eluens: Hexan/Essigester, 8 : 2, ohne Gradient). Es werden 135 mg (0,39 mmol, 94%) der gewünschten Titelverbindung 9 gewonnen (Schmelzpunkt: 81-82°C, Hexan/Aceton).Then the reaction solution in 25 ml of an ice-cooled sat. Na₂CO₃ solution given and extracted 3 × with 50 ml of ethyl acetate. The combined extracts are fil trated and 2 × with 50 ml H₂O and 1 × with 50 ml sat. NaCl solution washed over Na₂SO₄ dried and freed from the solvent. 257 mg of a yellowish, solid residue, which is purified by chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate, 8: 2, without gradient). 135 mg (0.39 mmol, 94%) of the desired title compound 9 are obtained obtained (melting point: 81-82 ° C, hexane / acetone).

Beispiel 6Example 6 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-3,4,5-trimethoxyanilid (12)5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid-3,4,5-trimethoxyanilide (12)

Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Lösung von 4 mmol (14 eq.) AlMe₃ in 2 ml Toluol wird langsam eine Lösung von 213 mg (1.16 mmol, 4 eq.) 3,4,5-Tri­ methoxyanilin in 2 ml CH₂Cl₂ injiziert. Nach langsamer Erwärmung auf Raumtem­ peratur wird eine Lösung von 100 ml (0,29 mmol) 9 in 2 ml CH₂Cl₂ zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren vorsichtig auf 200 ml H₂O (0°C) gegeben und nach Erwärmung auf Raumtemperatur 2× mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 50 ml H₂O und 1× mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.To an inert gas solution cooled to -10 ° C of 4 mmol (14 eq.) AlMe₃ in 2 ml of toluene is slowly a solution of 213 mg (1.16 mmol, 4 eq.) 3,4,5-tri methoxyaniline injected in 2 ml CH₂Cl₂. After slowly warming up to room temperature temperature a solution of 100 ml (0.29 mmol) 9 in 2 ml CH₂Cl₂ is added and 24 Stirred for hours at room temperature. Then the reaction mixture with vigorous stirring carefully added to 200 ml H₂O (0 ° C) and after heating extracted twice to room temperature with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts  are 2 × with 50 ml H₂O and 1 × sat with 50 ml. NaCl solution washed over Na₂SO₄ dried and freed from the solvent.

Man erhält 160 mg eines schwarz-gefärbten Öls. Nach chromatographischer Reinigung (Eluens: CH₂Cl₂/TBME 7 : 3, ohne Gradient) werden 136 mg (0,28 mmol, 96%) 12 gewonnen (Fp.: 147-148°C, CH₂Cl₂/Et₂O/Hexan).160 mg of a black-colored oil are obtained. After chromatographic cleaning (Eluens: CH₂Cl₂ / TBME 7: 3, without gradient) 136 mg (0.28 mmol, 96%) 12 won (mp .: 147-148 ° C, CH₂Cl₂ / Et₂O / hexane).

Beispiel 7Example 7 N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester (13)N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester (13)

Zu einer auf 50°C erwärmten Suspension von 130 g (0.40 mol, 3 eq.) Cs₂CO₃ und 250 ml (2.1 mol, 15 eq.) 1,4-Dibrombutan in 1 l DMF/THF 2 : 8 (v/v) wird unter starkem Rühren und mit einer Tropfgeschwindigkeit von ca. 1 ml/min eine Lösung von 20 g (0.14 mol) rac-Pyroglutaminsäuremethylester in 200 ml THF getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 50°C wird das eingesetzte THF vorsichtig unter Vakuum entfernt. Anschließend wird die Reaktionslösung in 1 l H₂O gegeben und 3× mit je 200 ml H₂O und 2× mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird das überschüssige 1,4-Dibrombutan destillativ aus dem Rückstand ent­ fernt (Sdp. 63-65°C/6 mm). Man erhält 15,5 g eines braunen viskosen Öls, das chromato­ graphisch gereinigt wird (Eluens: CH₂Cl₂/Aceton 85 : 2→8 : 2). Es werden 11,8 g (42,4 mmol, 30%) der gewünschten Titelverbindung als schwach gelbes, viskoses Öl gewonnen.To a heated to 50 ° C suspension of 130 g (0.40 mol, 3 eq.) Cs₂CO₃ and 250 ml (2.1 mol, 15 eq.) 1,4-dibromobutane in 1 l DMF / THF 2: 8 (v / v) is stirred vigorously and with a dropping rate of approx. 1 ml / min a solution of 20 g (0.14 mol) Rac-pyroglutamic acid methyl ester added dropwise in 200 ml of THF. After stirring for 24 hours 50 ° C, the THF used is carefully removed under vacuum. Then the Added reaction solution in 1 l H₂O and 3 × with 200 ml H₂O and 2 × with 200 ml total Washed NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and freed from the solvent. The excess 1,4-dibromobutane is then removed from the residue by distillation distant (bp. 63-65 ° C / 6 mm). 15.5 g of a brown viscous oil, the chromato, are obtained is graphically cleaned (eluent: CH₂Cl₂ / acetone 85: 2 → 8: 2). 11.8 g (42.4 mmol, 30%) of the desired title compound as a pale yellow, viscous oil.

