DE19609272C2 - Process for the parallel synthesis of large numbers of 2,6-disubstituted quinoline derivatives - Google Patents

Process for the parallel synthesis of large numbers of 2,6-disubstituted quinoline derivatives

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DE19609272C2 DE1996109272 DE19609272A DE19609272C2 DE 19609272 C2 DE19609272 C2 DE 19609272C2 DE 1996109272 DE1996109272 DE 1996109272 DE 19609272 A DE19609272 A DE 19609272A DE 19609272 C2 DE19609272 C2 DE 19609272C2
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Parallelsynthese großer Zahlen von 2,6- disubstituierten Chinolinderivaten.The present invention relates to a method for the parallel synthesis of large numbers of 2.6- disubstituted quinoline derivatives.

Das Chinolingerüst 1 wird in einer Vielzahl pharmakologisch interessanter Substanzen an­ getroffen. Zu den wohl bekanntesten in der Natur vorkommenden Derivaten sind die Chinchona Alkaloide zu zählen. Die ausgeprägte Antitumorwirkung von Camptothecin 2 in einer Reihe von Tiermodellen macht das Interesse an diesem natürlichen Pyrrolochinolin und seinen synthetischen Modifikationen verständlich (J. Med. Chem. 1991, 34, 98). Weitere Beispiele aus der jüngeren Literatur beschreiben synthetische Chinolinderivate 3, 4 als Inhibitoren der Dehydroorotat-Dehydrogenase (J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 963) oder als Antagonisten des 5HT3-Rezeptors (J. Med. Chem. 1995, 38, 2692).The quinoline scaffold 1 is found in a variety of pharmacologically interesting substances. Chinchona alkaloids are among the best known derivatives found in nature. The pronounced antitumor effect of camptothecin 2 in a number of animal models makes the interest in this natural pyrroloquinoline and its synthetic modifications understandable (J. Med. Chem. 1991, 34, 98). Further examples from the recent literature describe synthetic quinoline derivatives 3, 4 as inhibitors of dehydroorotate dehydrogenase (J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 963) or as antagonists of the 5HT 3 receptor (J. Med. Chem. 1995, 38, 2692 ).

Verfahren zur parallelen Herstellung großer Anzahlen von Verbindungen, die dann als Bibliotheken ("libraries") bezeichnet werden, sind unter dem Schlagwort "Kombinatorische Chemie" schon bestens bekannt. Sie werden vor allem zur Erzeugung von Peptid- Bibliotheken aber auch zur Herstellung großer Zahlen niedermolekularer nicht-oligomerer Moleküle verwendet (WO 95/19359; WO 90/15070; WO 92/10092; WO 93/06121; WO 95/16712; WO 95/12608; WO 95/13538; WO 94/08711). Process for the parallel production of large numbers of connections, which then as Libraries ("libraries") are referred to under the keyword "combinatorial Chemistry "is already well known. They are used primarily for the production of peptide Libraries also for the production of large numbers of low molecular weight non-oligomeric ones Molecules used (WO 95/19359; WO 90/15070; WO 92/10092; WO 93/06121; WO 95/16712; WO 95/12608; WO 95/13538; WO 94/08711).  

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren anzugeben, das die parallele Herstellung einer großen Zahl unterschiedlicher 2,6-disubstituierter Chinolinderivate er­ möglicht. Ein derartiges Verfahren für 2,6-disubstituierte Chinolinderivate ist bisher nicht bekannt.The object of the present invention is to provide a method which is parallel Production of a large number of different 2,6-disubstituted quinoline derivatives possible. Such a process for 2,6-disubstituted quinoline derivatives is not yet available known.

Es wurde zunächst gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I in Lösung herstellen lassen, wie nachstehend exemplarisch für den Vertreter 10 gezeigt wird:It was first found that compounds of general formula I are in solution can be produced as shown below for representative 10:

Die phenolische Hydroxylgruppe an 5 wird etwa mit 5-Bromvaleriansäure oder günstiger mit einem Ester, hier dem Ethylester, in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer Base (z. B. Kalium/Caesiumcarbonat) bei erhöhter Temperatur veräthert, 5 → 6.The phenolic hydroxyl group at 5 is about 5-bromovaleric acid or cheaper an ester, here the ethyl ester, in an inert solvent such as acetonitrile, Dimethylformamide (DMF) or tetrahydrofuran (THF) in the presence of a base (e.g. Potassium / cesium carbonate) etherified at elevated temperature, 5 → 6.

Das Alkylierungsprodukt wird isoliert und einer Aldoladdition - hier mit Acetophenon in Acetonitril, THF oder DMF in Gegenwart einer Base wie Kalium/Caesiumcarbonat unter­ worfen, 6 → 7. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur erfolgen oder auch bei erhöhter Temperatur, wenn eine kürzere Reaktionszeit erwünscht ist. Zur Bildung des Heterocyclus läßt man ein Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn(II)-chlorid in Ethanol, bei erhöhter Temperatur auf das Aldoladdukt einwirken. Als Reaktionsprodukt erhält man bei dieser Transformation ein Gemisch aus Chinolin und dem entsprechenden N-Oxid, wobei das letztere überwiegt (80 : 20), 7 → 8/9. Eine zweite Reduktion des Rohproduktes, etwa mit Titan(III)-chlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, ergibt bei Raum­ temperatur in einheitlicher Form das gewünschte Chinolin, 8 → 9.The alkylation product is isolated and an aldol addition - here with acetophenone in Acetonitrile, THF or DMF in the presence of a base such as potassium / cesium carbonate cast, 6 → 7. The reaction can take place at room temperature or at elevated Temperature if a shorter reaction time is desired. To form the heterocycle a reducing agent, preferably tin (II) chloride in ethanol, is allowed to rise Apply temperature to the aldol adduct. The reaction product obtained from this Transformation of a mixture of quinoline and the corresponding N-oxide, the the latter predominates (80:20), 7 → 8/9. A second reduction of the raw product, for example with  Titanium (III) chloride in an inert solvent such as dichloromethane gives at room temperature in a uniform form the desired quinoline, 8 → 9.

Der letzte variable Baustein wird dann durch Aminolyse des Esters eingebaut, 9 → 10. Im vorliegenden Fall wird der Ester etwa mit i-Butylamin oder 3,4,5-Trimethoxyanilin (Beispiel 6) in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart von Trimethylaluminium bei Raumtemperatur, oder leicht darüber, gerührt und das Endprodukt nach wäßriger Aufarbeitung schließlich chromatographisch gereinigt.The last variable building block is then installed by aminolysis of the ester, 9 → 10. Im In the present case, the ester is treated with i-butylamine or 3,4,5-trimethoxyaniline (example 6) in an inert solvent such as toluene in the presence of trimethyl aluminum Room temperature, or slightly above, stirred and the end product after aqueous Processing finally cleaned by chromatography.

Eine ökonomische Herstellung großer Zahlen von Chinolinderivaten nach diesem Schema erfordert die Übertragung der Synthese auf ein geeignetes festes Trägermaterial.An economical production of large numbers of quinoline derivatives according to this scheme requires the synthesis to be transferred to a suitable solid support.

Es wurde nunmehr gefunden, daß sich 2,6-disubstituierte Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
It has now been found that 2,6-disubstituted quinoline derivatives of the general formula I

worin
A eine Aminogruppe -NR1R2, in der R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasser­ stoffatom oder für einen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest, oder C3-C20 cyclischen (Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, Adamantylrest), gegebenenfalls aromatischen (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen aufweisen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder einen oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen können, oder
eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH2-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18 Rest, der Unsättigungen sowie durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen kann,
K einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1- C6-Alkyl-, Aryl- (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest), Ester- (-COOR3), Amino- (-NR1R2), Amid- (-C(O)NR1R2), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy- (-OR3), Thioalkyl- (-SR3), Sulfonamidresten (-SO2-NH2) substituierten Aryl- oder Heteroarylrest (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) bedeuten,
herstellen lassen, indem entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
wherein
A is an amino group -NR 1 R 2 , in which R 1 and R 2 independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C 1 - to C 20 - or branched-chain C 3 - to C 20 radical, or C 3 -C 20 cyclic (cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring, adamantyl radical), optionally aromatic (phenyl, naphthyl or biphenyl radical; furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, , Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrimidinyl, pyridazinoyl and pyrazinyl) radical and combinations thereof, each having unsaturations and / or interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or imino groups = NR 3 and / or can carry one or more -OR 3 , -SR 3 and / or -NR 1 R 2 substituents, or
a hydroxyl or alkoxy group -OR 3 , in which R 3 can have the same meanings as R 1 or R 2 ,
B is a function -C (O) XCH 2 -, where X for a direct bond or for a straight-chain or branched C 1 -C 18 radical, the unsaturation and one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or imino groups = NR 3 can be interrupted and / or can carry one or more -OR 3 , -SR 3 and / or -NR 1 R 2 substituents,
K is optionally with one or more halogens (fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1 -C 6 -alkyl, aryl (phenyl, naphthyl or biphenyl radical; furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, Pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrididinyl and pyrimidinyl Pyrazinyl), ester- (-COOR 3 ), amino- (-NR 1 R 2 ), amide- (-C (O) NR 1 R 2 ), cyano-, nitro-, trifluoromethyl-, alkoxy- (-OR 3 ), Thioalkyl (-SR 3 ), sulfonamide (-SO 2 -NH 2 ) substituted aryl or heteroaryl (phenyl, naphthyl or biphenyl; furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, pyrazolyl, imidazolyl, , Pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrimidinyl, pyridazinoyl and pyrazinyl radicals
can be produced by either an ω-halocarboxylic acid of the general formula II

Hal-CH2X-COOH (II)
Hal-CH 2 X-COOH (II)

worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
wherein X has the meaning given above and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom,
to a solid support functionalized with esterifiable hydroxy groups (hydroxymethylpolystyrene, hydroxyethylpolystyrene, Wang polystyrenes, graft polymers of the Tentagel type) to obtain an ω-halocarboxylic acid of the formula III fixed to the solid support

worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und anschließend III mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
where P is the solid support,
bound,
the bond formed from this carrier and the carboxyl component of the general formula II must be sufficiently stable throughout the synthesis, but must be able to be cleaved again in the last reaction step of aminolysis or saponification / transesterification to release the quinoline of the general formula I,
and then III with 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde 5

unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV
with the inclusion of this module in and maintenance of the fixed function IV

umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa
implemented
or an ω-halocarboxylic acid or an ω-halocarboxylic acid ester of the general formula IIa

