DE19621770C1

DE19621770C1 - Implantable insulin pump

Info

Publication number: DE19621770C1
Application number: DE1996121770
Authority: DE
Inventors: Brigitte Dr Stroetmann; Erhard Dr Weidlich; Siegfried Prof Dr Kallert
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 1998-01-02
Anticipated expiration: 2016-05-31
Also published as: WO1997046274A1

Abstract

The invention relates to an implantable drug pump which uses the reflex arc which is still intact in many patients (for example diabetics) between the endogenous receptors and the cells, producing the material to be secreted, for controlling drug release. Consequently, practically physiological drug release is achieved thereby controlling the feared late symptoms, for example diabetes, in a particularly effective manner.

Description

Die Erfindung betrifft eine implantierbare Insulinpumpe bei der eine kontinuierliche Insulininfusion über den Tagesablauf jeweils der schwankenden Glukosebelastung derart angepaßt wird, daß eine im Rahmen physiologischer Streubreite konstan te Glukosekonzentration im Blut gewährleistet ist.The invention relates to an implantable insulin pump which is a continuous insulin infusion throughout the day each adapted to the fluctuating glucose load is that a constant in the context of physiological spread blood glucose concentration is guaranteed.

Die bisher bekannten Pläne für den Einsatz von glukosekonzen trationsabhängigen Insulinpumpen basieren alle auf dem Aufbau eines technischen Regelkreises, bei dem die aktuelle Glukose konzentration im Blut (oder auch in davon abhängigen Flüssig keitsräumen des Organismus) mit Hilfe technischer Sensoren gemessen wird, und diese Meßwerte, falls sie vom Sollwert ab weichen, die Insulinpumpe so beeinflussen, daß der Glukose konzentrationswert auf den Sollwert zurückgeführt wird.The previously known plans for the use of glucose concentrates tion-dependent insulin pumps are all based on the structure a technical control loop in which the current glucose concentration in the blood (or also in dependent liquid areas of the organism) with the help of technical sensors is measured, and these measured values if they deviate from the target value soft that affect the insulin pump so that the glucose concentration value is returned to the setpoint.

Diesen bisher bekannten Lösungen haften folgende Mängel an:These known solutions have the following shortcomings:

1. There are no working and long enough implantable technical sensors for measuring glu blood concentration and
2. only after the deviation of the glucose concentration in the Blood is released insulin.

Ein implantierbarer Glukosesensor ist beispielsweise aus der US-5 101 814 bekannt. Er umfaßt lebende Zellen, die auf un terschiedliche Glukosekonzentrationen mit einer unterschied lichen elektrische Aktivität reagieren. Die elektrische Akti vität wird drahtlos aus dem Körper heraus übermittelt und zum Beispiel durch Elektroden gemessen oder optisch durch elek trochrome Farbstoffe erkannt. An implantable glucose sensor is from, for example US 5,101,814. It includes living cells that are on un Different glucose concentrations with one difference electrical activity. The electrical acti vity is transmitted wirelessly out of the body and to the Example measured by electrodes or optically by elec trochrome dyes recognized.

Komplette geschlossene Regelsysteme zur glukosekonzentrati onsabhängigen Insulindosierung werden zum Beispiel in der US-5 474 552 oder in der WO95/28878 vorgeschlagen, wobei Insu linpumpen oder andere Dosiervorrichtungen in Abhängigkeit von der durch einen Glukosesensor gemessenen Glukosekonzentration für eine entsprechende Insulindosierung sorgen.Complete closed control systems for glucose concentration ons-dependent insulin dosing, for example, in the No. 5,474,552 or in WO95 / 28878, where Insu lin pumps or other dosing devices depending on the glucose concentration measured by a glucose sensor ensure an appropriate insulin dosage.

Dabei weicht diese technische Steuerung der Insulinabgabe in sofern von der physiologischen Steuerung ab, als sie keinen antizipatorischen Steuerungsanteil hat, d. h. keine Steuerung, bei der es nicht erst zu einer wesentlichen Änderung der Sollgröße kommt.This technical control gives way to insulin delivery insofar as it does not depend on the physiological control anticipatory control component, d. H. no control, where there is not only a significant change in the Target size comes.