Beispiel 8Example 8 N-[4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)butyl]pyroglutaminsäuremethylester (14)N- [4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) butyl] pyroglutamic acid methyl ester (14)

Zu einer Lösung von 14,2 g (85,0 mmol, 2 eq.) 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd und 11,5 g (41,3 mmol) 13 in 500 ml THF werden 29,4 g (213,0 mmol, 5 eq.) K₂CO₃ gegeben. Die orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren am gelinden Rück­ fluß gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 l einer eisgekühlten ges. NaCl-Lösung gegeben und 3× mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in folgender Reihenfolge 2× mit je 200 ml H₂O, 2× mit je 200 ml 20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit je 200 ml H₂O und abschließend 1× mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 11,5 g eines braunen, viskosen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester 10 : 1→8 : 2). Es werden 9,9 g (27,1 mmol, 66%) der ge­ wünschten Titelverbindung 14 als schwach gelbes Öl erhalten. To a solution of 14.2 g (85.0 mmol, 2 eq.) 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde and 11.5 g (41.3 mmol) 13 in 500 ml of THF 29.4 g (213.0 mmol, 5 eq.) K₂CO₃ are given. The orange colored suspension is stirred for 24 hours on the gentle back with vigorous stirring kept river. The reaction mixture is then poured into 1 l of an ice-cooled sat. Given NaCl solution and extracted 3 × with 200 ml of ethyl acetate. The United Extracts are in the following order 2 × with 200 ml H₂O, 2 × with 200 ml each 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 200 ml of H₂O and finally 1 × with 100 ml total Washed NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and freed from the solvent. 11.5 g of a brown, viscous residue are obtained, which is purified by chromatography is (eluent: CH₂Cl₂ / ethyl acetate 10: 1 → 8: 2). There are 9.9 g (27.1 mmol, 66%) of the ge desired title compound 14 obtained as a pale yellow oil.  

Beispiel 9Example 9 N-[4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)butyl]pyroglutaminsäure (15)N- [4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) butyl] pyroglutamic acid (15)

9,9 g (27,1 mmol) 14 und 60 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H₂O 3 : 1 (m/v)] wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren zu 1 l einer eisgekühlten, 10%igen wäßrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die gewünschte Carbonsäure als braunes, viskoses Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Gemisch 3× mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3× mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 9,3 g (26,5 mmol, 98%) eines dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der NMR-spektroskopisch rein ist und daher ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.9.9 g (27.1 mmol) 14 and 60 ml 14% NaOH [in MeOH / H₂O 3: 1 (m / v)] is used for 2 hours stirred at room temperature. After saponification, the reaction solution is under vigorously added to 1 l of an ice-cooled, 10% aqueous HCl solution. The desired carboxylic acid precipitates as a brown, viscous oil. After warming up The mixture is extracted 3 times with 500 ml of ethyl acetate at room temperature. The United Extracts are sat 3 times with 200 ml each. Washed NaCl solution, dried over Na₂SO₄ and freed from the solvent. 9.3 g (26.5 mmol, 98%) of one remain dark brown, highly viscous residue, which is pure by NMR spectroscopy and therefore is implemented without further cleaning.