Hal-CH2X-COORa (IIa)
Hal-CH 2 X-COOR a (IIa)

worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R3 hat, mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
wherein Hal and X have the meanings already given and R a is a hydrogen atom or has the same meanings as R 3 , with 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde 5

unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V
to obtain an etherified 2-nitrobenzaldehyde of the general formula V

gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
coupled,
and, if R a is not a hydrogen atom, the radical R a to give a compound of the general formula VI

mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV
split off with a free carboxyl group and this via this carboxyl group on a solid support functionalized with esterifiable hydroxyl groups (hydroxymethylpolystyrene, hydroxyethylpolystyrene, Wang polystyrenes, graft polymers of the Tentagel type) with retention of the fixed function of the general formula IV already containing the polyfunctional building block on the polymeric support

fixiert,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
fixed,
the bond formed from this carrier and the carboxyl component of the general formula II must be sufficiently stable throughout the synthesis, but must be able to be cleaved again in the last reaction step of aminolysis or saponification / transesterification to release the quinoline of the general formula I,
and then the carbaldehyde group of the fixed function with an aryl methyl ketone of the general formula VII

worin
K die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
wherein
K has the meaning given in general formula I, to a further fixed compound of general formula VIII

umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel (Zinn(II)chlorid, Eisen(II)salze) unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X
implemented this with a reducing agent (tin (II) chloride, iron (II) salts) to obtain a mixture of the further fixed compounds IX and X

cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert (Titan(III)chlorid) und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR1R2 (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H2N+R1R2Z- (XI'), in denen R1 und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und
Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest steht, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung (Trimethylaluminium) oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird.cyclized, this mixture to complete conversion of the N-oxide IX into the quinoline X, if necessary reduced again (titanium (III) chloride) and finally the quinoline of the general formula I which is ultimately aimed for with an amine of the formula XI, HNR 1 R 2 (XI) , or an ammonium salt of the formula H 2 N + R 1 R 2 Z - (XI '), in which R 1 and R 2 have the meaning given in formula I, and
Z represents a halogen atom Cl, Br, I or a hydrogen sulfate residue, in the presence of an aluminum alkyl compound (trimethylaluminum) or with a hydroxyl group or an alkoxy group -OR 3 , in which R 3 have the same meanings as R 1 or R 2 can, delivering reagent, is released.

Für den geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest oder C3-C20- cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Rest kommen gemäß vorliegender Erfindung alle unter diese Definitionen denkbaren Reste in Betracht, also zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- sowie die höheren geradkettigen und verzweigtkettigen Homologen bis zu einem C20-Rest. Es handelt sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein breit und allgemein anwendbares Verfahren. Im Falle eines cyclischen Vertreters für R1 und/oder R2 kommen hierfür alle gängigen C3- bis C20-Carbocyclen und deren Kombinationen infrage; insbesondere ist dies ein Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring. Es kann sich auch um ein carbopolycyclisches System wie z. B. den Adamantylrest handeln. Sowohl in den offenkettigen wie auch in den cyclischen Strukturen können eine oder, bei entsprechender Kohlenstoffanzahl, mehrere C-C-Doppelbindungen enthalten sein, und zwar maximal soviele, daß ein vollständig durchkonjugiertes System entsteht.For the straight-chain C 1 to C 20 or branched-chain C 3 to C 20 radical or C 3 -C 20 cyclic, optionally aromatic radical, all radicals conceivable under these definitions are suitable according to the present invention, for example a methyl -, Ethyl, propyl, iso-propyl, n, iso or tert-butyl, pentyl, hexyl and the higher straight-chain and branched-chain homologs up to a C 20 radical. The method according to the invention is a broadly and generally applicable method. In the case of a cyclic representative of R 1 and / or R 2 , all customary C 3 to C 20 carbocycles and their combinations are possible; in particular, this is a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring. It can also be a carbopolycyclic system such. B. act the Adamantylrest. Both the open-chain and the cyclic structures can contain one or, with a corresponding number of carbon atoms, a number of CC double bonds, to a maximum of enough that a fully conjugated system is formed.

Als aromatische Reste für R1 und/oder R2 kommen alle denkbaren carbocyclischen und heterocyclischen Aromaten in Betracht. In erster Linie sind dies ein Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; als Vertreter für einen Heteroarylrest sind beispielsweise die Reste Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinyl- zu nennen.Aromatic radicals for R 1 and / or R 2 are all conceivable carbocyclic and heterocyclic aromatics. These are primarily a phenyl, naphthyl or biphenyl radical; representative of a heteroaryl radical are, for example, the furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, Benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrimidinyl, pyridazinoyl and pyrazinyl.

Für den Substituenten R3 sind dieselben Reste wie für die Substituenten R1 und/oder R2 möglich. The same radicals as for the substituents R 1 and / or R 2 are possible for the substituent R 3 .

Die Angabe "Heteroatome in und/oder an den Grundgerüsten" bedeutet, daß die geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest oder C3-C20-cyclischen Reste durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sind und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen.The expression "heteroatoms in and / or on the backbones" means that the straight-chain C 1 - to C 20 - or branched-chain C 3 - to C 20 -rest or C 3 -C 20 -cyclic residues by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or imino groups = NR 3 are interrupted and / or carry one or more -OR 3 , -SR 3 and / or -NR 1 R 2 substituents.

Bedeutet X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18-Rest, der Unsättigungen oder cyclische, gegebenenfalls aromatische Strukturelemente aufweisen kann, so ist dies eine Methylen- oder Ethylengruppe oder eine lineare oder ein- oder mehrfach verzweigte -(CH2)3- bis -(CH2)18-Gruppe. Es handelt sich um die zu R1 und/oder R2 analogen, aber zweibindigen Reste.If X is a straight-chain or branched C 1 -C 18 radical, which may have unsaturation or cyclic, optionally aromatic structural elements, this is a methylene or ethylene group or a linear or single or multiple branched - (CH 2 ) 3 - bis - (CH 2 ) 18 group. The residues are analogous to R 1 and / or R 2 , but double-bonded.

Bezüglich der Unsättigungen oder cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Strukturelemente sowie Heteroatome in und/oder an diesen Resten gelten ebenfalls die für R1 und/oder R2 gemachten Ausführungen.With regard to the unsaturation or cyclic, optionally aromatic structural elements and heteroatoms in and / or on these radicals, the statements made for R 1 and / or R 2 also apply.

Beim gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest K ist gemäß vorliegender Erfindung in erster Linie an einen der bereits unter R1 und/oder R2 genannten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylreste gedacht, die alle einen oder mehrere der genannten Substituenten tragen können.In the case of the optionally substituted aryl or heteroaryl radical K, the present invention primarily refers to one of the carbocyclic or heterocyclic aryl radicals already mentioned under R 1 and / or R 2 , which can all carry one or more of the substituents mentioned.

Als Halogene kommen alle Halogene, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Iod in Betracht. Für die Alkylsubstitution an C sind alle bereits unter R1 und/oder R2 genannten offenkettigen oder cyclischen Reste möglich; insbesondere ist hier an eine C1- bis C6-Alkylgruppe gedacht. Arylsubstituenten können alle die ebenfalls unter R1 bzw. R2 genannten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten sein.Halogens are all halogens, namely fluorine, chlorine, bromine or iodine. All open-chain or cyclic radicals already mentioned under R 1 and / or R 2 are possible for the alkyl substitution at C; in particular a C 1 to C 6 alkyl group is intended here. Aryl substituents can all be the carbocyclic or heterocyclic aromatics likewise mentioned under R 1 or R 2 .

Für die Estergruppen als Substituenten am Arylrest K kommen alle Reste infrage, die unter die Definition -COOR3 fallen, wobei R3 die bereits angegebene Bedeutung hat inclusive der unter R1 bzw. R2 angegebenen aromatischen Reste.For the ester groups as substituents on the aryl radical K, all radicals come into question which come under the definition -COOR 3 , where R 3 has the meaning already given, including the aromatic radicals specified under R 1 and R 2 .

Aminosubstituenten können alle die unter die Definition von A fallenden Aminogruppen -NR1R2 sein.Amino substituents can all be the amino groups -NR 1 R 2 falling under the definition of A.

Als Amidreste am Arylrest K kommen alle Reste infrage, die unter die Definition -C(O)NR1R2 fallen, wobei R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben inclusive der unter R1 bzw. R2 angegebenen aromatischen Reste. Amides on the aryl radical K are all radicals which come under the definition -C (O) NR 1 R 2 , where R 1 and R 2 have the meaning already given, including the aromatic radicals specified under R 1 and R 2 .

Trägt K einen oder mehrere Alkoxy- und/oder Thioalkyl-Substituenten, ist das Sauerstoff- bzw. Schwefelatom mit einem der unter R1 bzw. R2 angegebenen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Resten, oder C3-C20-cyclischen, gegebenenfalls aromatischen Resten sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen und/oder Heteroatome in oder an den Grundgerüsten aufweisen können, substituiert. Im Falle, daß es sich um einen Sulfonamid-Substituenten handelt, kommen für die Amino­ gruppe darin alle unter die Aminogruppe A passenden Bedeutungen infrage. Bei den Phosphor-haltigen Resten, die als Substituenten am Aryl- oder Heteroarylrest möglich sind, handelt es sich um entsprechende einbindige Reste von Phosphinen, Phosphanen, Phosphiten, Phosphonaten, Phosphonsäuren sowie Phosphonsäureamiden. Die Wasserstoffatome in diesen phosphorhaltigen Substituenten können teilweise oder ganz durch Substituenten der Bedeutung R1 bzw. R2 ersetzt sein.If K bears one or more alkoxy and / or thioalkyl substituents, the oxygen or sulfur atom is with one of the straight-chain C 1 to C 20 or branched chain C 3 to C 20 radicals given under R 1 or R 2 , or C 3 -C 20 cyclic, optionally aromatic radicals and combinations thereof, each of which may have unsaturations and / or heteroatoms in or on the backbones. In the event that it is a sulfonamide substituent, all the meanings suitable under the amino group A are suitable for the amino group. The phosphorus-containing radicals which are possible as substituents on the aryl or heteroaryl radical are corresponding monovalent radicals of phosphines, phosphines, phosphites, phosphonates, phosphonic acids and phosphonic acid amides. The hydrogen atoms in these phosphorus-containing substituents can be partially or completely replaced by substituents of the meaning R 1 or R 2 .

Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigte ω-Halogencarbon­ säure der allgemeinen Formel II wird aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH2Br, worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat, ausgewählt.The ω-halocarboxylic acid of the general formula II required for carrying out the process according to the invention is selected from the group of the compounds HOOCXCH 2 Br, in which X has the prey indicated in claim 1.

Der ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa wird aus der Gruppe der Verbindungen
The ω-halocarboxylic acid ester of the general formula IIa is selected from the group of compounds

worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa und X die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, ausgewählt.wherein R a except for a hydrogen atom have the meanings given in formula IIa and X have the meanings given in formula I in claim 1.

Vorzugsweise steht in den Verbindung der allgemeinen Formel II und IIa X für eine direkte Bindung, eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder eine lineare -(CH2)3- bis -(CH2)9-Gruppe. Ra ist in den Verbindungen der allgemeinen Formel IIa vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.In the compound of the general formulas II and IIa X preferably stands for a direct bond, a - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 - or a linear - (CH 2 ) 3 - to - (CH 2 ) 9 - Group. R a in the compounds of general formula IIa is preferably a methyl or ethyl group.

