DE19622902C2 - Zusammensetzung zur Steigerung der Permeation der Haut, welche Glycerinmonolaurat und Laurylacetat umfassen - Google Patents
Zusammensetzung zur Steigerung der Permeation der Haut, welche Glycerinmonolaurat und Laurylacetat umfassenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Zufuhr bzw. Abgabe von Wirkstof
fen oder anderen biologisch aktiven Mitteln über die Haut
(transdermal) und insbesondere Verfahren und Zusammensetzun
gen zur Steigerung der perkutanen Absorption von Wirkstoffen
oder anderen Mitteln, wenn sie in Systeme oder Vorrichtungen
für die transdermale Zufuhr von Wirkstoffen eingebracht
sind. Insbesondere betrifft die Erfindung die Zufuhr von
Wirkstoffen über die Haut unter Verwendung eines neuen
dualen Permeationsverstärkers, der Glycerinmonolaurat und
Laurylacetat umfaßt.
Wie er hierin verwendet wird, bedeutet der Begriff "durch
die Haut bzw. transdermal" eine perkutane Zufuhr bzw. Abgabe
eines Wirkstoffes bzw. Mittels durch Haut oder Schleimhaut
gewebe in den Kreislauf durch topische bzw. äußerliche Ap
plikation.
Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "the
rapeutisch wirksame" Menge oder Rate, auf die Menge oder
Rate von Mittel oder Wirkstoff, welche erforderlich ist, um
ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis zu erreichen.
Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck
"vorbestimmter Hautbereich" auf einen definierten Bereich
intakter, unverletzter Haut oder Schleimhautgewebe. Dieser
Bereich liegt gewöhnlich in der Größenordnung von etwa 5 cm2
bis etwa 100 cm2.
Wie er hierin verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Mo
noglycerid" auf ein Monoglycerid einer Fettsäure oder eine
Mischung von Monoglyceriden von Fettsäuren oder Mischungen
davon mit anderen Stoffen, in welchen der Monoglyceridbe
standteil wenigstens 50 Gew.-% umfaßt und beispielsweise
Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat und Glycerinmonolin
oleat beinhaltet.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glycerinmonolaurat" auf
Glycerinmonolaurat selbst oder eine Mischung von Glyceriden,
in welcher Glycerinmonolaurat in der größten Menge vorliegt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glycerinmonooleat" auf
Glycerinmonooleat selbst oder eine Mischung von Glyceriden,
in welcher Glycerinmonooleat in der größten Menge vorhanden
ist.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "Glycerinmonolinoleat"
auf Glycerinmonolinoleat selbst oder eine Mischung von Gly
ceriden, in welcher Glycerinmonolinoleat in der größten
Menge vorhanden ist.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Wasser ab
sorbierendes Polymer" auf ein hydrophiles Polymer, das dazu
fähig ist, Wasser zu absorbieren, und beinhaltet, ist aber
nicht beschränkt auf, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohol
und Polyaminoacrylate.
Der transdermale (durch die Haut) Weg parenteraler Zufuhr
von Arzneistoffen liefert viele Vorteile und die transderma
len Syteme zum Zuführen einer breiten Vielfalt von Arznei
stoffen oder anderen nützlichen bzw. wohlbringenden Mitteln
sind in den U.S.-Patenten 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683;
3,797,494; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180;
4,559,222; 4,568,343; 4,573,999; 4,588,580; 4,645,502;
4,704,282; 4,816,258; 4,849,226; 4,908,027; 4,943,435 und
5,004,610 beispielsweise beschrieben, wovon alle durch Be
zugnahme darauf hierin enthalten sind. In vielen Fällen wird
für Mittel bzw. Wirkstoffe, welche als ideale Kandidaten für
eine transdermale Zufuhr bzw. Abgabe erscheinen mögen, ge
funden, daß sie eine derart niedrige Permeabilität durch in
takte Haut aufweisen, daß sie aus vernünftig bemessenen Vor
richtungen nicht in therapeutisch wirksamen Mengen zugeführt
bzw. abgegeben werden können.
Bei einer Bemühung, die Hautpermeabilität zu erhöhen, so daß
Mittel bzw. Wirkstoffe in therapeutisch wirksamen Mengen bei
therapeutisch wirksamen Raten bzw. Mengen zugeführt werden
können, wurde vorgeschlagen, die Haut mit verschiedenen che
mischen Stoffen bzw. Chemikalien vorzubehandeln oder das
Mittel gleichzeitig in Gegenwart eines Permeationsverstär
kers zuzuführen. Verschiedene Stoffe wurden dafür vorge
schlagen, wie in den U.S.-Patenten 3,472,931; 3,527,864;
3,896,238; 3,903,256; 3,952,099; 4,046,886; 4,130,643;
4,130,667; 4,229,826; 4,335,115; 4,343,798; 4,379,454;
4,405,616; 4,746,515; 4,788,062; 4,820,720; 4,863,738;
4,863,970 und 5,378,730, dem britischen Patent 1,011,949 und
Idson, "Percutaneous Absorption", J. Pharm. Sci. 64 (1975),
901-924 beschrieben.
Um als nützlich betrachtet zu werden, sollte ein Permeati
onsverstärker die Fähigkeit besitzen, die Permeabilität der
Haut für wenigstens ein und vorzugsweise eine beachtlichen
Zahl von Wirkstoffen bzw. Mitteln zu steigern bzw. zu ver
stärken. Noch wichtiger sollte er dazu fähig sein, die Haut
permeabilität so zu steigern, daß sich die Wirkstoff- bzw.
Mittelzufuhrmenge aus einem vernünftig bemessenen System
(vorzugsweise 5 bis 50 cm2) bei therapeutischen Niveaus be
findet. Zusätzlich sollte der Verstärker bei der Anwendung
auf die Hautoberfläche nicht toxisch, bei Langzeitexposition
und unter Verschluß nicht reizend und bei wiederholter Expo
sition nicht sensibilisierend sein. Vorzugsweise sollte er
geruchslos und fähig zum Zuführen bzw. Abgeben von Mitteln
sein, ohne brennende oder prickelnde Empfindungen zu erzeu
gen.
Häufig ist es schwierig vorherzusagen, welche Verbindungen
als Permeationsverstärker wirken werden und welche Permeati
onsverstärker für bestimmte Wirkstoffe geeignet sind. Bei
systemischen Arzneistoffzufuhrapplikationen kann eine Ver
bindung, welche die Permeabilität eines Wirkstoffes oder ei
nes Mittels oder einer Familie von Wirkstoffen bzw. Mitteln
steigert, nicht notwendigerweise die Permeabilität eines an
deren Wirkstoffes bzw. Mittels oder einer anderen Familie
von Wirkstoffen bzw. Mitteln verstärken. Daher muß die Ver
wendbarkeit einer besonderen Verbindung als Permeationsver
stärker gründlich untersucht werden.
Das U.S.-Patent 4,954,487 und die europäische Patentanmel
dung 0 043 738 offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche eine penetrierende Trägersubstanz, die im wesentli
chen aus einer C1-C4-Diolverbindung besteht und eine die
Zellhülle störende Verbindung enthalten. Laurylacetat wird
als eine geeignete, die Zellhülle störende, Verbindung of
fenbart.