Beispiel 10Example 10 (16)(16)

Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 20,0 g Hydroxyethylpolystyrol (Besetzungs­ dichte B = 1 mmol/g, Firma Rapp), 8,0 g (30,0 mmol) 11 und 0,4 g (3,2 mmol) 4-(N,N-Di­ methyl-amino)-pyridin (DMAP) in 500 ml CH₂Cl₂ wird unter kräftigem Rühren 8 ml (51,0 mmol) Diisopropylcarbodiimid (DIPC) getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden nachgerührt.To a suspension of 20.0 g of hydroxyethyl polystyrene (cast density B = 1 mmol / g, company Rapp), 8.0 g (30.0 mmol) 11 and 0.4 g (3.2 mmol) 4- (N, N-Di methyl-amino) -pyridine (DMAP) in 500 ml of CH₂Cl₂ is 8 ml with vigorous stirring (51.0 mmol) diisopropylcarbodiimide (DIPC). After 15 minutes it will slowly open Warmed to room temperature and stirred for 24 hours.

Das Polymer wird durch Unterdruck über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in folgender Reihenfolge 2× mit je 100 ml DMSO, 2× mit je 100 ml DMF, 3× mit je 200 ml H₂O, wiederum 2× mit je 100 ml DMF sowie je 2× mit je 200 ml H₂O, dann 3× mit je 200 ml EtOH, 2× mit je 200 ml Essigester, 3× mit je 200 ml Aceton, 2× mit je 200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 200 ml Et₂O gewaschen.The polymer is filtered off under reduced pressure via a D3 frit and on the frit in in the following order 2 × with 100 ml DMSO, 2 × with 100 ml DMF, 3 × with 200 ml each H₂O, again 2 × with 100 ml DMF and 2 × with 200 ml H₂O, then 3 × with each 200 ml EtOH, 2 × with 200 ml ethyl acetate, 3 × with 200 ml acetone, 2 × with 200 ml each CH₂Cl₂ and finally washed 2 × with 200 ml Et₂O.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 min).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 min).

Man erhält 27,8 g des gewünschten, schwach gelben Polymers 16.27.8 g of the desired pale yellow polymer 16 are obtained.

Beispiel 11Example 11 (17)(17)

Zu einer Suspension von 4,0 g 16 und 8,9 g (64,4 mmol) feingemörsertem K₂CO₃ in 80 ml CH₂Cl₂/THF (1 : 1) werden 20 ml (171 mmol) Acetophenon gegeben und 36 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Polymer durch Unterdruck über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in folgender Reihenfolge 3× mit je 200 ml H₂O, 3× mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), wiederum 3× mit je 200 ml H₂O sowie 3× mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), dann 1× mit 100 ml EtOH, 2× mit je 100 ml Aceton, 1× mit 100 ml Essigester, 2× mit je 200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 100 ml Et₂O gewaschen.To a suspension of 4.0 g 16 and 8.9 g (64.4 mmol) finely ground K₂CO₃ in 80 ml CH₂Cl₂ / THF (1: 1) 20 ml (171 mmol) acetophenone are added and 36 hours stirred at room temperature. The polymer is then overpressurized filter off a D3 frit and on the frit in the following order 3 × with 200 ml each H₂O, 3 × with 100 ml acetone / EtOH (1: 1), again 3 × with 200 ml H₂O and 3 ×  with 100 ml acetone / EtOH (1: 1), then 1 × with 100 ml EtOH, 2 × with 100 ml acetone, 1 × with 100 ml of ethyl acetate, 2 × with 200 ml CH₂Cl₂ and finally 2 × with 100 ml Washed Et₂O.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 minutes).

Man erhält 4,5 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 17.4.5 g of the desired ocher polymer 17 are obtained.