Beispielhaft für die Breite des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 5-Bromvaleriansäure oder N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als Verbindung der allgemeinen Formel II bzw. 5- Bromvaleriansäuremethyl- oder ethylester oder N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester als Verbindung der allgemeinen Formel IIa eingesetzt.An example of the breadth of the process according to the invention is 5-bromovaleric acid or N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid as a compound of the general formula II or 5- Bromomaleric acid methyl or ethyl ester or  N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester as a compound of the general formula IIa used.

Das Methylarylketon der allgemeinen Formel VII ist beispielsweise aus der Gruppe der Verbindungen Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3- Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol ausgewählt. Es ist wiederum zu betonen, daß die Tauglichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht auf diese speziellen Verbindungen als mögliche Methylarylketone beschränkt ist, sondern sich alle denkbaren Methylarylketone umsetzen lassen.The methylaryl ketone of the general formula VII is, for example, from the group of Compounds acetophenone, 4-acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3- Acetylindol, 1-phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazole selected. Again, it should be emphasized that the suitability of the method according to the invention does not apply to these special compounds is limited as possible methyl aryl ketones, but all conceivable methyl aryl ketones have it implemented.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden vorzugsweise mit Zinn(II)chlorid cyclisiert. Auch andere Reduktionsmittel wie z. B. Eisen(II)salze können verwendet werden. Als Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion kommt beispielsweise Ethanol in Betracht.The compounds of general formula VIII are preferably made with tin (II) chloride cyclized. Other reducing agents such as. B. Iron (II) salts can be used. Ethanol, for example, is suitable as a solvent for the cyclization reaction.

Die vollständige Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X wird dann gegebenenfalls in einem zweiten Reaktionsschritt mit Titan(III)chlorid bewerkstelligt.The complete conversion of the N-oxide IX to quinoline X is then optionally in accomplished a second reaction step with titanium (III) chloride.

Für die Freisetzung des letzendlich gewünschten Chinolin-Derivats der allgemeinen Formel I und den Einbau der dritten variablen Funktion (nämlich A) in das Chinolin-Grundgerüst kommen erfindungsgemäß alle gängigen primären und sekundären Amine bzw. Ammoniumsalze, zusammengefaßt unter der allgemeinen Formel XI bzw. XI', in Frage. Diese Freisetzung wird in Gegenwart einer Aluminiumalkylverbindung, beispielsweise Trimethylaluminium, durchgeführt.For the release of the ultimately desired quinoline derivative of the general formula I and the incorporation of the third variable function (namely A) into the quinoline framework all common primary and secondary amines or Ammonium salts, summarized under the general formula XI or XI ', in question. This release is in the presence of an aluminum alkyl compound, for example Trimethyl aluminum.

Soll A letztendlich für eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe -OR3 stehen, erfolgt die Abspaltung des Chinolins vom Träger beispielsweise mit Natrium- und/oder Kaliumhydroxid, bzw. dem entsprechenden Alkohol R3OH und einer katalytischen Menge Base, beispielsweise Natriumhydrid, zur Erzeugung des entsprechenden Alkoholats.If A is ultimately to be a hydroxyl or an alkoxy group -OR 3 , the quinoline is split off from the support, for example with sodium and / or potassium hydroxide, or the corresponding alcohol R 3 OH and a catalytic amount of base, for example sodium hydride, for generation the corresponding alcoholate.

Daß es gelingt, die in Lösung reibungslos ablaufende Synthese von 2,6-disubstituierten Chinolin-Derivaten an einem festen Träger durchzuführen, ist überraschend. Die Auswahl eines geeigneten Trägers ist dabei von entscheidender Bedeutung. Der Träger muß eine hydroxygruppenfunktionalisierte, in gewissen Lösungsmitteln [Ether/halogenierte Kohlen­ wasserstoffe] lösliche oder vollständig unlösliche Verbindung sein und die aus dem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II bzw. VI eingegangene Bindung muß im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich andererseits aber im letzten Reaktionsschritt, der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins, wieder spalten lassen.That the synthesis of 2,6-disubstituted which runs smoothly in solution succeeds Carrying out quinoline derivatives on a solid support is surprising. The selection a suitable carrier is crucial. The carrier must have one hydroxy group functionalized in certain solvents [ether / halogenated carbons hydrogen] soluble or completely insoluble compound and that from the carrier  and the carboxyl component of the general formula II or VI must be bound be sufficiently stable in the course of the entire synthesis, but on the other hand be stable in the last Reaction step, the aminolysis or saponification / transesterification to release the quinoline, let split again.

Der erfolgreiche Verlauf der erfindungsgemäßen Chinolinsynthese war auch deshalb kei­ neswegs zu erwarten, weil es sich bei dieser Reaktion am Träger zum Teil um mehrfach heterogene Reaktionen handelt, da sowohl Träger als auch basischer Katalysator K2CO3/Cs2CO3 in fester Form vorliegen.The successful course of the quinoline synthesis according to the invention was also by no means to be expected because this reaction on the support is in part a multiplicity of heterogeneous reactions since both the support and the basic catalyst K 2 CO 3 / Cs 2 CO 3 are present in solid form .

Die erfindungsgemäße Synthese der Chinolinderivate nutzt 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd als zentralen konstanten Baustein sowie variable Komponenten aus drei Substanzgruppen, die in großer Zahl kommerziell oder nach dem Fachmann geläufigen Methoden erhältlich sind:
die ω-halogenierte Fettsäuren oder -ester der allgemeinen Formel IIa,
die Arylmethylketone der allgemeinen Formel VII und
die primären/sekundären Amine bzw. Ammoniak oder Ammoniumsalze der allgemeinen Formel (XI) bzw. (XI').The synthesis of the quinoline derivatives according to the invention uses 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde as the central constant building block and variable components from three groups of substances which are available in large numbers commercially or by methods familiar to the person skilled in the art:
the ω-halogenated fatty acids or esters of the general formula IIa,
the aryl methyl ketones of the general formula VII and
the primary / secondary amines or ammonia or ammonium salts of the general formula (XI) or (XI ').

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird zunächst eine ω-Halogenfettsäure an einen funktionalisierten Träger gebunden. Hierfür kommen dem Kundigen geläufige, häufig kommerziell erhältliche Träger auf organischer oder anorganischer Basis infrage, die sämtlich über veresterungsfähige Hydroxylgruppen verfügen müssen (J. S. Früchtel, G. Jung; Angew. Chem. 1996, 108, 19-46). Zu nennen sind beispielsweise Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang oder auch Propfpolymere vom Tentagel Typ. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise Hydroxyethylpolystyrol verwendet.In the method according to the invention, an ω-halogen fatty acid is first applied to one functionalized carrier bound. The knowledgeable come frequently for this commercially available carriers on organic or inorganic basis, all of them must have esterifiable hydroxyl groups (J. S. Früchtel, G. Jung; Angew. Chem. 1996, 108, 19-46). Examples include hydroxymethylpolystyrene, Hydroxyethyl polystyrene, Wang polystyrenes or graft polymers of the Tentagel type. In the context of the present invention, preference is given to hydroxyethyl polystyrene used.

Bevorzugte Reaktionsbedingungen für diesen Schritt erfordern ein Lösungsmittel, in dem der Träger quillt, etwa Dichlormethan, ein Kondensationsreagens, etwa ein Carbodiimid, und zur Beschleunigung der Veresterung auch DMAP [4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin]. Anschließend erfolgt dann die Substitution des Halogenatoms durch die phenolische Hydroxylgruppe des Hydroxyaldehyds in Gegenwart einer Base (Kalium/Caesiumcarbonat) bei erhöhter Temperatur.Preferred reaction conditions for this step require a solvent in which the Carrier swells, such as dichloromethane, a condensation reagent, such as a carbodiimide, and Acceleration of the esterification also DMAP [4- (N, N-dimethylamino) pyridine]. The halogen atom is then replaced by the phenolic one Hydroxyl group of the hydroxyaldehyde in the presence of a base (potassium / cesium carbonate) at elevated temperature.

Günstiger im Hinblick auf die Gesamtausbeute des Chinolins kann es sein, die Kupplung von ω-Halogenfettsäure oder -ester der allgemeinen Formel IIa und Hydroxyaldehyd 5, gefolgt von einer Aufreinigung des Ethers durch Chromatographie oder Kristallisation, vorzunehmen, anschließend zu verseifen, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht und dann an den Träger zu kuppeln.With regard to the overall yield of quinoline, it may be more favorable to couple ω-halogen fatty acid or ester of the general formula IIa and hydroxyaldehyde 5, followed by purification of the ether by chromatography or crystallization, and then to saponify if R a is not stands for a hydrogen atom and then to couple to the carrier.

Durch Variation der Fettsäurebausteine IIa, der Aldolkomponente VII und schließlich der Amine XI bzw. der Ammoniumsalze XI', die im letzten Schritt bei der Ablösung vom Träger zum Einsatz gelangen, läßt sich so eine Vielzahl von Derivaten parallel herstellen.By varying the fatty acid building blocks IIa, the aldol component VII and finally the Amines XI or the ammonium salts XI ', the last step in the detachment from the carrier a large number of derivatives can be produced in parallel.

Die Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in paralleler Weise ent­ weder als isolierte Einzelsubstanzen oder als Gemisch synthetisiert werden, und anschließend einem Screening auf biologische Aktivität unterzogen werden.The compounds can be ent in a parallel manner using the process according to the invention can be synthesized neither as isolated individual substances or as a mixture, and subsequently be screened for biological activity.

Kleinere Anzahlen von Derivaten lassen sich parallel als individuelle isolierte Einzelver­ bindungen mit manueller (Beispiel 15) oder automatisierter Arbeitsweise realisieren.Smaller numbers of derivatives can be viewed in parallel as individual isolated items Realize connections with manual (example 15) or automated working methods.

Große Zahlen von Verbindungen lassen sich bis vor den Abspaltungsschritt am besten durch "split-mix" Verfahren (auch als "Divide-Couple-and-Recombine"-Methode beschrieben) gewinnen, so daß eine auf dem Träger verteilte Mischung aller möglichen Kombinationen resultiert, wobei idealerweise pro Polymerkorn nur eine Verbindung anzutreffen ist. Die Aminolyse muß dann ebenso wie die sich anschließende biologische Testung poolweise erfolgen.Large numbers of connections are best left through before the splitting step "split-mix" method (also described as a "divide-couple-and-recombine" method) win, so that a mixture of all possible combinations distributed on the carrier results, ideally only one compound to be found per polymer grain. The Aminolysis, like the subsequent biological testing, then has to be pooled respectively.