Das U.S.-Patent 5,026,556 offenbart eine Zusammensetzung für
die transdermale Zufuhr bzw. Abgabe von Buprenophin, welche
eine Menge von Buprenophin in einem Träger, der polaren Lö
sungsmittelstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
C3-C4-Diolen, C3-C6-Triolen und Mischungen davon besteht,
und einem polaren Lipidstoff, ausgewählt aus der Gruppe, die
aus Fettalkoholestern, Fettsäureestern und Mischungen davon
besteht, umfaßt. Laurylacetat ist als ein geeigneter polarer
Lipidstoff offenbart.
Das U.S-Patent 5,149,538 beschreibt die transdermale Zufuhr
bzw. Abgabe eine Opioids. Bevorzugte Permeationsverstärker
sind gesättigte und ungesättigte Fettalkohole, Fettalkohol
ester oder Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen. Alle
die vorher genannten Patente sind durch Bezugnahme darauf in
vollem Umfang hierin enthalten.
Die US-A-4,764,379 offenbart transdermale Arzneimittelverab
reichungssysteme, die eine Kombination von Glycerolmono
laurat und Ethanol als duales Permeationsverstärkungssystem
einsetzt.
Die US-A-5,314,694 betrifft die transdermale Verabreichung
von synthetischen und/oder natürlichen Steroidhormonen unter
Verwendung eines geeigneten Permeationsverstärkers. Unter an
derem werden auch Mischungen von verschiedenen Fettsäuregly
ceriden als Permeationsverstärker erwähnt, beispielsweise
Glycerinmonolaurat und Lauryllactat.
Die US-A-4,820,720 offenbart transdermale Arzneimittelzube
reitungen, die Glycerinmonolaurat und Ethanol umfassende dua
le Permeationsverstärker enthalten.
Die DE-OS 38 23 070 offenbart selbstklebende Heftpflaster zur
Abgabe von Arzneimitteln an die Haut. Als permeationsverstär
kende Substanzen werden Glycerinmonolaurat, Isopropylmyri
stat, Polyethylenglycol, Ethyloleat, Diethyltoluamid oder ein
spezielles Blockcopolymer genannt.
Die WO 92/20377 offenbart unter anderem ein duales Permeati
onsverstärkungssystem, das Glycerolmonolinoleat und Ethanol
umfaßt.
Die US-A-4,746,515 offenbart die Verwendung von Glycerolmono
laurat zur Haut-Permeationsverstärkung.
Transdermale therapeutische Systeme, die Permeationsverstär
kern aus zwei und mehreren Verstärkern umfassen, sind weiter
hin bekannt aus US-A-5,352,456, WO 89/07951 und WO 78/01291.
Währenddessen es im Stand der Technik bekannt ist, Permeati
onsverstärker zu kombinieren, verwendet diese Erfindung eine
neue Kombination von Dodecylacetat (Laurylacetat) und Glyce
rinmonolaurat (GML) und die kombinierte Wirkung ist eine be
achtliche und überraschende Verbesserung über die Verwendung
von GML oder Laurylacetat allein.
Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales therapeuti
sches System zur Verabreichung wenigstens eines biologisch
aktiven Wirkstoffs in einer therapeutisch wirksamen Menge
durch Permeation durch die Haut oder Schleimhaut, welches
dispergiert in einem Träger enthält:
- a) einen biologisch aktiven Wirkstoff und
- b) eine permeationsverstärkende Menge eines dualen Permea tionsverstärkers, wobei die Permeationsverstärker Laury lacetat und ein Monoglycerid umfassen.
Es wurde gefunden, daß GML, das dafür bekannt ist, die Wirk
stoffpermeation in vitro zu steigern, keine gute in vitro/in
vivo-Korrelation zeigt. Ergebnisse, welche aus in vivo-Un
tersuchungen unter Verwendung von GML als Permeationsver
stärker abgeleitet sind, haben sich nicht so konsistent er
wiesen, wie die Ergebnisse aus in vitro-Tests. Verschnitt
mittel bzw. zusätzliche Lösungsmittel, wie Lauryllactat,
Ethyllactat und Myristyllactat, besitzen alle die Fähigkeit,
eine Wirkstoffpermeation wirksam zu verstärken, wenn sie mit
GML kombiniert werden. Jedoch zeigen diese Kombinationen von
Verschnittmitteln mit GML eine einer Partie von Formulierun
gen zur anderen inkonsistente Leistung.
Gemäß dieser Erfindung nehmen wir an, daß diese inkonsi
stente Leistung der Tatsache zugeschrieben werden kann, daß
diese Verschnittmittel nicht in einem hohen Reinheitsgrad
erhältlich sind. Beispielsweise wurde das Laurylacetat, das
in den folgenden Beispielen verwendet wurde, in Form von
zwei verschiedenen Mischungen erhalten: Ceraphyl 31 oder ein
reineres Lauryllactat (beide von ISP Van Dyk, Bellevue, NJ).
Ceraphyl 31 ist eine Mischung aus 50,6% Lauryllactat, 19,1%
Myristyllactat, 8,8% Laurylalkohol, 8,3% Palmityllactat,
3,7% Stearyllactat und 3,5% Myristylalkohol. Das reinere
Lauryllactat ist als Mischung aus 82,8% Lauryllactat, 11%
Lauryllactyllactat und 4% 1-Dodecanol erhältlich.
Zusätzlich zu dem Problem der inkonsistenten Leistung macht
es der Mangel, ein Verschnittmittel mit hohem Reinheitsgrad
zu erhalten, auch schwierig, das System, in welchem die Mi
schung verwendet wird, zu charakterisieren. Daher können
Verschnittmittel, wie Ceraphyl 31, in Produkten, welche
einer behördlichen Aufsicht unterliegen, nicht verwendet
werden.
Gemäß dieser Erfindung wurde für Laurylacetat, ein Ver
schnittmittel, das in hohem Reinheitsgrad erhältlich ist,
gefunden, daß es die Probleme der Inkonsistenz und Charakte
risierung vermindert oder beseitigt.
Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung eine
Stoffzusammensetzung zur Applikation auf eine Körperoberflä
che oder Membran, um wenigstens einen Wirkstoff in einer
therapeutisch wirksamen Menge durch Permeation durch die
Körperoberfläche oder Membran zu liefern bzw. abzugeben,
welche wenigstens einen Wirkstoff und eine die Permeation
steigernde Menge von Laurylacetat und einem Monoglycerid
oder einer Mischung von Monoglyceriden einer Fettsäure um
faßt. Die Erfindung liefert des weiteren ein Verfahren zur
transdermalen Koverabreichung eines Wirkstoffes in einer
therapeutisch wirksamen Menge, zusammen mit einer die Haut
permeation verstärkenden Menge von Laurylacetat und einem
Monoglycerid oder einer Mischung von Monoglyceriden einer
Fettsäure. Das Monoglycerid ist vorzugsweise Glycerinmono
laurat.
Dementsprechend ist es ein Aspekt dieser Erfindung, eine Zu
sammensetzung zur Steigerung der Permeation zur Verwendung
in transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrich
tungen zu liefern, welche für die transdermale Koverabrei
chung eines Wirkstoffes in einer therapeutisch wirksamen
Menge mit verbesserter in vivo-Wirksamkeit Sorge tragen.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist es, eine die Per
meation verstärkende Zusammensetzung zur Verwendung in
transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen
zu liefern, welche eine Monoglycerid oder ein Verschnittmit
tel umfassen, wobei das Verschnittmittel stabil und in einem
hohen Reinheitsgrad erhältlich ist, wodurch sich Systeme er
geben, welche einfacher charakterisierbar sind.