Bei der physiologischen Steuerung des intakten Organismus kommt es schon zur Insulinausschüttung bei intensiver Vor stellung von Speisen, beim Sehen, Riechen und vor allem beim Schmecken von Speisen und beim Aufenthalt von Speisebrei im Darm, also nicht erst nach der Resorption und dem Erscheinen im Blut, wie nach den bekannten technischen Steuerungen zur Insulinfreigabe.In the physiological control of the intact organism there is already an insulin release with intensive occurrence positioning of food, when seeing, smelling and especially when Tasting of food and staying in chyme in the Intestine, not only after absorption and appearance in the blood, as for the known technical controls for Insulin release.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Insu linpumpe zur Verfügung zu stellen, die, ähnlich wie die Natur es macht, bereits vor Erhöhung der Glukosekonzentration im Blut Insulin zu deren Verhinderung abgibt. Zudem ist es Auf gabe der vorliegenden Erfindung einen stabilen Ersatz für die bekannten technischen Glukosesensoren zu finden.The object of the present invention is therefore an Insu to provide linpump that, similar to nature it does, even before increasing the glucose concentration in the Releases blood insulin to prevent it. It is also open gave the present invention a stable replacement for the to find known technical glucose sensors.

Diese Aufgabe wird durch die im Patentanspruch 1 aufgeführten Merkmale gelöst. Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen 2-4 angegeben.This object is achieved by the features listed in claim 1. Further developments are specified in subclaims 2-4.

Allgemeine Erkenntnis der Erfindung ist erstens,General knowledge of the invention is firstly

1. Instead of the previously provided technical sensors for Glucose can be used in cases where the diabetes is due to the failure of β cells, the body’s own, ie physiological glucose receptors, continue to be used will.
2. When using this body's own glucose sensors the implantable insulin pump - similar to the natural one Chen insulin release by the β cells in the healthy organ nism - the insulin even before the blood sugar levels are raised to the body in the correct amount.

Damit ist es möglich, die Glukosekonzentration des Blutes so zu regeln, daß sie den normalen physiologischen Verhältnissen besonders gut entspricht, so daß auch eine besonders wirksame Eindämmung der so gefürchteten Spätschäden zu erwarten ist. Die Erfindung knüpft an der Tatsache an, daß bei vielen Fäl len von Diabetes die Krankheit auf einen Defekt der das Insu lin produzierenden β-Zellen zurückzuführen ist, wobei der Re flexbogen des Organismus zur Aktivierung dieser Zellen in den meisten Fällen noch intakt ist. Die erfindungsgemäße Insulin pumpe bedient sich dieses Reflexbogens, wird vom körpereige nen Insulinabgabe-System gesteuert und bringt optimale phy siologische Insulinversorgung. Sie nutzt also nicht nur die natürlichen Glukoserezeptoren, sondern zusätzlich den ges am ten nachgeschalteten neuronalen Verarbeitungsapparat, der auch schon mögliche andere auf die Glukosekonzentration ein wirkende Störgrößen sowohl antizipatorisch als auch messend berücksichtigt, ja sogar Lernprozesse einschließt.This makes it possible to control the blood glucose concentration like this to regulate that they are normal physiological conditions corresponds particularly well, so that a particularly effective Containment of the dreaded late damage is expected. The invention is based on the fact that in many cases len from diabetes the disease to a defect of the insu lin is producing β cells, the Re flexbow of the organism to activate these cells in the most cases is still intact. The insulin according to the invention pump uses this reflex arc, is from the body's own Insulin delivery system controlled and brings optimal phy Siological insulin supply. So she doesn't just use that natural glucose receptors, but also the total th downstream neural processing apparatus, the also possible other people on the glucose concentration acting disturbances both anticipatory and measuring taken into account, even including learning processes.