Im Falle des poolweisen Vorgehens wird aber immer so verfahren, daß eine gezielte Reaktion pro neu hinzukommendem Reaktionspartner stattfindet.In the case of the pooled approach, however, the procedure is always that of a targeted reaction per newly added reaction partner takes place.

Derartige Synthesestrategien durch "split-mix" Verfahren sind beispielsweise beschrieben in: Angew. Chem. 1996, 108, 19-46; J. S. Früchtel und G. Jung; WO 94/08711 sowie WO 95/13538).Such synthesis strategies by "split-mix" methods are described, for example, in: Appl. Chem. 1996, 108, 19-46; J. S. Früchtel and G. Jung; WO 94/08711 and WO 95/13538).

Daß sich das erfindungsgemäße Verfahren für eine solche Parallelsynthese eignet, wurde experimentell überprüft.It has become clear that the method according to the invention is suitable for such a parallel synthesis checked experimentally.

Wie bereits ausgeführt, greift das vorliegende Verfahren auf Bausteine aus drei unter­ schiedlichen Substanzklassen zurück. Eine willkürliche Auswahl von zwei ω-Halogen­ methylcarbonsäuren, nämlich 5-Bromvaleriansäure als kommerziell erhältlichem Vertreter und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure als für diesen Zweck synthetisiertem Beispiel, sowie sechs Arylmethylketonen, und zwar Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2- Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol und 1-Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol, schließlich zwei Aminen, nämlich iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin liegt dieser Überprüfung zugrunde.As already explained, the present method uses modules from three different classes of substances. An arbitrary choice of two ω-halogen methyl carboxylic acids, namely 5-bromovaleric acid as a commercially available representative  and N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid as an example synthesized for this purpose, and six aryl methyl ketones, namely acetophenone, 4-acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2- Acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindole and 1-phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazole, finally two amines, namely iso-butylamine and N- (2-aminoethyl) morpholine, is located Under review.

Die eigentliche Parallelsynthese beginnt mit der Aufteilung einer Charge Hydroxyethylpo­ lystyrol in zwei gleiche Teile und der Veresterung der einen Hälfte mit 5-Bromvaleriansäure und der anderen mit dem eigens synthetisierten Pyroglutaminsäureabkömmling. An beiden Chargen erfolgt dann getrennt aber parallel (zeitgleich) die Bildung der entsprechenden Phenolether durch Kupplung mit 5.The actual parallel synthesis begins with the division of a batch of hydroxyethylpo lystyrene in two equal parts and the esterification of one half with 5-bromovaleric acid and the other with the specially synthesized pyroglutamic acid derivative. At both Batches then take place separately but in parallel (at the same time) the formation of the corresponding ones Phenol ether by coupling with 5.

Alternativ lassen sich auch die Ether aus 5 und 5-Bromvaleriansäureethylester bzw. aus 5 und N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester in Lösung synthetisieren, verseifen und dann am Polymer immobilisieren.Alternatively, the ethers from 5 and 5-bromovaleric acid ethyl ester or from 5 and Synthesize N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester in solution, saponify and then immobilize on the polymer.

Der nächste Schritt der Parallelsynthese am Träger beinhaltet die Aldolreaktion. Da im vorliegenden Beispiel sechs Arylmethylketone parallel zur Umsetzung gebracht werden sollen, ist zunächst eine Aufteilung der beiden bereits vorliegenden derivatisierten Polymerchargen in jeweils sechs weitere vorzunehmen und mit den oben benannten Ketonen in Gegenwart von Base (K2CO3/Cs2CO3) zu behandeln.The next step in parallel synthesis on the carrier involves the aldol reaction. Since in the present example six arylmethyl ketones are to be brought to the reaction in parallel, the two derivatized polymer batches already present must first be divided into six further batches and with the above-mentioned ketones in the presence of base (K 2 CO 3 / Cs 2 CO 3 ) to treat.

Auf diese Weise werden zwölf unterschiedlich strukturierte Aldoladdukte am Träger erzeugt, die räumlich getrennt sind/bleiben und in zwei Folgeschritten einer reduktiven Cyclisierung zu Chinolinderivaten unterzogen werden.In this way, twelve differently structured aldol adducts are generated on the carrier, which are / remain spatially separated and in two subsequent steps of a reductive cyclization be subjected to quinoline derivatives.

Die endgültige Diversifizierung erfolgt nach einer letzten Aufteilung sämtlicher Poly­ merchargen - hier in zwei Hälften - da die abschließende Spaltung vom Träger mit zwei Aminen stattfinden soll.The final diversification takes place after a final division of all poly batches - here in half - because the final split from the carrier with two Amines should take place.

Man erhält nach wäßrig-saurer Aufarbeitung aller Reaktionslösungen 24 diskrete Roh­ produkte in einer Reinheit zwischen 40-80% (HPLC).After aqueous-acidic processing of all reaction solutions, 24 discrete crude are obtained products in a purity between 40-80% (HPLC).

Die Aminolyseprodukte können auf chromatographischem Weg nötigenfalls analytisch rein erhalten werden.If necessary, the aminolysis products can be analytically pure by chromatography be preserved.

Die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Chinoline können dann entweder einzeln oder als Gemisch in einem "screening" auf ihre biologische Aktivität (Massen- Screening) geprüft werden. Die Testung der biologischen Aktivität, einzeln oder im Gemisch, kann dabei auch bei trägergebundenen Verbindungen durchgeführt werden, wenn das biologische Target im wesentlichen die Chinolindomäne erkennen soll.The quinolines obtained by means of the process according to the invention can then either individually or as a mixture in a "screening" for their biological activity (mass Screening). Testing biological activity, individually or in a mixture,  can also be carried out on carrier-bound connections, if that biological target should essentially recognize the quinoline domain.

Als biologisch relevant erkannte Verbindungen können mit einer Variante des Verfahrens in Lösung ohne den Träger dann in beliebiger Menge hergestellt werden. Zur Vorgehensweise bei Gemischen, die biologische Aktivität zeigen, für die Identifizierung der aktiven Substanz(en) bzw. gezielten Einengung der kombinatorischen Synthese auf die biologische Aktivität zeigende Untergruppen, wird etwa auf WO 95/13538 verwiesen.Compounds identified as biologically relevant can be modified using a variant of the method in Solution without the carrier can then be produced in any quantity. How to proceed for mixtures that show biological activity, for the identification of the active ones Substance (s) or targeted narrowing of combinatorial synthesis to biological Sub-groups showing activity are referred to, for example, WO 95/13538.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens: The following examples serve to explain the invention in more detail Procedure:  

Beispiel 1example 1 5-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)valeriansäureethylester (6)5- (3-Formyl-4-nitrophenoxy) ethyl valerate (6)

Zu einer Lösung von 5,0 g (29,9 mmol) 5-Hydroxy-2-nitro-benzaldehyd 5 und 12,0 ml (74,9 mmol, 2,5 eq.) 5-Bromvaleriansäure-ethylester in 350 ml CH3CN werden 20,7 g (152,0 mmol, 5 eq.) K2CO3 gegeben. Die orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren am gelinden Rückfluß gehalten.To a solution of 5.0 g (29.9 mmol) of 5-hydroxy-2-nitro-benzaldehyde 5 and 12.0 ml (74.9 mmol, 2.5 eq.) Of ethyl 5-bromovalerate in 350 ml of CH 3 CN are given 20.7 g (152.0 mmol, 5 eq.) K 2 CO 3 . The orange colored suspension is kept under gentle reflux for 24 hours with vigorous stirring.

Anschließend werden ca. 200 ml des Lösungsmittels vorsichtig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml H2O aufgenommen. Nachdem sich das überschüssige K2CO3 komplett gelöst hat, wird 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in folgender Reihenfolge 2 × mit je 200 ml H2O, 2 × mit je 200 ml 20%iger wässriger NaOH-Lösung, 2 × mit je 200 ml H2O und abschließend 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.Then about 200 ml of the solvent are carefully distilled off in vacuo and the residue is taken up in 300 ml of H 2 O. After the excess K 2 CO 3 has completely dissolved, it is extracted 3 × with 200 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are in the following sequence 2 × with 200 ml H 2 O, 2 × with 200 ml 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 200 ml H 2 O and finally 1 × with 100 ml sat. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Der braune, viskose Rückstand wird vor der chromatographischen Reinigung zunächst durch Extraktion mit Hexan vorgereinigt. Dazu wird das Öl in einem 1 l-Kolben mit 200 ml Hexan überschichtet und das Hexan unter kräftigem Rühren kurz zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf ca. 30°C wird die sich trübende, überstehende Lösung abdekantiert. Dieses Verfahren wird 10 × wiederholt. Der dunkelbraune, glasartige Rückstand wird verworfen. Die vereinigten Extraktionslösungen werden auf ca. 250 ml eingeengt und auf 0°C abgekühlt. Dabei scheiden 6,9 g eines dunkelgelben Öls aus, das chromatographisch nachgereinigt wird (Eluens: CH2Cl2/Essigester, 97 : 3, ohne Gradient).The brown, viscous residue is first pre-cleaned by extraction with hexane before the chromatographic purification. For this purpose, the oil is overlaid with 200 ml of hexane in a 1 liter flask and the hexane is briefly heated to boiling with vigorous stirring. After cooling to about 30 ° C, the cloudy, supernatant solution is decanted off. This process is repeated 10 times. The dark brown, glassy residue is discarded. The combined extraction solutions are concentrated to about 250 ml and cooled to 0 ° C. 6.9 g of a dark yellow oil are eliminated, which is purified by chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / ethyl acetate, 97: 3, without gradient).

Man erhält 6,0 g (20,0 mmol, 67%) der gewünschten Titelverbindung, die nach einiger Zeit kristallisiert (Fp.: 26-28°C).6.0 g (20.0 mmol, 67%) of the desired title compound are obtained, which after some time crystallized (mp: 26-28 ° C).

Beispiel 2Example 2 5-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)valeriansäure (11)5- (3-formyl-4-nitrophenoxy) valeric acid (11)

42,9 g (max 145 mmol) 6 (Rohprodukt) und 250 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H2O/THF 5 : 1 : 1 (m/v)] werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.42.9 g (max 145 mmol) 6 (crude product) and 250 ml 14% NaOH [in MeOH / H 2 O / THF 5: 1: 1 (m / v)] are stirred for 4 hours at room temperature.

Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren zu 500 ml einer eisgekühlten, 10%igen wässrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die gewünschte Carbonsäure als braunes Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Gemisch 4 × mit je 200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 × mit je 200 ml H2O und 1 × mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.After saponification, the reaction solution is added to 500 ml of an ice-cooled, 10% aqueous HCl solution with vigorous stirring. The desired carboxylic acid precipitates as a brown oil. After warming to room temperature, the mixture is extracted 4 × with 200 ml of CH 2 Cl 2 each. The combined extracts are saturated 3 × with 200 ml H 2 O and 1 × with 200 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Zurück bleiben 32,2 g eines dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der nach folgendem Verfahren gereinigt wird: Zunächst wird der Rückstand in 300 ml siedendem Aceton gelöst. Die siedende Lösung wird dann unter Schwenken mit soviel siedendem Hexan versetzt, bis eine Trübung einsetzt. Man läßt die Lösung langsam abkühlen, wobei ein großer Anteil des Rückstandes wieder ausölt (= R1). Der Überstand wird abdekantiert und in kleinen Portionen bis zur erneuten Trübung mit Hexan versetzt. Im allgemeinen kristallisiert die gewünschte Titelverbindung in diesem Schritt bereits aus. Sollte sich wieder ein öliger Rückstand bilden (= R2) wird erneut dekantiert und wie oben verfahren. Die Rückstande (R1, R2, ...) mit etwa gleichem Reinheitsgrad werden in Fraktionen zusammengefaßt und analog dem oben beschriebenen Verfahren gereinigt.This leaves 32.2 g of a dark brown, highly viscous residue, which is as follows Process is cleaned: First, the residue is dissolved in 300 ml of boiling acetone. The boiling solution is then swirled with as much boiling hexane until a cloudiness sets in. The solution is allowed to cool slowly, a large proportion of the Oiled out residue (= R1). The supernatant is decanted off and in small portions mixed with hexane until it becomes cloudy again. Generally the desired one crystallizes Title link already out in this step. Should an oily residue form again (= R2) is decanted again and proceed as above. The residues (R1, R2, ...) with about the same degree of purity are summarized in fractions and analogous to that above described procedures cleaned.

Auf diese Weise werden 17,2 g (64 mmol, 44%) der gewünschten Titelverbindung 11 erhalten (Fp.: 100-101°C, Aceton/Hexan).In this way, 17.2 g (64 mmol, 44%) of the desired title compound 11 are obtained (Mp: 100-101 ° C, acetone / hexane).

Beispiel 3Example 3 5-[3-(1-Hydroxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-4-nitrophenoxy]valeriansäureethylester (7)5- [3- (1-Hydroxy-3-oxo-3-phenylpropyl) -4-nitrophenoxy] ethyl valerate (7)

Eine Suspension von 4,3 g (14,6 mmol) 6,34 ml (291 mmol, 20 eq.) Acetophenon, 25 ml CH3CN und 8,7 g (63,0 mmol, 4 eq.) K2CO3 wird 24 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt.A suspension of 4.3 g (14.6 mmol) 6.34 ml (291 mmol, 20 eq.) Acetophenone, 25 ml CH 3 CN and 8.7 g (63.0 mmol, 4 eq.) K 2 CO 3 is stirred vigorously at room temperature for 24 hours.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml H2O versetzt. Nachdem sich das überschüssige K2CO3 vollständig gelöst hat, wird 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 200 ml H2O und 1 × mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.The reaction mixture is then mixed with 250 ml of H 2 O. After the excess K 2 CO 3 has completely dissolved, it is extracted 3 × with 200 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are sat 2 × with 200 ml H 2 O and 1 × with 200 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Es bleiben 40,0 g eines gelblichen Rückstands. Zur Abtrennung des überschüssigen Acetophenons wird das Produkt durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird 4,4 g (10,6 mmol, 73%) der gewünschten Titelverbindung 7 erhalten (Fp.: 70-71°C, Aceton/Hexan). There remain 40.0 g of a yellowish residue. To separate the excess Acetophenone, the product is precipitated by adding hexane. After two Recrystallization from acetone / hexane becomes 4.4 g (10.6 mmol, 73%) of the desired Obtain title compound 7 (mp: 70-71 ° C, acetone / hexane).  

Beispiel 4Example 4 5-[6-(1-Oxido-2-phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureethylester (8)5- [6- (1-Oxido-2-phenyl) quinolinyloxy] ethyl valerate (8)

Eine Suspension von 2.0 g (4,8 mmol) 7 und 5,4 g (24,0 mmol, 5 eq.) SnCl2-2 H2O in 80 ml EtOH wird eine Stunde am gelinden Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reak­ tionsgemisch in 250 ml eisgekühlter ges. Na2CO3-Lösung gegeben und 5 × mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 100 ml 10%iger wäßriger NaOH-Lösung, 2 × mit je 100 ml H2O und 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1,7 g eines festen, gelblichen Rückstands, der sowohl das gewünschte Chinolin 9 als auch das entsprechende Chinolin-N-Oxid 8 enthält.A suspension of 2.0 g (4.8 mmol) 7 and 5.4 g (24.0 mmol, 5 eq.) SnCl 2 -2 H 2 O in 80 ml EtOH is boiled at gentle reflux for one hour. The reaction mixture is then ice-cooled in 250 ml. Given Na 2 CO 3 solution and extracted 5 × with 100 ml of ethyl acetate. The combined extracts are sat 2 × with 100 ml of 10% aqueous NaOH solution, 2 × with 100 ml of H 2 O and 1 × with 100 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent. 1.7 g of a solid, yellowish residue are obtained, which contains both the desired quinoline 9 and the corresponding quinoline N-oxide 8.

Die beiden Verbindungen werden chromatographisch voneinander getrennt (Eluens: CH2Cl2/Essigester, 7 : 3). Es werden 1,49 g (4,1 mmol, 85%) des N-Oxids 8 gewonnen (Schmelzpunkt: 89-90°C, Hexan/Essigester).The two compounds are separated from one another by chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / ethyl acetate, 7: 3). 1.49 g (4.1 mmol, 85%) of the N-oxide 8 are obtained (melting point: 89-90 ° C., hexane / ethyl acetate).

Die Fraktionen des unpolareren Chinolins 9 enthalten noch andere Verunreinigungen und müssen nochmals chromatographiert werden (Eluens: CH2Cl2/Essigester, 95 : 5). Es werden 0,23 g (0,6 mmol, 11%) 9 isoliert (Fp.: 78-80°C, Hexan/Essigester) 9/8 = 1,0 : 7,5 (Gesamtausbeute: 96%).The fractions of the nonpolar quinoline 9 also contain other impurities and must be chromatographed again (eluent: CH 2 Cl 2 / ethyl acetate, 95: 5). 0.23 g (0.6 mmol, 11%) 9 are isolated (mp: 78-80 ° C., hexane / ethyl acetate) 9/8 = 1.0: 7.5 (overall yield: 96%).

Beispiel 5Example 5 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureethylester (9)5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] ethyl valerate (9)

Zu einer unter Inertgas stehenden Lösung von 324 mg (2,1 mmol, 5 eq.) TiCl3 in 3 ml Toluol wurde eine Lösung 150 mg (0,4 mmol) 8 in 2 ml CH2Cl2 injiziert und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.A solution of 150 mg (0.4 mmol) 8 in 2 ml of CH 2 Cl 2 was injected into a solution of 324 mg (2.1 mmol, 5 eq.) Of TiCl 3 in 3 ml of toluene under inert gas and for 24 hours at room temperature touched.

Anschließend wird die Reaktionslösung in 25 ml einer eisgekühlten ges. Na2CO3-Lösung gegeben und 3 × mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden filtriert und 2 × mit 50 ml H2O und 1 × mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 257 mg eines gelblichen, festen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird (Eluens: Hexan/Essigester, 8 : 2, ohne Gradient). Es werden 135 mg (0,39 mmol, 94%) der gewünschten Titelverbindung 9 gewonnen (Schmelzpunkt: 81-82°C, Hexan/Aceton). Then the reaction solution in 25 ml of an ice-cooled sat. Given Na 2 CO 3 solution and extracted 3 × with 50 ml of ethyl acetate. The combined extracts are filtered and saturated 2 × with 50 ml H 2 O and 1 × with 50 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent. 257 mg of a yellowish, solid residue are obtained, which is purified by chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate, 8: 2, without gradient). 135 mg (0.39 mmol, 94%) of the desired title compound 9 are obtained (melting point: 81-82 ° C., hexane / acetone).

Beispiel 6Example 6 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-3,4,5-trimethoxyanilid (12)5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid-3,4,5-trimethoxyanilide (12)

Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Lösung von 4 mmol (14 eq.) AlMe3 in 2 ml Toluol wird langsam eine Lösung von 213 mg (1.16 mmol, 4 eq.) 3,4,5- Trimethoxyanilin in 2 ml CH2Cl2 injiziert. Nach langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 100 ml (0,29 mmol) 9 in 2 ml CH2Cl2 zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren vorsichtig auf 200 ml H2O (0°C) gegeben und nach Erwärmung auf Raumtemperatur 2 × mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 50 ml H2O und 1 × mit 50 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.A solution of 213 mg (1.16 mmol, 4 eq.) 3,4,5-trimethoxyaniline in is slowly added to a solution of 4 mmol (14 eq.) AlMe 3 in 2 ml toluene, which is under inert gas and cooled to -10 ° C 2 ml CH 2 Cl 2 injected. After slowly warming to room temperature, a solution of 100 ml (0.29 mmol) 9 in 2 ml CH 2 Cl 2 is added and the mixture is stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture is then carefully added to 200 ml of H 2 O (0 ° C.) with vigorous stirring and, after warming to room temperature, extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are saturated 2 × with 50 ml H 2 O and 1 × with 50 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Man erhält 160 mg eines schwarz-gefärbten Öls. Nach chromatographischer Reinigung (Eluens: CH2Cl2/TBME 7 : 3, ohne Gradient) werden 136 mg (0,28 mmol, 96%) 12 gewonnen (Fp.: 147-148°C, CH2Cl2/Et2O/Hexan).160 mg of a black-colored oil are obtained. After chromatographic purification (eluent: CH 2 Cl 2 / TBME 7: 3, without gradient), 136 mg (0.28 mmol, 96%) 12 are obtained (mp: 147-148 ° C, CH 2 Cl 2 / Et 2 O / hexane).