Ein noch weiterer Aspekt dieser Erfindung ist es, eine die
Permeation steigernde Zusammensetzung zur Verwendung in
transdermalen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen
zu liefern, welche konsistente Ergebnisse von einer Partie
der Formulierungen zur anderen liefern.
Diese und weitere Aspekte und Vorteile dieser Erfindung wer
den aus der folgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf die
begleitenden Zeichnungen einfach verstanden werden.
Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform
einer einen therapeutischen Wirkstoff zuführenden
bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden
kann.
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren Ausfüh
rungsform einer einen therapeutischen Wirkstoff zu
führenden bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Über
einstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet
werden kann.
Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht einer noch weiteren
Ausführungsform einer einen therapeutischen Wirk
stoff zuführenden bzw. abgebenden Vorrichtung, die
in Übereinstimmung mit dieser Erfindung verwendet
werden kann.
Fig. 4 ist eine Querschnitt einer weiteren Ausführungsform
einer einen therapeutischen Wirkstoff zuführenden
bzw. abgebenden Vorrichtung, die in Übereinstimmung
mit dieser Erfindung verwendet werden kann.
Fig. 5 ist ein Diagramm des Flusses von Alprazolam durch
Humanepidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwen
dung verschiedener Verstärker.
Fig. 6 ist ein Diagramm eines Flusses von Alprazolam durch
Humanepidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwen
dung verschiedener Konzentrationen von GML mit Lau
rylacetat oder Lauryllactat.
Fig. 7 ist ein Diagramm des Flusses von Testosteron durch
Humanepidermis bei 35°C aus Systemen unter Verwen
dung verschiedener Konzentrationen von GML mit Lau
rylacetat oder Lauryllactat.
Fig. 8 ist ein Diagramm des Flusses von Oxybutynin durch
Humanepidermis unter Verwendung verschiedener Ver
schnittmittel für GML.
Fig. 9 ist ein Diagramm des Flusses von Testosteron durch
Humanepidermis bei 35°C unter Verwendung verschiede
ner Formulierungen von GML mit Laurylacetat.
Gemäß der Erfindung wird GML mit Laurylacetat als ein Ver
schnittmittel bzw. Kolösungsmittel kombiniert, um eine ver
besserte Permeationsverstärkermischung zu liefern. Lauryl
acetat, das in 97 bis 99% Reinheit erhältlich ist, ist als
Verschnittmittel für GML wirksam und verstärkt wirksam die
Permeation verschiedener Wirkstoffe bzw. Mittel durch die
Haut. Die Kombination aus Laurylacetat und GML ist eine po
tente Permeationsverstärkermischung, die auf die Haut nicht
reizend ist, konsistente Ergebnisse liefert und ein System
zur Verfügung stellt, das leichter als andere
GML/Verschnittmittel-Mischungen, welche Verschnittmittel
bzw. Kolösungsmittel geringerer Reinheit verwenden, charak
terisiert wird.
Zusätzlich zu seinem höheren Reinheitsgrad besitzt Lauryl
acetat eine größere Stabilität als Lauryllactat und kann
eine größere Menge von GML auflösen, wodurch es ermöglicht,
daß eine größere Menge an GML die Haut erreicht. Eine bevor
zugte Permeationsverstärkerzusammensetzung dieser Erfindung
umfaßt Laurylacetat von 97 bis 99% Reinheit zusammen
mit GML. Es ist des weiteren vorzuziehen, daß das Laurylace
tat von wenigstens 97% Reinheit in Verbindung mit einem Mo
noglycerid verwendet wird, das wenigstens 50% des Hauptmono
glyceridbestandteiles enthält und einen Monoestergehalt von
wenigstens 51% besitzt.
Es wurde nun gefunden, daß die Kombination von GML und Lau
rylacetat verwendet werden kann, um wirksam die Permeabili
tät von Wirkstoffen bzw. Mitteln durch die Körperoberfläche
und insbesondere durch die Haut zu steigern. Insbesondere
wurde gefunden, daß GML und Laurylacetat die Permeabilität
der Haut so steigert, daß therapeutisch wirksame Mittel
eines Wirkstoffes bzw. eines Mittels aus vernünftig bemesse
nen Vorrichtungen bei therapeutisch wirksamen Mengen zuge
führt bzw. abgegeben werden können.
Das System der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise eine
Vorrichtung zur transdermalen Zufuhr bzw. Abgabe eines Wirk
stoffes, welche eine Matrix umfaßt, die daran angepaßt ist,
in einer Wirkstoff- und Permeationsverstärker-Übertragungs
relation mit der Haut oder Schleimhaut angeordnet zu werden.
Dieses System muß eine Größe aufweisen, die zur Applikation
des Wirkstoffes und des Verstärkers auf einen menschlichen
Körper geeignet ist.
Die Brauchbarkeit eines dualen GML/Laurylacetat-Permeations
verstärkers wurde für eine Vielzahl verschiedener Wirkstoff
gezeigt, wie das aus den folgenden Beispielen hervorgeht. Es
wird angenommen, daß diese Erfindung eine Verwendung in Ver
bindung mit der Zufuhr bzw. Abgabe von Wirkstoffen innerhalb
der breiten Klasse, normalerweise durch Körperoberflächen
und Membranen, einschließlich Haut, zugeführten bzw. abgege
benen Wirkstoffe, findet. Im allgemeinen beinhaltet dies
therapeutische Mittel in allen der Hauptanwendungsgebiete,
einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, ACE-Inhibito
ren, Hypophysenvorderlappenhormone, adrenerge Neuronen
blocker, Nebennierenrindensteroide, Inhibitoren für die Bio
synthese von Nebennierenrindensteroiden, α-adrenergen Agoni
sten, α-adrenergen Antagonisten, selektiven α-1-adrenergen
Agonisten, Analgetika, Antipyretika und entzündungswidrigen
Mitteln, Androgenen, lokalen und allgemeinen Anästhetika,
Antisuchtmitteln, antiandrogenen, Mittel gegen Herzrhythmus
störungen, Antiasthmamittel, anticholinergische Mittel, Mit
tel gegen Cholinesterase, Antikoagulationsmittel, antidiabe
tische Mittel, Durchfall verhütende Mittel, antidiuretische,
antiemetische und prokinetische Mittel, antiepileptische
Mittel, Gegenöstrogene, Fungizide, Antihypertonika, antimi
krobielle Mittel, Mittel gegen Migräne, Antimuskarinmittel,
Antitumormittel, antiparasitische Mittel, Antiparkinsonmit
tel, antithrombozyte Mittel, Antiprogesterone, Thyreosta
tika, Antihustenmittel, antivirale Mittel, atypische Antide
pressiva, Azaspirodecandione, Barbiturate, Benzodiazipine,
Benzothiadiazide, (β-adrenerge Agonisten, β-adrenerge Antago
nisten, selektive β-1-adrenerge Antagonisten, selektive β-2-
adrenerge Agonisten, Gallensalze, Mittel, welche das Volumen
und die Zusammensetzung der Körperflüssigkeit beeinflussen,
Butyrophenone, Mittel, welche die Verkalkung bzw. die Kalk
bildung beeinflussen, Calciumkanalblocker, Herz-Gefäßarznei
mittel, Catecholamine und sympathomimetische Arzneistoffe,
cholinerge Agonisten, Cholinesterase-Reaktivatoren, dermato
logische Mittel, Diphenylbutylpiperidine, Diuretika, Mutter
kornalkaloide, Östrogene, Ganglienblocker, Ganglien stimu
lierende Mittel, Hydantoine, Mittel zur Regelung der Magen
säure und Behandlung von peptischen Ulci, blutbildende Mit
tel, Histamine, Histaminantagonisten, 5-Hydroxytryptamin-
Antagonisten, Arzneistoffe zur Behandlung von Hyperlipopro
teinämie, Hypnotika und Sedativa, immunitätshemmende Mittel,
Laxativa, Methylxanthine, Monoaminoxidase-Inhibitoren, Ner
venmuskelblocker, organische Nitrate, opioide Analgetika und
Antagonisten, Pankreasenzyme, Phenothiazine, Progestine,
Prostaglandine, Mittel zur Behandlung von psychiatrischen
bzw. psychischen Störungen, Retinoide, Natriumkanalblocker,
Mittel zur Tonuserhöhung der Muskulatur (Spastizität) und
akuter Muskelspasmen, Succinimide, Thioxanthine, thromboly
tische Mittel, Schilddrüsenmittel, tricyclische Antidepres
siva, Inhibitoren für den tubulären Transport organischer
Verbindungen, Arzneistoffe, welche die Unterusmotilität be
einflussen, Vasodilatoren, Vitamine und dergleichen.