Beispiel 12Example 12 (18)(18)

Eine Suspension von 4,51 g 17 und 7,5 g (33,2 mmol) SnCl₂*H₂O in 75 ml EtOH/CH₂Cl₂ (4 : 1) wird unter starkem Rühren 4 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte 3× mit H₂O (50°C) gewaschen dann in ein Becherglas umgefüllt, dort in 200 ml EtOH/H₂O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in folgender Reihenfolge 1× mit H₂O (50°C), 4× mit je 100 ml 20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit 100 ml H₂O (50°C), 2× mit je 100 ml EtOH, 2× mit je 100 ml Aceton, 1× mit 100 ml Essigester, 2× mit je 200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 100 ml Et₂O gewaschen.A suspension of 4.51 g 17 and 7.5 g (33.2 mmol) SnCl₂ * H₂O in 75 ml EtOH / CH₂Cl₂ (4: 1) is gently refluxed for 4 hours with vigorous stirring. The polymer is first filtered off on a D3 frit and washed 3 × on the frit with H₂O (50 ° C) then transferred to a beaker, suspended in 200 ml EtOH / H₂O (1: 1, 50 ° C) and 5 minutes treated with ultrasound. The washing process is then placed on the frit. It is in the following order 1 × with H₂O (50 ° C), 4 × with 100 ml 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 100 ml H₂O (50 ° C), 2 × with 100 ml EtOH, 2nd × washed with 100 ml acetone, 1 × with 100 ml ethyl acetate, 2 × with 200 ml CH₂Cl₂ and finally 2 × with 100 ml Et₂O.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 minutes).

Man erhält 5,6 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 18.5.6 g of the desired ocher polymer 18 are obtained.

Beispiel 13Example 13 (19)(19)

Zu einer unter Inertgas stehenden Suspension von 5,6 g 18 in 30 ml CH₂Cl₂/THF (2 : 1) werden 2,5 g (16,2 mmol) TiCl₃ (in Substanz) gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.To an inert gas suspension of 5.6 g 18 in 30 ml CH₂Cl₂ / THF (2: 1) 2.5 g (16.2 mmol) of TiCl₃ (in bulk) are added and 24 hours Room temperature stirred.

Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und dort 1× mit CH₂Cl₂/HF (1 : 1), 1× mit 100 ml Aceton, 1× mit 200 ml H₂O, 2× mit je 200 ml ges. Na₂CO₃- Lösung (50°C) und 3× mit je 200 ml H₂O (50°C) gewaschen, dann in ein Becherglas um­ gefüllt, dort in 200 ml EtOH/H₂O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 3 Minuten mit Ultraschall behandelt. Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in fol­ gender Reihenfolge 1× mit 100 ml H₂O (50°C), 3× mit je 100 ml 20%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2× mit 100 ml H₂O (50°C), 2× mit je 100 ml EtOH, 2× mit je 100 ml Aceton, 1× mit 100 ml Essigester, 2× mit je 200 ml CH₂Cl₂ und abschließend 2× mit je 100 ml Et₂O gewaschen.The polymer is first filtered through a D3 frit and there 1 × with CH₂Cl₂ / HF (1: 1), 1 × with 100 ml acetone, 1 × with 200 ml H₂O, 2 × with 200 ml sat. Na₂CO₃- Solution (50 ° C) and washed 3 × with 200 ml of H₂O (50 ° C), then in a beaker filled, suspended in 200 ml EtOH / H₂O (1: 1, 50 ° C) and 3 minutes with ultrasound treated. The washing process is then placed on the frit. It is in fol gender order 1 × with 100 ml H₂O (50 ° C), 3 × with 100 ml 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 100 ml H₂O (50 ° C), 2 × with 100 ml EtOH, 2 × with 100 ml each  Acetone, 1 × with 100 ml ethyl acetate, 2 × with 200 ml CH₂Cl₂ and finally 2 × with each Washed 100 ml Et₂O.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 minutes).

Man erhält 5,10 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 19.5.10 g of the desired ocher polymer 19 are obtained.