Beispiel 7Example 7 N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester (13)N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester (13)

Zu einer auf 50°C erwärmten Suspension von 130 g (0.40 mol, 3 eq.) Cs2CO3 und 250 ml (2.1 mol, 15 eq.) 1,4-Dibrombutan in 1 l DMF/THF 2 : 8 (v/v) wird unter starkem Rühren und mit einer Tropfgeschwindigkeit von ca. 1 ml/min eine Lösung von 20 g (0.14 mol) rac- Pyroglutaminsäuremethylester in 200 ml THF getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei 50°C wird das eingesetzte THF vorsichtig unter Vakuum entfernt. Anschließend wird die Reaktionslösung in 1 l H2O gegeben und 3 × mit je 200 ml H2O und 2 × mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.To a suspension of 130 g (0.40 mol, 3 eq.) Cs 2 CO 3 and 250 ml (2.1 mol, 15 eq.) 1,4-dibromobutane in 1 l DMF / THF 2: 8 (v / v) a solution of 20 g (0.14 mol) of methyl rac-pyroglutamic acid in 200 ml of THF is added dropwise with vigorous stirring and at a rate of about 1 ml / min. After stirring at 50 ° C. for 24 hours, the THF used is carefully removed under vacuum. The reaction solution is then poured into 1 l of H 2 O and saturated 3 × with 200 ml of H 2 O and 2 × with 200 ml each. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Anschließend wird das überschüssige 1,4-Dibrombutan destillativ aus dem Rückstand entfernt (Sdp. 63-65°C/6 mm). Man erhält 15,5 g eines braunen viskosen Öls, das chromatographisch gereinigt wird (Eluens: CH2Cl2/Aceton 85 : 2 → 8 : 2). Es werden 11,8 g (42,4 mmol, 30%) der gewünschten Titelverbindung als schwach gelbes, viskoses Öl gewonnen. The excess 1,4-dibromobutane is then removed from the residue by distillation (bp 63-65 ° C / 6 mm). 15.5 g of a brown viscous oil are obtained, which is purified by chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / acetone 85: 2 → 8: 2). 11.8 g (42.4 mmol, 30%) of the desired title compound are obtained as a pale yellow, viscous oil.

Beispiel 8Example 8 N-[4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)butyl]pyroglutaminsäuremethylester (14)N- [4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) butyl] pyroglutamic acid methyl ester (14)

Zu einer Lösung von 14,2 g (85,0 mmol, 2 eq.) 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd und 11,5 g (41,3 mmol) 13 in 500 ml THF werden 29,4 g (213,0 mmol, 5 eq.) K2CO3 gegeben. Die orange gefärbte Suspension wird 24 Stunden unter kräftigem Rühren am gelinden Rückfluß gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 1 l einer eisgekühlten ges. NaCl- Lösung gegeben und 3 × mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden in folgender Reihenfolge 2 × mit je 200 ml H2O, 2 × mit je 200 ml 20%iger wässriger NaOH- Lösung, 2 × mit je 200 ml H2O und abschließend 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.To a solution of 14.2 g (85.0 mmol, 2 eq.) 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde and 11.5 g (41.3 mmol) 13 in 500 ml THF are added 29.4 g (213.0 mmol, 5 eq.) K 2 CO 3 . The orange colored suspension is kept under gentle reflux for 24 hours with vigorous stirring. The reaction mixture is then poured into 1 l of an ice-cooled sat. Given NaCl solution and extracted 3 × with 200 ml of ethyl acetate. The combined extracts are in the following sequence 2 × with 200 ml H 2 O, 2 × with 200 ml 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 200 ml H 2 O and finally 1 × with 100 ml sat. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Man erhält 11,5 g eines braunen, viskosen Rückstandes, der chromatographisch gereinigt wird (Eluens: CH2Cl2/Essigester 10 : 1 → 8 : 2). Es werden 9,9 g (27,1 mmol, 66%) der ge­ wünschten Titelverbindung 14 als schwach gelbes Öl erhalten.11.5 g of a brown, viscous residue are obtained, which is purified by chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 10: 1 → 8: 2). 9.9 g (27.1 mmol, 66%) of the desired title compound 14 are obtained as a pale yellow oil.

Beispiel 9Example 9 N-[4-(3-Formyl-4-nitrophenoxy)butyl]pyroglutaminsäure (15)N- [4- (3-formyl-4-nitrophenoxy) butyl] pyroglutamic acid (15)

9,9 g (27,1 mmol) 14 und 60 ml 14%ige NaOH [in MeOH/H2O 3 : 1 (m/v)] wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Verseifung wird die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren zu 1 l einer eisgekühlten, 10%igen wäßrigen HCl-Lösung gegeben. Dabei fällt die gewünschte Carbonsäure als braunes, viskoses Öl aus. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird das Gemisch 3 × mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 × mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 9,3 g (26,5 mmol, 98%) eines dunkelbraunen, hochviskosen Rückstandes, der NMR-spektroskopisch rein ist und daher ohne weitere Reinigung umgesetzt wird.9.9 g (27.1 mmol) 14 and 60 ml 14% NaOH [in MeOH / H 2 O 3: 1 (m / v)] is stirred for 2 hours at room temperature. After saponification, the reaction solution is added to 1 l of an ice-cooled, 10% aqueous HCl solution with vigorous stirring. The desired carboxylic acid precipitates as a brown, viscous oil. After warming to room temperature, the mixture is extracted 3 × with 500 ml of ethyl acetate. The combined extracts are sat 3 × with 200 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent. This leaves 9.3 g (26.5 mmol, 98%) of a dark brown, highly viscous residue which is pure by NMR spectroscopy and is therefore reacted without further purification.

Beispiel 10Example 10 (16)(16)

Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 20,0 g Hydroxyethylpolystyrol (Besetzungsdichte B = 1 mmol/g, Firma Rapp), 8,0 g (30,0 mmol) 11 und 0,4 g (3,2 mmol) 4-(N,N-Dimethyl­ amino)-pyridin (DMAP) in 500 ml CH2Cl2 wird unter kräftigem Rühren 8 ml (51,0 mmol) Diisopropylcarbodiimid (DIPC) getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 24 Stunden nachgerührt.To a suspension of 20.0 g of hydroxyethyl polystyrene (occupation density B = 1 mmol / g, company Rapp) cooled to 0 ° C, 8.0 g (30.0 mmol) 11 and 0.4 g (3.2 mmol) 4 - (N, N-Dimethylamino) pyridine (DMAP) in 500 ml of CH 2 Cl 2 , 8 ml (51.0 mmol) of diisopropylcarbodiimide (DIPC) is added dropwise with vigorous stirring. After 15 minutes, the mixture is slowly warmed to room temperature and stirred for 24 hours.

Das Polymer wird durch Unterdruck über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in folgender Reihenfolge 2 × mit je 100 ml DMSO, 2 × mit je 100 ml DMF, 3 × mit je 200 ml H2O, wiederum 2 × mit je 100 ml DMF sowie je 2 × mit je 200 ml H2O, dann 3 × mit je 200 ml EtOH, 2 × mit je 200 ml Essigester, 3 × mit je 200 ml Aceton, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 200 ml Et2O gewaschen.The polymer is filtered off under reduced pressure through a D3 frit and on the frit in the following order 2 × with 100 ml DMSO, 2 × with 100 ml DMF, 3 × with 200 ml H 2 O, again 2 × with 100 each ml DMF and 2 × with 200 ml H 2 O, then 3 × with 200 ml EtOH, 2 × with 200 ml ethyl acetate, 3 × with 200 ml acetone, 2 × with 200 ml CH 2 Cl 2 and finally washed 2 × with 200 ml Et 2 O each.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 min).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 min).

Man erhält 27,8 g des gewünschten, schwach gelben Polymers 16.27.8 g of the desired pale yellow polymer 16 are obtained.

Beispiel 11Example 11 (17)(17)

Zu einer Suspension von 4,0 g 16 und 8,9 g (64,4 mmol) feingemörsertem K2CO3 in 80 ml CH2Cl2/THF (1 : 1) werden 20 ml (171 mmol) Acetophenon gegeben und 36 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird das Polymer durch Unterdruck über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte in folgender Reihenfolge 3 × mit je 200 ml H2O, 3 × mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), wiederum 3 × mit je 200 ml H2O sowie 3 × mit je 100 ml Aceton/EtOH (1 : 1), dann 1 × mit 100 ml EtOH, 2 × mit je 100 ml Aceton, 1 × mit 100 ml Essigester, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 100 ml Et2O gewaschen. Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).20 ml (171 mmol) of acetophenone are added to a suspension of 4.0 g of 16 and 8.9 g (64.4 mmol) of finely ground K 2 CO 3 in 80 ml of CH 2 Cl 2 / THF (1: 1) and 36 Stirred for hours at room temperature. The polymer is then filtered off under reduced pressure through a D3 frit and on the frit in the following order 3 × with 200 ml H 2 O, 3 × with 100 ml acetone / EtOH (1: 1), again 3 × with 200 ml H 2 O and 3 × with 100 ml acetone / EtOH (1: 1), then 1 × with 100 ml EtOH, 2 × with 100 ml acetone, 1 × with 100 ml ethyl acetate, 2 × with 200 ml CH 2 Cl 2 and finally washed 2 × with 100 ml Et 2 O each. By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer is freed from solvent residues and dried (30 minutes).

Man erhält 4,5 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 17.4.5 g of the desired ocher polymer 17 are obtained.

Beispiel 12Example 12 (18)(18)

Eine Suspension von 4,51 g 17 und 7,5 g (33,2 mmol) SnCl2 . H2O in 75 ml EtOH/CH2Cl2 (4 : 1) wird unter starkem Rühren 4 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und auf der Fritte 3 × mit H2O (50°C) gewaschen dann in ein Becherglas umgefüllt, dort in 200 ml EtOH/H2O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in folgender Reihenfolge 1 × mit H2O (50°C), 4 × mit je 100 ml 20%iger wässriger NaOH-Lösung, 2 × mit 100 ml H2O (50°C), 2 × mit je 100 ml EtOH, 2 × mit je 100 ml Aceton, 1 × mit 100 ml Essigester, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 100 ml Et2O gewaschen.A suspension of 4.51 g 17 and 7.5 g (33.2 mmol) SnCl 2 . H 2 O in 75 ml EtOH / CH 2 Cl 2 (4: 1) is gently refluxed for 4 hours with vigorous stirring. The polymer is first filtered through a D3 frit and washed 3 × on the frit with H 2 O (50 ° C) then transferred to a beaker, there in 200 ml EtOH / H 2 O (1: 1, 50 ° C) suspended and treated with ultrasound for 5 minutes. The washing process is then placed on the frit. It is in the following order 1 × with H 2 O (50 ° C), 4 × with 100 ml of 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 100 ml H 2 O (50 ° C), 2 × with 100 each ml EtOH, washed 2 × with 100 ml acetone, 1 × with 100 ml ethyl acetate, 2 × with 200 ml CH 2 Cl 2 and finally 2 × with 100 ml Et 2 O.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 minutes).

Man erhält 5,6 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 18.5.6 g of the desired ocher polymer 18 are obtained.

Beispiel 13Example 13 (19)(19)

Zu einer unter Inertgas stehenden Suspension von 5,6 g 18 in 30 ml CH2Cl2/THF (2 : 1) werden 2,5 g (16,2 mmol) TiCl3 (in Substanz) gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.2.5 g (16.2 mmol) of TiCl 3 (in bulk) are added to a suspension of 5.6 g of 18 in 30 ml of CH 2 Cl 2 / THF (2: 1) which is under inert gas and the mixture is stirred for 24 hours at room temperature .