Repräsentative Mittel beinhalten beispielsweise und nicht
zum Zwecke der Beschränkung Bepridil, Diltiazem, Felodipin,
Isradipin, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nitredipin,
Verapamil, Dobutamin, Isoproterenol, Carterolol, Labetalol,
Levobunolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, So
talol, Timolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol,
Metoprolol, Albuterol, Bitolterol, Isoetharin, Metaprotere
nol, Pirbuterol, Ritodrin, Terbutalin, Alclometason, Aldo
steron, Amcinonid, Beclomethasondipropionat, Betamethason,
Clobetasol, Clocortolon, Cortisol, Cortison, Corticosteron,
Desonid, Desoximetason, 11-Desoxycorticosteron, 11-Desoxy
cortisol, Dexamethason, Diflorason, Fludrocortison,
Flunisolid, Fluocinolon, Fluocinonid, Fluormetholon,
Flurandrenolid, Halcinonid, Hydrocortison, Medryson, 6α-Me
thylprednisolon, Mometason, Paramethason, Prednisolon,
Prednison, Tetrahydrocortisol, Triamcinolon, Benoxinat,
Benzocain, Bupivacain, Chlorprocain, Cocain, Dibucain,
Dyclonin, Etidocain, Lidocain, Mepivacain, Pramoxin,
Prilocain, Procain, Proparacain, Tetracain, Alfentanil,
Chloroform, Clonidin, Cyclopropan, Desfluran, Diethylether,
Droperidol, Enfluran, Etomidat, Fentanyl, Halothan,
Isofluran, Ketaminhydrochlorid, Meperidin, Methohexital,
Methoxyfluran, Morphin, Propofol, Sevofluran, Sufentanil,
Thiamylal, Thiopental, Acetaminophen, Allopurinol, Apazon,
Aspirin, Auranofin, Aurothioglucose, Colchicin, Diclofenac,
Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Goldnatrium
thiomalat, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Meclofen
amat, Mefenaminsäure, Meselamin, Methylsalicylat, Nabumeton,
Naproxen, Oxyphenbutazon, Phenacetin, Phenylbutazon,
Piroxicam, Salicylamid, Salicylat, Salicylsäure, Salsalat,
Sulfasalazin, Sulindac, Tolmetin, Acetophenazin,
Chlorpromazin, Fluphenazin, Mesoridazin, Perphenazin, Thio
ridazin, Trifluorperazin, Triflupromazin, Disopyramid,
Encainid, Flecainid, Indecainid, Mexiletin, Moricizin,
Phenytoin, Procainamid, Propafenon, Chinidin, Tocainid,
Cisaprid, Domperidon, Dronabinol, Haloperidol,
Metoclopramid, Nabilon, Prochlorperazin, Promethazin,
Thiethylperazin, Trimethobenzamid, Buprenorphin,
Butorphanol, Codein, Dezocin, Diphenoxylat, Drocod,
Hydrocodon, Hydromorphon, Levallorphan, Levorphanol,
Loperamid, Meptazinol, Methadon, Nalbuphin, Nalmefen,
Nalorphin, Naloxon, Naltrexon, Oxybutynin, Oxycodon,
Oxymorphon, Pentazocin, Propoxyphen, Isosorbiddinitrat, Ni
troglycerin, Theophyllin, Phenylephrin, Ephidrin,
Pilocarpin, Furosemid, Tetracyclin, Chlorpheniramin,
Ketorolac, Bromcriptin, Guanabenz, Prazosin, Doxazosin und
Flufenaminsäure.
Weitere repräsentative Mittel beinhalten Benzodiazepine, wie
Alprazolam, Brotizolam, Chlordiazepoxid, Clobazam,
Clonazepam, Clorazepat, Demoxepam, Diazepam, Flumazenil,
Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Midazolam, Nitrazepam,
Nordazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam,
Triazolam und dergleichen; ein Antimuscarinmittel, wie
Anisotropin, Atropin, Clidinium, Cyclopentolat, Dicyclomin,
Flavoxat, Glycopyrrolat, Hexocyclium, Homatropin,
Ipratropium, Isopropamid, Mepenzolat, Methanthelin,
Oxyphencyclimin, Pirenzepin, Propanthelin, Scopolamin,
Telenzepin, Tridihexethyl, Tropicamid und dergleichen; ein
Östrogen, wie Chlorotrianisen, Siethylstilböstrol, Methyl
östradiol, Östron, Östronnatriumsulfat, Östropipat,
Mestranol, Quinestrol, Natriumequilinsulfat, 17β-Östradiol
(oder Östradiol), semi-synthetische Östrogenderivate, wie
Ester von natürlichen Östrogenen, wie Östradiol-17β-
enanthat, Östradiol-17β-valerat, Östradiol-3-benzoat,
Östradiol-17β-undecenoat, Östradiol 16, 17-hemisuccinat oder
Östradiol-17β-cypionat und die 17-alkylierten Östrogene, wie
Ethinylöstradiol, Ethinylöstradiol-3-isopropylsulphonat und
dergleichen; ein Androgen, wie Danazol, Fluoxymesteron,
Methandrostenolon, Methyltestosteron, Nandrolon,
Nandrolondecanoat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon, Oxy
metholon, Stanozolol, Testolacton, Testosteron, Testosteron
cypionat, Testosteronenanthat, Testosteronpropionat und der
gleichen; oder ein Progestin, wie Etynodioldiacetat,
Gestoden, Hydroxyprogesteroncaproat, Levonorgestrel,
Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Norethindron,
Norethindronacetat, Noretynodrel, Norgestrel, Progesteron
und dergleichen.
Laurylacetat wurde hier als ein geeignetes Verschnittmittel
für GML veranschaulicht. Laurylacetat kann auch als Ver
schnittmittel zusammen mit anderen Monoglyceriden verwendet
werden. Typischerweise waren Monoglyceride als Mischung von
Monoglyceriden von Fettsäuren erhältlich, wobei ein Monogly
cerid der Hauptbestandteil war, von welchem Bestandteil die
Mischung ihren Namen ableitet. Beispielsweise ist ein kommer
zielles Monoglycerin ein Glycerinmonooleat (Emerest 2421;
Handelsbezeichnung; Emery Division, Quantum Chemical Corp.),
das eine Mischung aus Glycerinoleaten mit einem Glycerinmo
nooleatgehalt von 58 Gew.-% und einem Gesamtmonoestergehalt
von 58 Gew.-% ist.