Beispiel 14Example 14 5-[6-(2-Phenyl)chinollnyloxy]valeriansäureisobutylamid (10)5- [6- (2-phenyl) quinolnyloxy] valeric acid isobutylamide (10)

Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Suspension von 2,5 g 19 und in 30 ml CH₂Cl₂ wird zunächst 20 ml (40 mmol) AlMe₃ (c = 2 M in Toluol) und dann 3,2 ml (31,9 mmol) iso-Butylamin getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf Raumtempe­ ratur erwärmt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, wobei die Reak­ tionslösung in den ersten 3 Stunden alle 30 Minuten jeweils 2 Minuten mit Ultraschall behandelt wird. Unmittelbar vor der Aufarbeitung wird nochmals 5 Minuten Ultraschall angewendet.To an inert gas suspension cooled to -10 ° C of 2.5 g 19 and in 30 ml CH₂Cl₂ is first 20 ml (40 mmol) AlMe₃ (c = 2 M in toluene) and then 3.2 ml (31.9 mmol) of isobutylamine was added dropwise. After 15 minutes, the temperature is slowly increased to room temperature heated up. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, the Reak solution for 2 minutes with ultrasound every 30 minutes for the first 3 hours is treated. Immediately before processing, another 5 minutes of ultrasound applied.

Die Reaktionsmischung wird vorsichtig unter starkem Rühren auf 250 ml H₂O (0°C) ge­ geben und nach Erwärmung auf Raumtemperatur 4× mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2× mit je 100 ml H₂O und 1× mit 100 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 548 mg eines gelben Feststoffes. Nach chromatographischer Reinigung (Eluens: CH₂Cl₂/Essigester 8 : 2, ohne Gradient) werden 388 mg (1,04 mmol, 65%) 10 gewonnen (Fp.: 140-142°C, Aceton/Hexan).The reaction mixture is cautiously stirred with vigorous stirring to 250 ml H₂O (0 ° C) give and after heating to room temperature 4 times with 100 ml of ethyl acetate extracted. The combined extracts are sat 2 × with 100 ml of H₂O and 1 × with 100 ml. NaCl Washed solution, dried over Na₂SO₄ and freed from the solvent. 548 mg of a yellow solid are obtained. After chromatographic cleaning (Eluens: CH₂Cl₂ / ethyl acetate 8: 2, without gradient) become 388 mg (1.04 mmol, 65%) 10 obtained (mp .: 140-142 ° C, acetone / hexane).

Beispiel 15Example 15

Die exemplarische Parallelsynthese von 24 Chinolinderivaten wird in direkter Anlehnung an die in den Einzelbeispielen 10-14 aufgeführten Reaktionsbedingungen simultan im split-Verfahren durchgeführt. Als variable Bausteine kommen zum Einsatz:
5-Bromvaleriansäure, N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure;
Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol;
iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin. The exemplary parallel synthesis of 24 quinoline derivatives is carried out simultaneously based on the reaction conditions listed in the individual examples 10-14 in the split process. The following are used as variable building blocks:
5-bromovaleric acid, N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid;
Acetophenone, 4-acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindole, 1-phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazole;
iso-butylamine and N- (2-aminoethyl) morpholine.

Eine repräsentative Liste letztlich erhaltener Produkte, die einer chromatographischen Endreinigung an Kieselgel unterworfen wurden, belegt die Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens:
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (10) (Ausbeute 65%)
Fp.: 141-142°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 45%) Fp.: 158-159°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 62%) Fp.: 147-148°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid-
(Ausbeute 35%) Fp.: 116-117°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
(Ausbeute 21%) Fp.: 184-185°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäurei-sobutylamid
(Ausbeute 52%) Fp.: 138-139°C (Dichlormethan/Hexan)
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid-
(Ausbeute 63%) Fp.: 125-126°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)eth-ylamid
(Ausbeute 40%) Fp.: 145-146°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
(Ausbeute 60%) Fp.: 121-122°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpho-lino)ethylamid
(Ausbeute 35%) Fp.: 132-134°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
(Ausbeute 15%) Fp.: 196-197°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-- 2-(N-morpholino)ethylamid
(Ausbeute 50%) Fp.: 169-170°C (Dichlormethan/Hexan)
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsaure-isobutylami-d (Ausbeute 34%)
sowie alle anderen zu den obenstehenden Valeriansäureamiden analogen Verbindungen.A representative list of ultimately obtained products which were subjected to a final chromatographic purification on silica gel proves the performance of the process according to the invention:
5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (10) (yield 65%)
Mp .: 141-142 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-pyridinyl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
(Yield 45%) Mp .: 158-159 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (2-thienyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
(Yield 62%) Mp .: 147-148 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-Methylfuran-2-yl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
(Yield 35%) Mp .: 116-117 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (3-indolyl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
(Yield 21%) Mp .: 184-185 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
(Yield 52%) Mp .: 138-139 ° C (dichloromethane / hexane)
5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethylamide-
(Yield 63%) Mp .: 125-126 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-pyridinyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) eth-ylamide
(Yield 40%) Mp .: 145-146 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (2-Thienyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethyl amide
(Yield 60%) Mp .: 121-122 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-Methylfuran-2-yl)] quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethylamide
(Yield 35%) Mp .: 132-134 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (3-indoyl)] quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethyl amide
(Yield 15%) Mp .: 196-197 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)] quinolinyloxy] valeric acid - 2- (N-morpholino) ethylamide
(Yield 50%) Mp .: 169-170 ° C (dichloromethane / hexane)
N- [4 - [(2-phenyl) quinolinyl-6-oxy] butyl-pyroglutamic acid-isobutylami-d (yield 34%)
as well as all other compounds analogous to the above valeric acid amides.