Das Polymer wird zunächst über eine D3-Fritte abfiltriert und dort 1 × mit CH2Cl2/THF (1 : 1), 1 × mit 100 ml Aceton, 1 × mit 200 ml H2O, 2 × mit je 200 ml ges. Na2CO3-Lösung (50°C) und 3 × mit je 200 ml H2O (50°C) gewaschen, dann in ein Becherglas umgefüllt, dort in 200 ml EtOH/H2O (1 : 1, 50°C) suspendiert und 3 Minuten mit Ultraschall behandelt. Anschließend wird der Waschvorgang auf der Fritte vorgesetzt. Es wird in folgender Reihenfolge 1 × mit 100 ml H2O (50°C), 3 × mit je 100 ml 20%iger wässriger NaOH-Lösung, 2 × mit 100 ml H2O (50°C), 2 × mit je 100 ml EtOH, 2 × mit je 100 ml Aceton, 1 × mit 100 ml Essigester, 2 × mit je 200 ml CH2Cl2 und abschließend 2 × mit je 100 ml Et2O gewaschen.The polymer is first filtered off on a D3 frit and there 1 × with CH 2 Cl 2 / THF (1: 1), 1 × with 100 ml acetone, 1 × with 200 ml H 2 O, 2 × with 200 ml sat . Na 2 CO 3 solution (50 ° C) and washed 3 × with 200 ml H 2 O (50 ° C) each, then transferred to a beaker, there in 200 ml EtOH / H 2 O (1: 1, 50 ° C) suspended and treated with ultrasound for 3 minutes. The washing process is then placed on the frit. It is in the following order 1 × with 100 ml of H 2 O (50 ° C), 3 × with 100 ml of 20% aqueous NaOH solution, 2 × with 100 ml of H 2 O (50 ° C), 2 × with 100 ml of EtOH, 2 × with 100 ml of acetone, 1 × with 100 ml of ethyl acetate, 2 × with 200 ml of CH 2 Cl 2 and finally 2 × with 100 ml of Et 2 O washed.

Durch Anlegen eines Unterdrucks am Frittenausgang wird das Polymer von Lösungsmit­ telresten befreit und getrocknet (30 Minuten).By applying a vacuum to the frit outlet, the polymer becomes solvent leftover and dried (30 minutes).

Man erhält 5,10 g des gewünschten, ockerfarbenen Polymers 19.5.10 g of the desired ocher polymer 19 are obtained.

Beispiel 14Example 14 5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (10)5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (10)

Zu einer unter Inertgas stehenden und auf -10°C abgekühlten Suspension von 2,5 g 19 und in 30 ml CH2Cl2 wird zunächst 20 ml (40 mmol) AlMe3 (c = 2 M in Toluol) und dann 3,2 ml (31,9 mmol) iso-Butylamin getropft. Nach 15 Minuten wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, wobei die Reaktionslösung in den ersten 3 Stunden alle 30 Minuten jeweils 2 Minuten mit Ultraschall behandelt wird. Unmittelbar vor der Aufarbeitung wird nochmals 5 Minuten Ultraschall angewendet. Die Reaktionsmischung wird vorsichtig unter starkem Rühren auf 250 ml H2O (0°C) gegeben und nach Erwärmung auf Raumtemperatur 4 × mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 × mit je 100 ml H2O und 1 × mit 100 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.20 ml (40 mmol) of AlMe 3 (c = 2 M in toluene) and then 3.2 are added to a suspension of 2.5 g of 19 and in 30 ml of CH 2 Cl 2 , which is under inert gas and cooled to -10 ° C. ml (31.9 mmol) of isobutylamine was added dropwise. After 15 minutes, the mixture is slowly warmed to room temperature. The mixture is left to stir at room temperature for 24 hours, the reaction solution being treated with ultrasound for 2 minutes every 30 minutes for the first 3 hours. Ultrasound is applied again for 5 minutes immediately before working up. The reaction mixture is carefully added to 250 ml of H 2 O (0 ° C.) with vigorous stirring and, after warming to room temperature, extracted 4 × with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are sat 2 × with 100 ml H 2 O and 1 × with 100 ml. Washed NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and freed from the solvent.

Man erhält 548 mg eines gelben Feststoffes. Nach chromatographischer Reinigung (Eluens: CH2Cl2/Essigester 8 : 2, ohne Gradient) werden 388 mg (1,04 mmol, 65%) 10 gewonnen (Fp.: 140-142°C, Aceton/Hexan).548 mg of a yellow solid are obtained. After chromatographic purification (eluent: CH 2 Cl 2 / ethyl acetate 8: 2, without gradient), 388 mg (1.04 mmol, 65%) 10 are obtained (mp: 140-142 ° C., acetone / hexane).

Beispiel 15Example 15

Die exemplarische Parallelsynthese von 24 Chinolinderivaten wird in direkter Anlehnung an die in den Einzelbeispielen 10-14 aufgeführten Reaktionsbedingungen simultan im split- Verfahren durchgeführt. Als variable Bausteine kommen zum Einsatz:
5-Bromvaleriansäure, N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure;
Acetophenon, 4-Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1- Phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazol;
iso-Butylamin und N-(2-Aminoethyl)morpholin.The exemplary parallel synthesis of 24 quinoline derivatives is carried out simultaneously based on the reaction conditions listed in the individual examples 10-14 in the split process. The following are used as variable building blocks:
5-bromovaleric acid, N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid;
Acetophenone, 4-acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindole, 1-phenyl-3-acetyl-4-methylpyrazole;
iso-butylamine and N- (2-aminoethyl) morpholine.

Eine repräsentative Liste letztlich erhaltener Produkte, die einer chromatographischen Endreinigung an Kieselgel unterworfen wurden, belegt die Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens:
A representative list of ultimately obtained products which were subjected to a final chromatographic purification on silica gel proves the performance of the process according to the invention:

5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (10) (Ausbeute 65%) Fp.: 141-142°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 45%) Fp.: 158-159°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 62%) Fp.: 147-148°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 35%) Fp.: 116-117°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indolyl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 21%) Fp.: 184-185°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäureisobutylamid (Ausbeute 52%) Fp.: 138-139°C (Dichlormethan/Hexan)
5-[6-(2-Phenyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 63%) Fp.: 125-126°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Pyridinyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 40%) Fp.: 145-146°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(2-Thienyl)chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 60%) Fp.: 121-122°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(4-Methylfuran-2-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 35%) Fp.: 132-134°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(3-Indoyl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N-morpholino)ethylamid (Ausbeute 15%) Fp.: 196-197°C (Aceton/Hexan)
5-[6-[2-(5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)]chinolinyloxy]valeriansäure-2-(N- morpholino)ethylamid (Ausbeute 50%) Fp.: 169-170°C (Dichlormethan/Hexan)
N-[4-[(2-Phenyl)chinolinyl-6-oxy]butyl-pyroglutaminsäure-isobutylamid (Ausbeute 34%) sowie alle anderen zu den obenstehenden Valeriansäureamiden analogen Verbindungen.5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (10) (yield 65%) mp: 141-142 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-pyridinyl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (yield 45%) mp: 158-159 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (2-thienyl) quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (yield 62%) mp: 147-148 ° C. (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-Methylfuran-2-yl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (yield 35%) mp: 116-117 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (3-indolyl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (yield 21%) mp: 184-185 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)] quinolinyloxy] valeric acid isobutylamide (yield 52%) mp: 138-139 ° C (dichloromethane / hexane)
5- [6- (2-phenyl) quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethylamide (yield 63%) mp: 125-126 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-pyridinyl) quinolinyloxy] valeric acid-2- (N-morpholino) ethylamide (yield 40%) mp: 145-146 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (2-thienyl) quinolinyloxy] valeric acid-2- (N-morpholino) ethylamide (yield 60%) mp: 121-122 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (4-Methylfuran-2-yl)] quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethylamide (yield 35%) mp: 132-134 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (3-indoyl)] quinolinyloxy] valeric acid 2- (N-morpholino) ethylamide (yield 15%) mp: 196-197 ° C (acetone / hexane)
5- [6- [2- (5-Methyl-1-phenylpyrazol-4-yl)] quinolinyloxy] valeric acid-2- (N-morpholino) ethylamide (yield 50%) mp: 169-170 ° C (dichloromethane / Hexane)
N- [4 - [(2-phenyl) quinolinyl-6-oxy] butyl-pyroglutamic acid isobutylamide (yield 34%) and all other compounds analogous to the above valeric acid amides.