Weitere Beispiele kommerzieller Monoglyceride sind Myverol
1899K-Glycerinmonooleat (Eastman Chemical Products), das
einen Glycerinmonooleatgehalt von 61% und einen Gesamtmono
estergehalt von 93% besitzt, und ein Glycerinmonooleat
(Myverol 1892K; Handelsbezeichnung), das einen Glycerinmono
linoleatgehalt von 68% und
einen Mindestgesamtmonoestergehalt von 90% besitzt. Die Mo
noester werden aus denen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen
ausgewählt. Die Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt
sein und beinhalten beispielsweise Laurinsäure, Myristin
säure, Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Palmitin
säure. Monoglycerid-Permeationsverstärker beinhalten bei
spielsweise Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat und Glyce
rinmonolinoleat.
Systeme zur transdermalen Wirkstoffzufuhr bzw. -abgabe wer
den typischerweise in Kontakt mit der Haut gehalten unter
Verwendung eines Kontaktklebers, d. h. einer
Schicht von Klebstoff, die zwischen dem Wirkstoffbehälter
des Zufuhrsystemes und der Haut angeordnet ist. Glycerinmo
nooleat mit einem Gesamtmonoestergehalt von weniger als etwa
65% steht mit bekannten Klebstoffmaterialien in einem sol
chen Ausmaß in gegenteiliger Wechselwirkung, daß der Kleb
stoff nicht dahin wirken kann, eine Zufuhrvorrichtung auf
der Haut zu halten. Daher muß, wenn ein Kontaktklebstoff
als Teil der Vorrichtung der Erfindung so vorhanden ist, daß
ein Permeationsverstärker durch den Klebstoff hindurchtreten
muß, und wenn Glycerinmonooleat als der zweite Permeations
verstärker verwendet wird, das Glycerinmonooleat einen Ge
samtmonoestergehalt von wenigstens 65% besitzen.
Ein Verabreichen des Wirkstoffes gemäß der Erfindung umfaßt
ein Verabreichen des Wirkstoffes in einer therapeutisch
wirksamen Menge auf einen Bereich einer Körperoberfläche
(z. B. Haut) oder Membran und gleichzeitiges Verabreichen von
GML und Laurylacetat auf den Bereich der Körperoberfläche
oder Membran in Mengen, welche ausreichend sind, um die Per
meabilität des Bereiches für die Wirkstofformulierung we
sentlich zu steigern.
Gemäß der Erfindung werden die GML- und Laurylacetatmischung
und der zuzuführende Wirkstoff in eine Wirkstoff- und Per
meationsverstärker-Übertragungsbeziehung zur geeigneten Kör
peroberfläche gebracht, vorzugsweise in einem Träger dafür,
und für den gewünschten Zeitraum in der Position belassen.
Die Mischung aus Wirkstoff und Permeationsverstärker wird
typischerweise in einer physiologisch kompatiblen Matrix
oder einem solchen Träger dispergiert, die bzw. der direkt
auf die Körperoberfläche oder Haut beispielsweise als Salbe,
Gel, Creme, Suppositorium (Zäpfchen) oder Sublingual- oder
Buccaltablette angewendet werden kann, die aber bevorzugter
aus einer transdermalen therapeutischen Zufuhrvorrichtung
verabreicht werden, wie das unten genauer beschrieben wird.
Bei Verwendung in Form von direkt auf die Haut aufgetragener
Flüssigkeit, Salbe, Creme oder Gel wird es bevorzugt, obwohl
nicht erforderlich, die Stelle der Verabreichung abzuschlie
ßen. Solche Zusammensetzungen können auch weitere Permeati
onsverstärker, Stabilisatoren, Farbstoffe, Verdünnungsmit
tel, Pigmente, Trägersubstanzen, inerte Füllstoffe, Hilfs
stoffe, Geliermittel, Vasokonstriktoren und weitere Bestand
teile typischer Zusammensetzungen, die im Stand der Technik
bekannt sind, enthalten.
Der duale Permeationsverstärker GML/Laurylacetat dieser Er
findung weist eine permeationsverstärkende Wirkung auf den
Transport von Wirkstoffen durch Körperoberflächengewebe im
allgemeinen, zusätzlich zur Haut, auf. Da jedoch Haut eine
der wirksamsten Schranken für die Permeation von Wirkstoffen
in den Körper ist, macht sie die Wirkung von GML und Lauryl
acetat auf die Hautpermeation äußerst nützlich bei einer
transdermalen Zufuhr bzw. Abgabe. Die folgende Beschreibung
von Ausführungsformen der Erfindung ist daher hauptsächlich
darauf gerichtet, eine systemische Zufuhr bzw. Abgabe dieser
Wirkstoffe durch Permeation durch die Haut zu verbessern.
Eine Ausführungsform einer Zufuhr- bzw. Abgabevorrichtung
über die Haut (transdermal) der vorliegenden Erfindung ist
in Fig. 1 veranschaulicht. In Fig. 1 besteht ein Pflaster 1
aus einem Wirkstoff und Permeationsverstärker enthal
tenden Reservoir bzw. Speicher (im folgenden "Speicher" ge
nannt) ("Wirkstoffspeicher") 2, der vorzugsweise in Form
einer Matrix vorliegt, welche den Wirkstoff und den Verstär
ker darin dispergiert enthält. Eine undurchlässige Grund-
bzw. Trägerschicht 3 ist angrenzend an eine Oberfläche des
Wirkstoffspeichers 2 vorgesehen. Eine Klebstoffauflage 4
hält die Vorrichtung 1 auf der Haut und kann zusammen mit
oder getrennt von den restlichen Bestandteilen der Vorrich
tung hergestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann
die Klebstoffauflage 4 vorzugsweise auf einen zwischenge
schalteten bzw. Kontaktklebstoff aufgebracht sein,
wie einer in Fig. 3 gezeigten Klebstoffschicht 28. Die un
durchlässige Grund- bzw. Trägerschicht 3 ist vorzugsweise
gering größer als der Wirkstoffspeicher 2 und verhindert auf
diese Weise, daß die Stoffe im Wirkstoffbehälter 2 in nach
teiliger Weise mit dem Klebstoff in der Auflage 4 wechsel
wirken. Eine abziehbare oder entfernbare Abdeckung 5 ist bei
der Vorrichtung 1 ebenfalls vorgesehen und wird kurz vor dem
Einsatz der Vorrichtung 1 auf der Haut entfernt.