Claims (20)

1. Verfahren zur Herstellung 2,6-disubstituierter Chinolinderivate der allgemeinen Formel I worin
A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser­ stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀ cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeu­ tungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad­ kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhal­ ten kann, und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel IIHal-CH₂X-COOH (II)worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
und anschließend III mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitro­ benzaldehyd 5 unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemei­ nen Formel IIaHal-CH₂X-COORa (IIa)worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R³ hat, mit dem polyfunktionellen, zentralen Baustein 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5 unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit Hydroxygruppen funktionalisierten Polymer als Träger unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV fixiert, und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII worin
Rk einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest bedeutet, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR¹R² (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI′), in denen R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können und Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest stehen, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl- Verbindung oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.1. Process for the preparation of 2,6-disubstituted quinoline derivatives of the general formula I wherein
A is an amino group -NR¹R², in which R¹ and R² independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C₁ to C₂₀ or branched chain C₃ to C₂₀ radical, or C₃-C₂₀ cyclic, optionally aromatic radical and combinations thereof, each of which May have unsaturations and / or heteroatoms in or on the backbones, a hydroxyl or alkoxy group -OR³, where R³ can have the same meanings as R¹ or R²,
B is a function -C (O) XCH₂-, where X for a direct bond or for a straight-chain or branched C₁-C₁₈ radical, which may include unsaturation or cyclic, optionally aromatic structural elements and heteroatoms in and / or on these scaffolds , and
C one optionally with one or more halogens, alkyl, aryl, ester, amino, amide, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkoxy, thioalkyl, sulfonamide, sulfone or sulfinyl groups and phosphorus-containing (oxidation stages III or V) substituents or combinations of the above-substituted aryl or heteroaryl radical
mean,
characterized in that either an ω-halocarboxylic acid of the general formula IIHal-CH₂X-COOH (II) in which X has the meaning given above and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom,
to a solid support functionalized with hydroxy groups to obtain an ω-halocarboxylic acid of the formula III fixed to the solid support where P is the solid support,
bound,
and then III with the polyfunctional, central building block 5-hydroxy-2-nitro benzaldehyde 5 with the inclusion of this module in and maintenance of the fixed function IV implemented
or an ω-halocarboxylic acid or an ω-halocarboxylic acid ester of the general formula IIaHal-CH₂X-COORa (IIa) in which Hal and X have the meanings already given and Ra is a hydrogen atom or has the same meanings as R³, with the polyfunctional, central Building block 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde 5 to obtain an etherified 2-nitrobenzaldehyde of the general formula V coupled,
and, if Ra is not a hydrogen atom, the radical Ra gives a compound of the general formula VI split off with a free carboxyl group and this via this carboxyl group on a polymer functionalized with hydroxyl groups as a carrier to obtain the fixed function of the general formula IV already containing the polyfunctional building block on the polymeric carrier fixed, and then the carbaldehyde group of the fixed function with an aryl methyl ketone of the general formula VII wherein
R k represents an optionally substituted aryl or heteroaryl radical to give a further fixed compound of the general formula VIII implemented this with a reducing agent to obtain a mixture of the further fixed compounds IX and X cyclized, this mixture to complete conversion of the N-oxide IX into the quinoline X, if desired, reduced again and finally the quinoline of the general formula I ultimately sought with an amine of the formula XI, HNR¹R² (XI), or an ammonium salt of the formula H₂N⁺R¹R²Z⁻ (XI ') in which R¹ and R² independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C₁- to C₂₀- or branched chain C₃- to C₂₀ radical, or C₃-C₂₀-cyclic, optionally aromatic radical and combinations thereof, each unsaturation and / or heteroatoms in or on the backbones and Z can stand for a halogen atom Cl, Br, I or for a hydrogen sulfate residue, in the presence of an aluminum alkyl compound or with a hydroxyl group or an alkoxy group -OR³, wherein R³ has the same meaning as R¹ or R² can have, delivering reagent, is released. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ω-Halogencarbon­ säure der allgemeinen Formel II ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH₂Br, worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat. 2. The method according to claim 1, characterized in that the ω-halogen carbon Acid of the general formula II is selected from the group of compounds HOOCXCH₂Br, wherein X has the prey specified in claim 1.   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ω-Halogencarbon­ säureester der allgemeinen Formel IIa ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa in Anspruch 1 und X die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.3. The method according to claim 1, characterized in that the ω-halocarbonate of the general formula IIa is selected from the group of compounds in which Ra, apart from a hydrogen atom, has the meanings given in formula IIa in claim 1 and X has the meanings given in formula I in claim 1. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt wird, worin X eine direkte Bindung, eine -(CH₂)-, -(CH₂)₂- oder eine lineare -(CH₂)₃- bis -(CH₂)₉-Gruppe bedeutet.4. The method according to claim 2, characterized in that with a connection of the general formula II is implemented, in which X is a direct bond, a - (CH₂) -, - (CH₂) ₂- or a linear - (CH₂) ₃- to - (CH₂) ₉ group. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure umgesetzt wird.5. The method according to claim 2, characterized in that with N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid is reacted. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäure umgesetzt wird.6. The method according to claim 4, characterized in that with 5-bromovaleric acid is implemented. 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa umgesetzt wird, worin Ra eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und X eine direkte Bindung, eine -(CH₂)-, -(CH₂)₂- oder eine lineare -(CH₂)₃- bis -(CH₂)₉-Gruppe bedeutet.7. The method according to claim 3, characterized in that with a connection of the general formula IIa is implemented, in which Ra is a methyl or ethyl group and X is a direct bond, a - (CH₂) -, - (CH₂) ₂- or a linear - (CH₂) ₃- bis - (CH₂) ₉ group means. 8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester umgesetzt wird.8. The method according to claim 3, characterized in that with N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester is reacted. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäureethyl- oder methylester umgesetzt wird.9. The method according to claim 7, characterized in that with 5-Bromvaleriansäureethyl- or methyl ester is implemented. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Hydroxygruppen funktionalisierte Polymer Hydroxyethylpolystyrol ist.10. The method according to claim 1, characterized in that with hydroxyl groups Functionalized polymer is hydroxyethyl polystyrene. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylarylketon der allgemeinen Formel VII ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1 -Phenyl- 3-acetyl-4-methylpyrazol.11. The method according to claim 1, characterized in that the methylaryl ketone general formula VII is selected from the group of the compounds acetophenone,  4-acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindole, 1 -phenyl- 3-acetyl-4-methylpyrazole. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Zinn(II)chlorid cyclisiert wird.12. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of general formula VIII is cyclized with tin (II) chloride. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in Ethanol cyclisiert wird.13. The method according to claim 12, characterized in that cyclized in ethanol becomes. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X mit Titan(III)chlorid reduziert wird.14. The method according to claim 1, characterized in that for complete Conversion of the N-oxide IX to quinoline X is reduced with titanium (III) chloride. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit iso-Butylamin oder N-(2-Aminoethyl)morpholin als Amin der Formel XI das gewünschte Chinolin freigesetzt wird.15. The method according to claim 1, characterized in that with iso-butylamine or N- (2-aminoethyl) morpholine as the amine of the formula XI released the desired quinoline becomes. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolin der allgemeinen Formel I in Gegenwart der Aluminiumalkylverbindung Trimethylaluminium freigesetzt wird.16. The method according to claim 1, characterized in that the quinoline general formula I in the presence of the aluminum alkyl compound trimethyl aluminum is released. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für eine Hydroxygruppe stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit Natrium- und/oder Kaliumhydroxid erfolgt.17. The method according to claim 1, characterized in that when A is ultimately for there should be a hydroxy group, the cleavage of the quinoline from the carrier with sodium and / or Potassium hydroxide takes place. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für eine Alkoxygruppe -OR³ stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit dem entsprechenden Alkohol R³OH und einer katalytischen Menge Base zur Erzeugung des entsprechenden Alkoholats erfolgt.18. The method according to claim 1, characterized in that when A ultimately for an alkoxy group -OR³ should stand, the cleavage of the quinoline from the carrier with the corresponding alcohol R³OH and a catalytic amount of base to produce the appropriate alcoholate takes place. 19. 2,6-Disubstituierte Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
worin A eine Aminogruppe -NR¹R², in der R¹ und R² unabhängig voneinander für ein Wasser­ stoffatom oder für einen geradkettigen C₁- bis C₂₀- oder verzweigtkettigen C₃- bis C₂₀-Rest, oder C₃-C₂₀-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, oder eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR³, worin R³ dieselben Bedeutungen wie R¹ bzw. R² haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH₂-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen gerad­ kettigen oder verzweigten C₁-C₁₈-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Gerüsten beinhalten kann, und
C einen gegebenenfalls mit ein oder mehreren Halogenen, Alkyl-, Aryl-, Ester-, Amino-, Amid-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, Thioalkyl-, Sulfonamid-, Sulfon- oder Sulfinylgruppen sowie phosphorhaltigen (Oxidationsstufen III oder V) Substituenten oder Kombinationen aus den vorstehend genannten Resten substituierten Aryl- oder Heteroarylrest
bedeuten.19. 2,6-disubstituted quinoline derivatives of the general formula I
wherein A is an amino group -NR¹R², in which R¹ and R² independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C₁- to C₂₀- or branched chain C₃- to C₂₀ radical, or C₃-C₂₀-cyclic, optionally aromatic radical and combinations thereof can each have unsaturations and / or heteroatoms in or on the backbones, or a hydroxyl or alkoxy group -OR³, in which R³ can have the same meanings as R¹ or R²,
B is a function -C (O) XCH₂-, where X is for a direct bond or for a straight-chain or branched C₁-C₁₈ radical, which may include unsaturation or cyclic, optionally aromatic structural elements and heteroatoms in and / or on these skeletons, and
C one optionally with one or more halogens, alkyl, aryl, ester, amino, amide, cyano, nitro, trifluoromethyl, alkoxy, thioalkyl, sulfonamide, sulfone or sulfinyl groups and phosphorus-containing (oxidation stages III or V) substituents or combinations of the above-substituted aryl or heteroaryl radical
mean. 20. 2,6-Disubstituierte Chinolinderivate nach Anspruch 19, nämlich
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-3,4,5-trimethoxyanilid
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureiso butylamid
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid-
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäurei-sobutylamid 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-moipholino)ethylamid-
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)eth-ylamid
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2 -yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethyl-amid
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure--2-(N-morpholino)­ ethylamid
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsäure-isobutylamid.20. 2,6-disubstituted quinoline derivatives according to claim 19, namely
5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid 3,4,5-trimethoxyanilide
5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
5- [6- [2- (4-pyridinyl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
5- [6- [2- (2-thienyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
5- [6- [2- (4-Methylfuran-2-yl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
5- [6- [2- (3-indolyl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide
5- [6- [2- (5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide 5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-moipholino) ethylamide-
5- [6- [2- (4-pyridinyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) eth-ylamide
5- [6- [2- (2-Thienyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethyl amide
5- [6- [2- (4-Methylfuran-2-yl)] quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethylamide
5- [6- [2- (3-indoyl)] quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethyl amide
5- [6- [2- (5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)] quinolinyloxy] valeric acid - 2- (N-morpholino) ethylamide
N- [4 - [(2-phenyl) quinolinyl-6-oxy] butyl-pyroglutamic acid isobutylamide.
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