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung 2,6-disubstituierter Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
worin
A eine Aminogruppe -NR1R2, in der R1 und R2 unabhängig voneinander für ein Wasser­ stoffatom oder für einen geradkettigen C1- bis C20- oder verzweigtkettigen C3- bis C20-Rest, oder C3-C20 cyclischen (Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, Adamantylrest), gegebenenfalls aromatischen (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) Rest sowie Kombinationen daraus, die jeweils Unsättigungen aufweisen und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder einen oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen können, oder
eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann,
B eine Funktion -C(O)XCH2-, wobei X für eine direkte Bindung oder für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C18 Rest, der Unsättigungen sowie durch ein oder mehrere Sauerstoff- und/oder Schwefelatome und/oder Iminogruppen =NR3 unterbrochen sein und/oder eine oder mehrere -OR3, -SR3 und/oder -NR1R2 Substituenten tragen kann,
K einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen (Fluor, Chlor, Brom, Iod), C1- C6-Alkyl-, Aryl- (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl- , Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest), Ester- (-COOR3), Amino- (-NR1R2), Amid- (-C(O)NR1R2), Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkoxy- (-OR3), Thioalkyl- (-SR3), Sulfonamidresten (-SO2-NH2) substituierten Aryl- oder Heteroarylrest (Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylrest; Furyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Indolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Phthalazinyl-, Cinnolinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinoyl- und Pyrazinylrest) bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder eine ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II
Hal-CH2X-COOH (II)
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal ein Chlor-, Brom- oder Iodatom bedeutet,
an einen mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt einer am festen Träger fixierten ω-Halogencarbonsäure der Formel III
worin P den festen Träger bedeutet,
gebunden,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins der allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und anschließend III mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Einbindung dieses Bausteins in die und Erhalt der fixierten Funktion IV
umgesetzt
oder aber eine ω-Halogencarbonsäure oder ein ω-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel IIa
Hal-CH2X-COORa (IIa)
worin Hal und X die bereits angegebenen Bedeutungen haben und Ra ein Wasserstoffatom ist oder die gleichen Bedeutungen wie R3 hat, mit 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyd 5
unter Erhalt eines veretherten 2-Nitrobenzaldehyds der allgemeinen Formel V
gekoppelt,
und, wenn Ra nicht für ein Wasserstoffatom steht, der Rest Ra unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer freien Carboxylgruppe abgespalten und diese über diese Carboxylgruppe an einem mit veresterungsfähigen Hydroxygruppen funktionalisierten festen Träger (Hydroxymethylpolystyrol, Hydroxyethylpolystyrol, Polystyrole nach Wang, Propfpolymere vom Tentagel Typ) unter Erhalt der am polymeren Träger, bereits den polyfunktionellen Baustein enthaltenden fixierten Funktion der allgemeinen Formel IV
fixiert,
wobei die aus diesem Träger und der Carboxylkomponente der allgemeinen Formel II eingegangene Bindung im Verlauf der ganzen Synthese hinreichend stabil sein, sich aber im letzten Reaktionsschritt der Aminolyse bzw. Verseifung/Umesterung zur Freisetzung des Chinolins dr allgemeinen Formel I wieder spalten lassen muß,
und daran anschließend die Carbaldehydgruppe der fixierten Funktion mit einem Arylmethylketon der allgemeinen Formel VII
worin
K die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer weiterhin fixierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII
umgesetzt, diese mit einem Reduktionsmittel (Zinn(II)chlorid, Eisen(II)salze) unter Erhalt eines Gemisches der weiterhin fixierten Verbindungen IX und X
cyclisiert, dieses Gemisch zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX in das Chinolin X gewünschtenfalls nochmals reduziert (Titan(III)chlorid) und abschließend das letztendlich angestrebte Chinolin der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel XI, HNR1R2 (XI), oder einem Ammoniumsalz der Formel H2N+R1R2Z- (XI'), in denen R1 und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, und
Z für ein Halogenatom Cl, Br, I oder für einen Hydrogensulfatrest steht, in Gegenwart einer Aluminiumalkyl-Verbindung (Trimethylaluminium) oder mit einem eine Hydroxygruppe oder einem eine Alkoxygruppe -OR3, worin R3 dieselben Bedeutungen wie R1 bzw. R2 haben kann, liefernden Reagenz, freigesetzt wird. 1. Process for the preparation of 2,6-disubstituted quinoline derivatives of the general formula I
wherein
A is an amino group -NR 1 R 2 , in which R 1 and R 2 independently of one another for a hydrogen atom or for a straight-chain C 1 - to C 20 - or branched-chain C 3 - to C 20 radical, or C 3 -C 20 cyclic (cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl ring, adamantyl radical), optionally aromatic (phenyl, naphthyl or biphenyl radical; furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, , Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrimidinyl, pyridazinoyl and pyrazinyl) radical and combinations thereof, each having unsaturations and / or interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or imino groups = NR 3 and / or can carry one or more -OR 3 , -SR 3 and / or -NR 1 R 2 substituents, or
a hydroxyl or alkoxy group -OR 3 , in which R 3 can have the same meanings as R 1 or R 2 ,
B is a function -C (O) XCH 2 -, where X for a direct bond or for a straight-chain or branched C 1 -C 18 radical, the unsaturation and one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or imino groups = NR 3 can be interrupted and / or can carry one or more -OR 3 , -SR 3 and / or -NR 1 R 2 substituents,
K is optionally with one or more halogens (fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1 -C 6 -alkyl, aryl (phenyl, naphthyl or biphenyl radical; furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, Pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrididinyl and pyrimidinyl Pyrazinyl), ester- (-COOR 3 ), amino- (-NR 1 R 2 ), amide- (-C (O) NR 1 R 2 ), cyano-, nitro-, trifluoromethyl-, alkoxy- (-OR 3 ), Thioalkyl (-SR 3 ), sulfonamide (-SO 2 -NH 2 ) substituted aryl or heteroaryl (phenyl, naphthyl or biphenyl; furyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, pyrazolyl, imidazolyl, , Pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothienyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, cinnolinyl, pyrimidinyl, pyridazinoyl and pyrazinyl radicals
characterized in that either an ω-halocarboxylic acid of the general formula II
Hal-CH 2 X-COOH (II)
wherein X has the meaning given above and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom,
to a solid support functionalized with esterifiable hydroxy groups (hydroxymethylpolystyrene, hydroxyethylpolystyrene, Wang polystyrenes, graft polymers of the Tentagel type) to obtain an ω-halocarboxylic acid of the formula III fixed to the solid support
where P is the solid support,
bound,
the bond formed from this carrier and the carboxyl component of the general formula II must be sufficiently stable throughout the synthesis, but must be able to be cleaved again in the last reaction step of aminolysis or saponification / transesterification to release the quinoline of the general formula I,
and then III with 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde 5
with the inclusion of this module in and maintenance of the fixed function IV
implemented
or an ω-halocarboxylic acid or an ω-halocarboxylic acid ester of the general formula IIa
Hal-CH 2 X-COOR a (IIa)
wherein Hal and X have the meanings already given and R a is a hydrogen atom or has the same meanings as R 3 , with 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde 5
to obtain an etherified 2-nitrobenzaldehyde of the general formula V
coupled,
and, if R a is not a hydrogen atom, the radical R a to give a compound of the general formula VI
split off with a free carboxyl group and this via this carboxyl group on a solid support functionalized with esterifiable hydroxyl groups (hydroxymethylpolystyrene, hydroxyethylpolystyrene, Wang polystyrenes, graft polymers of the Tentagel type) with retention of the fixed function of the general formula IV already containing the polyfunctional building block on the polymeric support
fixed,
the bond formed from this carrier and the carboxyl component of the general formula II being sufficiently stable throughout the synthesis, but must be able to be cleaved again in the last reaction step of aminolysis or saponification / transesterification to release the quinoline of the general formula I,
and then the carbaldehyde group of the fixed function with an aryl methyl ketone of the general formula VII
wherein
K has the meaning given in general formula I, to a further fixed compound of general formula VIII
implemented this with a reducing agent (tin (II) chloride, iron (II) salts) to obtain a mixture of the further fixed compounds IX and X
cyclized, this mixture to complete conversion of the N-oxide IX into the quinoline X, if necessary reduced again (titanium (III) chloride) and finally the quinoline of the general formula I which is ultimately aimed for with an amine of the formula XI, HNR 1 R 2 (XI) , or an ammonium salt of the formula H 2 N + R 1 R 2 Z - (XI '), in which R 1 and R 2 have the meaning given in formula I, and
Z represents a halogen atom Cl, Br, I or a hydrogen sulfate residue, in the presence of an aluminum alkyl compound (trimethylaluminum) or with a hydroxyl group or an alkoxy group -OR 3 , in which R 3 have the same meanings as R 1 or R 2 can, delivering reagent, is released. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ω-Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel II ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen HOOCXCH2Br, worin X die in Anspruch 1 angegebene Beutung hat.2. The method according to claim 1, characterized in that the ω-halocarboxylic acid of the general formula II is selected from the group of compounds HOOCXCH 2 Br, wherein X has the prey specified in claim 1. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der ω-Halogencarbon­ säureester der allgemeinen Formel IIa ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen
worin Ra bis auf ein Wasserstoffatom die in Formel IIa in Anspruch 1 und X die in Formel I in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.3. The method according to claim 1, characterized in that the ω-halocarbonate of the general formula IIa is selected from the group of compounds
wherein R a except for a hydrogen atom have the meanings given in formula IIa in claim 1 and X have the meanings given in formula I in claim 1. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt wird, worin X eine direkte Bindung, eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder eine lineare -(CH2)3- bis -(CH2)9-Gruppe bedeutet.4. The method according to claim 2, characterized in that reacting with a compound of general formula II, wherein X is a direct bond, a - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 - or a linear - (CH 2 ) 3 - to - (CH 2 ) 9 group means. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäure umgesetzt wird.5. The method according to claim 2, characterized in that with N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid is reacted. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäure umgesetzt wird.6. The method according to claim 4, characterized in that with 5-bromovaleric acid is implemented. 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa umgesetzt wird, worin Ra eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und X eine direkte Bindung, eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder eine lineare -(CH2)3- bis -(CH2)9-Gruppe bedeutet.7. The method according to claim 3, characterized in that reacting with a compound of general formula IIa, wherein R a is a methyl or ethyl group and X is a direct bond, a - (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2 - or a linear - (CH 2 ) 3 - to - (CH 2 ) 9 group. 8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mit N-(4-Brombutyl)pyroglutaminsäuremethylester umgesetzt wird.8. The method according to claim 3, characterized in that with N- (4-bromobutyl) pyroglutamic acid methyl ester is reacted. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß mit 5-Bromvaleriansäure­ ethyl- oder methylester umgesetzt wird. 9. The method according to claim 7, characterized in that with 5-bromovaleric acid ethyl or methyl ester is implemented.   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mit Hydroxygruppen funktionalisierte Polymer Hydroxyethylpolystyrol ist.10. The method according to claim 1, characterized in that with hydroxyl groups Functionalized polymer is hydroxyethyl polystyrene. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Methylarylketon der allgemeinen Formel VII ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen Acetophenon, 4- Acetylpyridin, 2-Acetylthiophen, 2-Acetyl-4-methylfuran, 3-Acetylindol, 1-Phenyl-3-acetyl- 4-methylpyrazol.11. The method according to claim 1, characterized in that the methylaryl ketone general formula VII is selected from the group of the compounds acetophenone, 4- Acetylpyridine, 2-acetylthiophene, 2-acetyl-4-methylfuran, 3-acetylindole, 1-phenyl-3-acetyl- 4-methylpyrazole. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Zinn(II)chlorid cyclisiert wird.12. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of general formula VIII is cyclized with tin (II) chloride. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in Ethanol cyclisiert wird.13. The method according to claim 12, characterized in that is cyclized in ethanol. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur vollständigen Umwandlung des N-Oxids IX zum Chinolin X mit Titan(III)chlorid reduziert wird.14. The method according to claim 1, characterized in that for complete Conversion of the N-oxide IX to quinoline X is reduced with titanium (III) chloride. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit iso-Butylamin oder N- (2-Aminoethyl)morpholin als Amin der Formel XI das gewünschte Chinolin freigesetzt wird.15. The method according to claim 1, characterized in that with iso-butylamine or N- (2-Aminoethyl) morpholine as the amine of formula XI the desired quinoline is released. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Chinolin der allgemeinen Formel I in Gegenwart der Aluminiumalkylverbindung Trimethylaluminium freigesetzt wird.16. The method according to claim 1, characterized in that the quinoline general formula I in the presence of the aluminum alkyl compound trimethyl aluminum is released. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für eine Hydroxygruppe stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit Natrium- und/oder Kaliumhydroxid erfolgt.17. The method according to claim 1, characterized in that when A is ultimately for there should be a hydroxy group, the cleavage of the quinoline from the carrier with sodium and / or potassium hydroxide. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn A letztendlich für eine Alkoxygruppe -OR3 stehen soll, die Abspaltung des Chinolins vom Träger mit dem entsprechenden Alkohol R3OH und einer katalytischen Menge Base zur Erzeugung des entsprechenden Alkoholats erfolgt.18. The method according to claim 1, characterized in that when A is ultimately to stand for an alkoxy group -OR 3 , the quinoline is split off from the carrier with the corresponding alcohol R 3 OH and a catalytic amount of base to produce the corresponding alcoholate.
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Title
Chem. Abstr. 112 (1990), 100659 *

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