Fig. 2 veranschaulicht eine weitere Ausführungform dieser
Erfindung, wobei eine Vorrichtung 10 im Einsatz auf der Haut
17 gezeigt ist. Bei dieser Ausführungsform umfaßt die Vor
richtung 10 zur transdermalen Wirkstoffzufuhr bzw. -abgabe
einen Speicher 11 für Wirkstofformulierung/Verstärker aus
Mehrfachlaminat mit wenigstens zwei Zonen 12 und 14. Zone 12
besteht aus einem im wesentlichen wie bezüglich Fig. 1 be
schriebenen Wirkstoffspeicher. Zone 14 umfaßt einen Permea
tionsverstärkerspeicher, der vorzugsweise aus im wesentli
chen der gleichen Matrix herstellt ist, die für Zone 12
verwendet wird. Zone 14 umfaßt vollständig dispergiertes GML
und Laurylacetat und ist im wesentlichen frei von jeglichem
ungelösten Mittel. Eine Steuermembran 13 zur Regelung
der Freisetzungs- bzw. Abgabemenge der GML/Laurylacetat-Mi
schung aus Zone 14 in Zone 12 ist zwischen den zwei Zonen
angeordnet. Eine (nicht gezeigte) Steuermembran zur
Regelung der Abgabemenge des Verstärkers aus Zone 12 in die
Haut kann ebenfalls wahlweise verwendet werden und wäre zwi
schen der Haut 17 und Zone 12 vorgesehen.
Die Steuermembran 13 kann aus durchlässigen, halb
durchlässigen oder mikroporösen Materialien gefertigt sein,
welche im Stand der Technik zur Regelung bzw. Kontrolle der
Menge von Wirkstoffen in und aus Zufuhr- bzw. Abgabevorrich
tungen bekannt sind und eine Permeabilität zum Permeabili
tätsverstärker besitzen, die niedriger ist als die des Ma
trixmaterials von Zone 12. Geeignete Materialien beinhalten,
sind aber nicht beschränkt auf, Polyethylen, Polyvinylacetat
und Ethylenvinylacetat-Copolymere.
Ein Vorteil der in Fig. 2 beschriebenen Vorrichtung ist, daß
die mit Wirkstoff gefüllte Zone 12 an der Hautoberfläche
konzentriert ist, anstelle eines kombinierten Wirkstoff- und
Verstärkerspeichers, wie Speicher 2 in Fig. 1. Dies verrin
gert die Menge an Wirkstoff in der Vorrichtung, wobei eine
geeignete Versorgung von Permeationsverstärker aufrechter
halten wird.
Über dem Wirkstofformulierung/Verstärker-Speicher 11, 12 von
Vorrichtung 10 ist wie oben bezüglich Fig. 1 beschrieben
eine undurchlässige Grund- bzw. Trägerschicht 15 und eine
Klebstoffauflage 16 vorgesehen. Des weiteren würde vorzugs
weise vor der Verwendung eine (nicht gezeigte) abziehbare
Abdeckung auf der Vorrichtung wie bezüglich Fig. 1 beschrie
ben vorgesehen und vor dem Einsatz der Vorrichtung 10 auf
der Haut 17 entfernt werden.
In den Ausführungsformen der Fig. 1 und 2 weist das Träger-
oder Matrixmaterial eine ausreichende Viskosität auf, um
seine Form ohne Durchsickern bzw. Entweichen oder Fließen
beizubehalten. Wenn jedoch die Matrix oder der Träger ein
fließfähiges Material niedriger Viskosität ist, kann die Zu
sammensetzung vollständig in einer durchlässigen oder mikro
porösen, die Haut kontaktierenden Membran eingeschlossen
sein, wie das aus dem Stand der Technik beispielsweise aus
der US-PS 4,379,454 (oben angegeben) bekannt ist.
Eine weitere Ausführungsform ist in Fig. 3 veranschaulicht.
Vorrichtung 20 umfaßt einen Wirkstoffspeicher 22, der sowohl
den Wirkstoff als auch den GML/Laurylacetat-Permeationsver
stärker enthält. Der Speicher 22 liegt vorzugsweise in Form
einer Matrix vor, welche den Wirkstoff und den Verstärker
dispergiert darin enthält. Der Speicher 22 ist zwischen eine
Grund- bzw. Trägerschicht 24, welche vorzugsweise undurch
lässig für sowohl den Wirkstoff als auch die Permeationsver
stärkermischung ist, und eine zwischengeschaltete bzw.
Kontaktklebstoffschicht 28 gelegt. In Fig. 3 ist der
Wirkstoffspeicher 22 aus einem Material, wie einem gummi-
bzw. kautschukartigen Polymer, erzeugt, das zur Beibehaltung
seiner Form ausreichend viskos ist. Die Vorrichtung 20 haf
tet auf der Oberfläche der Haut 17 mittels der Kontaktkleb
stoffschicht 28. Der Klebstoff für die Schicht 28 sollte so
ausgesucht werden, daß er kompatibel ist und nicht mit ir
gendeinem Wirkstoff oder insbesondere dem GML/Laurylacetat-
Permeationsverstärker wechselwirkt. Die Klebstoffschicht 28
kann wahlweise Verstärker und/oder Wirkstoff enthalten. Eine
(nicht gezeigte) abziehbare Abdeckung ist normalerweise ent
lang der exponierten Oberfläche der Klebstoffschicht 28 vor
gesehen und wird vor dem Einsatz der Vorrichtung auf der
Haut 17 entfernt. Bei einer alternativen Ausführungsform ist
eine Steuermembran (nicht gezeigt) vorhanden
und der Wirkstoffspeicher 22 liegt zwischen Grund- bzw. Trä
gerschicht 24 und der Mengen-Regulierungsmembran, wobei die
Klebstoffschicht 28 auf der der Haut zugewandten Seite der
Steuermembran vorliegt.
Verschiedene für die Herstellung der verschiedenen Schichten
der transdermalen Vorrichtungen von Fig. 1 bis 3 geeigneten
Materialien sind im Stand der Technik bekannt oder in den
vorher erwähnten Patenten zu transdermalen Vorrichtungen of
fenbart, die vorher unter Bezugnahme darauf zum Gegenstand
der vorliegenden Beschreibung gemacht worden sind.
Die den Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher der Fig. 1
bis 3 bildende Matrix kann ein Gel oder ein Polymer sein.
Geeignete Materialien sind mit dem Wirkstoff, GML oder wei
terem Monoglycerid, Laurylacetat und allen weiteren Bestand
teilen bzw. Komponenten in dem System kompatibel. Geeignete
Matrixmaterialien beinhalten ohne Beschränkung beispiels
weise natürliche und synthetische Gummi oder anderes poly
meres Material, verdicktes Mineralöl oder Rohvaselin. Die
Matrix ist vorzugsweise polymer und vorzugsweise ein wasser
freies Polymer. Eine bevorzugte Ausführungsform gemäß der
Erfindung ist aus Ethylenvinylacetat (EVA)-Copolymer vom in
der US-PS 4,144,317 beschriebenen Typ hergestellt, und wird
vorzugsweise aus denjenigen EVA-Materialien mit einem Vi
nylacetat (VA)-Gehalt im Bereich von 9 bis 60%, vor
zugsweise 28 bis 60% VA ausgewählt. Besonders gute Er
gebnisse können unter Verwendung von EVA mit 40% Vinylace
tat-Gehalt erhalten werden.
Zusätzlich zu einem Wirkstoff und GML/Laurylacetat, welche
für die Erfindung wesentlich sind, kann die Matrix gegebe
nenfalls Stabilisatoren, Farbstoffe, Pigmente, inerte Füll
stoffe, Klebrigmacher, Hilfsstoffe und andere herkömmliche
Bestandteile von Vorrichtungen zur transdermalen Zufuhr bzw.
Abgabe, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, enthal
ten.