Gegenstand der Erfindung ist eine implantierbare Insulinpumpe für Diabetiker mit intaktem Reflexbogen aber defekten β-Zellen, bei der die Steuerung der Abgabemenge, -dauer und -zeit der Insulinpumpe an die Erregungen der vegetativen Ner venfasern des Reflexbogens zwischen den körpereigenen Gluko sesensoren und den defekten β-Zellen gekoppelt ist.The invention relates to an implantable insulin pump for diabetics with an intact reflex arch but defective β-cells, in which the control of the delivery quantity, duration and -time of the insulin pump to the excitement of the vegetative ner vein fibers of the reflex arc between the body's own gluco sesensoren and the defective β cells is coupled.

In der Regel findet die Kopplung zwischen den vegetativen Nervenfasern und der Insulinpumpe über Elektroden statt. Es ist praktisch, wenn die Oberfläche der Elektroden im Hinblick auf die hohe elektrische Kapazität, die sie haben müssen, um alle Aktionspotentiale zu registrieren, feinporös gestaltet ist. Die feinporöse Oberfläche kann zusätzlich von einem ge webeverträglichen Material abgedeckt sein. In diese Abdeckung können Medikamente eingelagert sein, die dann zielgerichtet und fein dosiert an die Nervenfaser und den Körper abgegeben werden.As a rule, the coupling takes place between the vegetative ones Nerve fibers and the insulin pump via electrodes instead. It comes in handy when considering the surface of the electrodes to the high electrical capacity they need to have to register all action potentials, fine-pored is. The fine porous surface can also be from a ge web-compatible material must be covered. In this cover medication can be stored, which is then targeted and finely dosed to the nerve fiber and the body will.

Im Sinne dieser Erfindung wird als Reflexbogen zwischen den körpereigenen und intakten Glukosesensoren und den defekten β-Zellen der Reflexbogen bezeichnet, derIn the sense of this invention is used as a reflex arc between the body's own and intact glucose sensors and the defective β-cells called the reflex arc, the

1. The physiological glucose receptors in the mouth and thin intestine, but also in the liver and brain and
2. the associated efferent nerve fibers from the receptors central nervous system and brain,
3. Neural processing in the brain, in the central nervous system stem and in the vegetative ganglia as well
4. the efferent nerve fibers to the insulin-producing ones β cells in the pancreas

umfaßt. includes.

Unter β-Zellen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden die β-Zellen des Pankreas verstanden, die das körpereigene Insu lin produzieren und ausschütten.Under β cells in the sense of the present invention, the Pancreatic β cells understood that the body's Insu produce and distribute lin.

Als vegetative Nervenfasern im Sinne der vorliegenden Erfin dung eignen sich insbesondere die efferenten Fasern zwischen dem Zentralnervensystem und den β-Zellen des Pankreas. Even tuell genügt es aber, die Erregungen eines leichter zugängli chen vegetativen Nervs zu verwenden und die Lernfähigkeit des Organismus zu nutzen. Diese mögliche Ausgestaltung ist Be standteil der Erfindung.As vegetative nerve fibers in the sense of the present invention The efferent fibers between are particularly suitable the central nervous system and the pancreatic beta cells. Even However, it is currently sufficient to make the excitement of an Chen vegetative nerve and the learning ability of the Organism to use. This possible configuration is Be part of the invention.

Als Erregung im Sinne dieser Erfindung werden die Aktionspo tentiale der Nervenfaser verstanden.As excitement in the sense of this invention, the Aktionspo understood the potentials of the nerve fiber.