Fig. 4 zeigt eine weitere bevorzugte Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 30 beinhaltet eine
Matrix 31, in welcher der Wirkstoff und die
GML/Laurylacetat-Permeationsverstärkermischung dispergiert
sind, und kann zusätzlich eine Grund- bzw. Trägerschicht 32
beinhalten, um den Wirkstoff darin zu enthalten und dessen
Verlust zu verhindern. Die Matrix 31 enthält vorzugsweise,
aber nicht notwendigerweise, ein Wasser absorbierendes Poly
mer, um die Langzeit-Gebrauchsfähigkeit des Matrixsystemes
zu verbessern. Eine Abdeckung zur Freisetzung (in Fig. 4
nicht gezeigt) kann ebenfalls beinhaltet sein und wird vor
dem Anbringen der Vorrichtung auf die Haut 17 entfernt.
Das Matrixmaterial umfaßt einen hydrophoben druckempfindli
chen bzw. selbsthaftenden Klebstoff und umfaßt vorzugsweise
einen Polysiloxan-Klebstoff. Die bei der vorliegenden Erfin
dung nützlichen Wasser absorbierenden Polymere sind im Stand
der Technik bekannt und beinhalten beispielsweise Polyvinyl
pyrrolidon, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Polyaminacrylat
und Polyvinylalkohol. Polyvinylpyrrolidon wird bevorzugt.
Die Grund- bzw. Trägerschicht 32 ist eine gummiartige bzw.
elastomere dünne Lage oder ein solcher Film, die bzw. der im
wesentlichen für den ausgewählten Wirkstoff und Permeations
verstärker undurchlässig ist und eine Dicke von etwa 1 µm
bis 100 µm aufweist. Geeignete Grund- bzw. Trägermaterialien
sind im Stand der Technik bekannt und beinhalten beispiels
weise Polyethylen, Polypropylen, Polyester und Siliconela
stomere mit niedriger bis mittlerer Dichte.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des in Fig. 4 ge
zeigten Matrixsystemes ist die Vorrichtung 30 durch Extru
dieren und Kalandrieren der Klebstoffzusammensetzung zwi
schen zwei unterschiedliche Freisetzungssubstrate herge
stellt. Eines dieser Freisetzungssubstrate wird nachfolgend
entfernt und das System wird auf eine Grund- bzw. Träger
schicht laminiert.
Die Hot-Melt- bzw. Heißschmelzverarbeitung der Klebstoffzu
sammensetzung wird durch den Zusatz von Hilfsstoffen zu dem
in einem Trägerlösungsmittel gelösten Polysiloxanklebstoff
erreicht, welche den Polysiloxanklebstoff plastifizieren
können. Das ermöglicht, daß die Hilfsstoffe in dem Lösungs
mittel fein verteilt werden. Das Trägerlösungsmittel wird
nachfolgend abgedampft, was in einem druckempfindlichen bzw.
selbsthaftenden Klebstoff resultiert, der durch die Hilfsstoffe
bereits plastifiziert ist. Der Klebstoff kann dann mit
zusätzlichen Exzipienten, wie Wirkstoffen und Wasser absor
bierenden Polymeren, unter Verwendung von im Stand der Tech
nik bekannten Mischeinrichtungen vermischt werden und nach
folgend bei der Herstellung heißschmelzverarbeitet werden.
Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform sind die plastifi
zierenden Hilfsstoffe Permeationsverstärker, die dazu fähig
sind, den Polysiloxankleber auf eine viel niedrigere kom
plexe Viskosität zu plastifizieren und die Viskosität
beachtlich zu senken. Geeigne
te komplexe absolute bzw. dynamische Viskositäten für die
extrudierbare Klebstoffzusammensetzung liegen im Bereich von
102-106 Pa.s, abhängig von der Verarbeitungstemperatur und
dem Schergefälle bzw. Geschwindigkeitsgefälle. Glycerinmono
laurat und Laurylacetat sind die bevorzugten plastifizieren
den Hilfsstoffe.
Die Mengen an Wirkstoff, welche in den in den Fig. 1 bis 4
gezeigten therapeutischen Vorrichtungen vorliegen, die er
forderlich sind, um eine therapeutische Wirkung zu errei
chen, hängen von vielen Faktoren ab, wie der minimal erfor
derlichen Dosis des bestimmten Wirkstoffes, der Permeabili
tät der Matrix, der Klebstoffschicht und der
Steuermembran, wenn vorhanden, und dem Zeitraum, für welchen
die Vorrichtung an der Haut befestigt sein wird. In der Tat
besteht keine obere Grenze für die maximalen Mengen an in
der Vorrichtung vorhandenem Wirkstoff. Die minimale Menge
jedes Wirkstoffes ist durch das Erfordernis bestimmt, daß
ausreichende Mengen an Wirkstoff in der Vorrichtung vorha
den sein müssen, um die gewünschte Freisetzungsmenge über
den gegebenen Zeitraum der Verwendung aufrechtzuerhalten.
Der Wirkstoff ist im allgemeinen in der Matrix in einer Kon
zentration im Überschuß der Sättigung dispergiert, d. h. in
Einheit-Aktivität. Die Menge an Überschuß ist durch die be
absichtigte vorteilhafte Lebensdauer des Systemes bestimmt.
Der Wirkstoff kann jedoch in ursprünglichen Mengen unter der
Sättigung vorliegen, ohne von dieser Erfindung abzuweichen.
Im allgemeinen kann der Wirkstoff in ursprünglich unter der
Sättiung liegenden Mengen vorhanden sein, wenn: 1) der Haut
fluß des Wirkstoffes ausreichend niedrig ist, so daß die
Entleerung des Wirkstoffes aus dem Speicher langsam und
klein ist; 2) nicht konstante Zufuhr bzw. Abgabe des Wirk
stoffes erwünscht und annehmbar ist und/oder 3) Sättigung
des Speichers bei der Verwendung erreicht wird, infolge der
Wanderung von Wasser aus der Haut in den Speicher, wo Wasser
reichlich verfügbar ist.
Die GML- und Laurylacetat-Mischung ist durch die gesamte Ma
trix dispergiert, vorzugsweise in einer Konzentration, die
ausreicht, um permeationsverstärkende Konzentrationen von
Verstärker in dem Speicher während des gesamten erwarteten
Verabreichungszeitraums zu liefern.
Bei der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff durch die
Haut oder eine andere Körperoberfläche in einer therapeu
tisch wirksamen Menge (d. h. einer Menge, die ein wirksames
therapeutisches Ergebnis liefert) zugeführt und der duale
GML/Laurylacetat-Permeationsverstärker wird in einer permea
tionsverstärkenden Menge (d. h. einer Menge, welche eine er
höhte Permeabilität der Applikationsstelle auf den Wirkstoff
liefert) während eines vorbestimmten Zeitraumes zugeführt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist eine Vorrichtung, wie die, in Fig. 3 veranschaulicht
ist (mit oder ohne einer Steuermembran), worin
der Speicher 22 30 bis 80 Gew.-% Polymer (vorzugsweise EVA
mit einem Vinylacetatgehalt von 40%), 0,1 bis 30 Gew.-%
Wirkstoff, 1 bis 40 Gew.-% GML und 1 bis 40 Gew.-% Lauryl
acetat umfaßt. Die zwischengeschaltete Kleb
stoffschicht 28 umfaßt einen Klebstoff, welcher mit dem Per
meationsverstärker kompatibel ist. Eine besonders bevorzugte
Ausführungsform ist eine wie oben beschriebene Vorrichtung,
in welcher die Permeationsverstärkermischung aus Glycerinmo
nolaurat und Laurylacetat 20% GML und 12% Laurylacetat um
faßt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungform der vorliegenden Er
findung ist ein Matrixsystem, wie das, das in Fig. 4 veran
schaulicht ist, worin die Matrix 40 bis 90 Gew.-% Polymer
(vorzugsweise ein Polysiloxanklebstoff) 0,1 bis 25 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon, 0,1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, 1 bis