Die Ankopplung der Insulinpumpe an die Nervenfaser mittels einer Elektrode erfolgt bevorzugt mit Metall (z. B. Platin-Iridium) oder Kohlenstoff, wobei die feinporös gestaltete Oberfläche beispielsweise aus Plantinschwarz oder Platin schwamm, Titannitrid, Titankarbid oder aktiviertem Kohlen stoff bestehen kann. Das gewebeverträgliche Material, das zur Abdeckung der Elektrodenoberfläche eingesetzt wird, sollte ionenleitend sein, um die Aktionspotentiale oder Erregungen der Nervenfaser weitergeben zu können. Deshalb sind dafür biokompatible, ionenleitende Membranen, wie beispielsweise Nafion, geeignet. Die Erfindung soll aber durch das Material der Elektrodenabdeckung nicht eingeschränkt werden, da es denkbar ist, Abdeckungen so geringer Dicke herzustellen, daß die Ionenleitfähigkeit des Materials keine Rolle mehr spielt.The coupling of the insulin pump to the nerve fiber by means of an electrode is preferably made with metal (e.g. Platinum-iridium) or carbon, the finely porous Surface made of plantin black or platinum, for example sponge, titanium nitride, titanium carbide or activated carbon fabric can exist. The tissue compatible material that is used for Covering the electrode surface should be used be ionic to the action potential or excitement to pass on the nerve fiber. That is why biocompatible, ion-conducting membranes, such as Nafion, suitable. But the invention is intended by the material the electrode cover cannot be restricted as it it is conceivable to produce covers so thin that the ionic conductivity of the material no longer plays a role.

Als Medikamente werden insbesondere solche eingelagert, die die Einheilungsphase der Elektrode an der Nervenfaser er leichtern, wie beispielsweise Antibiotika oder Corticoide.In particular, medicines are stored as: the healing phase of the electrode on the nerve fiber lighter, such as antibiotics or corticoids.

Die vorstehenden Definitionen beziehen sich sowohl auf die Beschreibung als auch auf die Patentansprüche und die Erläu terungen zu der Figur. Im folgenden soll die Erfindung nun anhand eines Beispiels dargestellt werden:
Die einzige Figur zeigt ein Prinzipschaltbild einer erfin dungsgemäßen Insulinpumpe. Ganz links im Bild ist der Nerv 1 zu sehen, der vom Zentralnervensystem kommt. Auf den Erregun gen der afferenten Nervenfasern von den verschiedenen Gluko serezeptoren des Körpers und deren neuronale Verarbeitung im Zentralnervensystem beruhen die Aktionspotentiale solcher ef ferenten Nervenfasern. Nerv 1 wird von der Elektrode 2 um faßt. An die Elektrode schließt sich ein Differenzverstärker 3 an, der die eintreffenden Einzel-Aktionspotentiale (AP) verstärkt und zum Integrator 5 leitet.The above definitions relate to both the description and the claims and the explanations for the figure. In the following, the invention will now be illustrated using an example:
The single figure shows a basic circuit diagram of an insulin pump according to the invention. On the far left of the picture is nerve 1 , which comes from the central nervous system. The action potentials of such efferent nerve fibers are based on the excitations of the afferent nerve fibers from the various glucose receptors in the body and their neuronal processing in the central nervous system. Nerve 1 is grasped by the electrode 2 . A differential amplifier 3 is connected to the electrode, which amplifies the incoming individual action potentials (AP) and leads them to the integrator 5 .

Im Integrator 5 wird der Mittelwert der zeitlichen Dichte von Aktionspotentialen festgestellt. Die Leitung vom Integrator 5 zur eigentlichen Insulinpumpe 6 überträgt dann die Anzahl der Aktionspotentiale pro Zeiteinheit (oder die resultierende Spannung U) als Funktion der Anzahl der Aktionspotentiale pro Zeiteinheit (U = f (Anzahl AP/Zeiteinheit)) zur Insulinpumpe 6. Die Insulinpumpe 6 wird dadurch zu einer Abgabe einer be stimmten Insulin-Stromstärke aktiviert, die ihrerseits direkt proportional zu der vorher zur Insulinpumpe gelangten Span nung U ist.The mean value of the temporal density of action potentials is determined in the integrator 5 . The line from the integrator 5 to the actual insulin pump 6 then transfers the number of action potentials per unit of time (or the resulting voltage U) as a function of the number of action potentials per unit of time (U = f (number of AP / unit of time)) to the insulin pump 6 . The insulin pump 6 is thereby activated to deliver a certain insulin current, which in turn is directly proportional to the voltage U reached previously to the insulin pump.

Anhand dieser Figur ist klar erkennbar, daß die Insulinstrom stärke, die von der erfindungsgemäßen Insulinpumpe freigege ben wird, direkt durch die Erregung des Nerven 1 gesteuert wird. Genau wie bei der gesunden Natur des Körpers findet bei der erfindungsgemäßen Insulinversorgung die Ausschüttung schon statt, bevor die Glukose über die Darmresorption in das Blut gelangt. Bei der Glukoseresorption kommt es dann zu ei nem wesentlich geringerem Anstieg der Glukosekonzentration im Blut.This figure clearly shows that the insulin flow, which is released by the insulin pump according to the invention, is controlled directly by the excitation of the nerve 1 . Just as with the healthy nature of the body, the insulin supply according to the invention takes place before the glucose reaches the blood via the intestinal absorption. With glucose absorption, there is then a substantially smaller increase in the glucose concentration in the blood.

Das erfindungsgemäße Gerät zeichnet sich dadurch aus, daß die intakten Teile des physiologischen Funktionskreises des zu therapierenden Patienten das Gerät steuern. Dadurch kann auf die Entwicklung technischer Glukosesensoren und deren Implan tation verzichtet werden. Mit dem erfindungsgemäßen Gerät wird die Blutzuckerregelung physiologisch, was bedeutet, daß die Regelgröße (hier die Blutzuckerkonzentration) nicht erst vom Sollwert abweichen muß, damit gegenregulatorisch wirkende Maßnahmen eingeleitet werden (Insulinfreisetzung), sondern daß schon vor der Abweichung der Regelgröße vom Sollwert ei ne, der zu erwartenden Abweichung entgegenwirkende, Aktion gestartet wird.The device according to the invention is characterized in that the intact parts of the physiological functional circuit of the therapy patients control the device. This can help the development of technical glucose sensors and their implan tation be waived. With the device according to the invention the blood sugar control becomes physiological, which means that the controlled variable (here the blood sugar concentration) is not the first must deviate from the target value so that counter-regulatory effects Measures are initiated (insulin release), but that before the deviation of the controlled variable from the setpoint ei ne, counteracting the expected deviation, action is started.

Als Ergebnis wird die Abweichung des Blutzuckergehaltes von der normalen Konzentration geringer sein als mit herkömmli chen Insulinpumpen. Dies wiederum hat zur Folge, daß Spät schäden vermindert werden oder gar nicht eintreten.As a result, the deviation in blood sugar from the normal concentration may be lower than with conventional ones Chen insulin pumps. This in turn means that late damage is reduced or does not occur at all.

Nachdem das erfindungsgemäße Gerät bei Diabetikern mit intak tem Reflexbogen aber defekten β-Zellen eingesetzt wird, kann es als Ersatz für die Pankreas-Implantation dienen. Dabei entfallen die mannigfachen Probleme von Transplantationen, die z. B. mit dem Immunsystem zusammenhängen. Das erfindungs gemäße Gerät kann zur Massenanwendung eingesetzt werden und damit, anders als die Pankreas-Transplantationen, auch zur Therapie einer großen Anzahl Diabeteskranker.After the device according to the invention in diabetics with intact system, but defective beta cells can be used to serve as a replacement for pancreatic implantation. Here eliminates the multiple problems of transplants, the z. B. related to the immune system. The invention appropriate device can be used for mass application and thus, unlike pancreatic transplants, also for Therapy for a large number of people with diabetes.

Claims

1. Implantable insulin pump for diabetics with intact Reflex arc but defective β cells, in which the control of the Delivery amount, duration and time of the insulin pump to the Erre between the vegetative nerve fibers of the reflex arc between the body's own glucose sensors and the defective β cells is coupled.

2. Insulin pump according to claim 1, wherein the excitations one vegetative nerve fiber by means of a ge on the nerve fiber coupled electrode can be registered.

3. Insulin pump according to claim 2, wherein the surface of the Electrode fine porous and with a tissue compatible chen material is covered.

4. Insulin pump according to claim 3, wherein the tissue compatible che cover carries and dispenses medication.