30 Gew.-% GML und 1 bis 30 Gew.-% Laurylacetat umfaßt.
Die Vorrichtungen dieser Erfindung können zur wirksamen Ab
gabe bzw. Zufuhr eines Wirkstoffes über einen verlängerten
Zeitraum von bis zu 7 Tagen oder länger ausgestaltet sein. 7
Tage sind im allgemeinen das maximale Zeitlimit für einen
Einsatz einer einzigen Vorrichtung, da die Hautstelle durch
eine Verschlußdauer von mehr als 7 Tagen nachteilig beein
flußt wird. Wenn es erforderlich ist, eine Wirkstoffzufuhr
von mehr als 7 Tagen zu erhalten (beispielsweise wenn ein
Hormon zur Empfängnis verhütenden Wirkung angewendet wird),
wird, wenn eine Vorrichtung für ihre wirksame Zeitdauer auf
der Haut angebracht war, diese durch eine frische Vorrich
tung ersetzt, vorzugsweise auf einer anderen Hautstelle.
Die transdermalen therapeutischen Vorrichtungen der vorlie
genden Erfindung werden durch eine im Stand der Technik be
kannte Weise hergestellt, wie jenen Verfahrensweisen, die
beispielsweise in den Patenten zu transdermalen Vorrichtun
gen, die vorangehend aufgelistet sind, beschrieben sind. Die
folgenden Beispiele werden angegeben, um die Durchführung
der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen.
Die Wirkung von verschiedenen Permeationsverstärkermischun
gen auf den transdermalen Fluß von Alprazolam wurde unter
sucht. Die Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher wurden
durch Vermischen von Ethylenvinylacetat mit einem Vinylace
tatgehalt von 40% ("EVA 40", USI Chemicals, Illinois) in
einem Innenmischer (Typ Brabender) bis zum Schmelzen EVA-40-
Pellets hergestellt. Alprazolam, GML, Glycerinmonooleat
(GMO), Laurylacetat (Penta International Corp., Livingston,
NJ), Lauryllactat und Myristyllactat wurden wie in Tabelle 1
gezeigt zugegeben. Das Gemisch wurde vermischt, abgekühlt
und zu einem 0,127 mm dicken Film kalandriert.
Der Film wurde dann auf einen Medpar®-Träger (3M, St. Paul,
Mn) auf eine Seite auflaminiert und ein Acrylat-Kontaktkleb
stoff (3M Acrylic MSP 041991P) auf die andere Seite. Das La
minat wurde dann unter Verwendung eines Stahllochers bzw.
einer Stahlstanze zu 2,54 cm2 großen Kreisflächen geschnit
ten.
Kreisförmige Stücke von Humanepidermis wurden auf das Rezep
torfeld von horizontalen Permeationszellen befestigt, wobei
die Hornschicht (Stratum corneum) zum Donorfeld der Zelle
gerichtet ist. Die Freigabeabdeckung des Laminates wurde
entfernt und die Systeme wurden über der Seite der Horn
schicht der Epidermis zentriert. Das Donorfeld wurde dann
mit dem Rezeptorfeld zusammengeklemmt. Ein bekanntes Volumen
von Rezeptorlösung (20 ml, 0,01 M Kaliumphosphat, pH 6 + 2%
Isopropylalkohol) wurde bei 35°C äquilibriert und in das Re
zeptorfeld eingebracht. Luftblasen wurden aus dem Rezeptor
feld entfernt, die Zelle wurde verschlossen in einen Wasser
bad-Schüttler bei 35°C gestellt.
Bei vorgegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptor
lösung aus den Zellen entfernt und durch ein gleiches Volu
men einer vorher bei 35°C äquilibrierten frischen Rezeptor
lösung ersetzt. Die Rezeptorlösungen werden in verschlosse
nen Gefäßen bei 4°C bis zur Untersuchung auf den Alprazolam
gehalt durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC)
aufbewahrt. Aus der Wirkstoffkonzentration und dem Volumen
der Rezeptorlösungen, dem Bereich der Permeation und dem
Zeitintervall wurde der Fluß des Wirkstoffes durch die Epi
dermis wie folgt berechnet: (Wirkstoffkonzentration × Rezep
torvolumen)/(Bereich × Zeit) = Fluß (µg/cm2.h). Die trans
dermalen Flüsse bzw. Flüsse durch die Haut von verschiedenen
Systemen sind in Fig. 5 gezeigt. Wie in der Fig. 5 gezeigt
ist, erreichte das System, das die GML/Laurylacetat-Permea
tionsverstärkermischung umfaßt, den größten Fluß von
Alprazolam durch Haut.
Die Wirkung von GML und verschiedenen Verschnittmitteln auf
den transdermalen Fluß von Oxybutynin wurde bestimmt. Die
Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher mit den in Tabelle
2 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch das in Beispiel 1
beschriebene Verfahren hergestellt.
Die Wirkstoffbehälter wurden auf einen wasserdampfdurchläs
sigen Spinnvliess Sontara®-Polyesterträger (Code 80632B,
DuPont, Wilmington, DE) auf einer Seite und eine 0,0254 mm
dicke Celgard®-Filmbandschicht (Hoechst Celanese,
Charlotte, NC) (mikroporöses Polypropylen) auf die andere
Seite laminiert. Das Laminat wurde dann unter Verwendung
einer Stahlstanze in 1,98 cm2 große Kreisflächen geschnit
ten. Die ausgestanzten Systeme wurden dann gewogen und zum
Äquilibrieren in einen Ofen bei 35°C gebracht.
Die transdermalen Permeationsgeschwindigkeiten von Oxybuty
nin durch Humanepidermis im in vitro-Test von den oben be
schriebenen Systemen wurden bestimmt. Die untersuchten Sy
steme wurden abgedeckt, so daß nichts von der Vorrichtung,
mit Ausnahme der die Haut kontaktierenden Oberfläche, der
Rezeptorlösung ausgesetzt war. Für jedes untersuchte System
wurde die Freigabeabdeckung entfernt und die Freigabeober
fläche für Oxybutynin wurde auf der Seite der Hornschicht
(Stratum corneum) einer Scheibe von Humanepidermis zentriert
und angeordnet, die eben vor der Verwendung trocken und sau
ber abgezogen worden ist. Die überschüssige Epidermis wurde
um die Vorrichtung gewickelt.
Die Anordnung wurde dann auf die flache Seite eines Teflon®-
Halters eines Freigabemengestabes unter Verwendung eines
Draht- und Nylongitters angebracht. Der Stab mit dem ange
brachten bzw. befestigten System wurde in ein 50 cm3
Teströhrchen, das mit einem bekannten Volumen Rezeptorlösung
gefüllt war (0,05 M Phosphatlösung, pH 6,0), eingebracht.
Ein konstantes senkrechtes Rühren wurde erreicht, indem der
Stab an einen Querstab angebracht wurde, der mit einem Rüh
rer verbunden ist, der den Stab und das System senkrecht in
dem Testrohr pendelt bzw. hin- und herbewegt. Die Rezeptor
lösung wurde bei 35°C gehalten.
Zu gegebenen Zeitintervallen wurde die gesamte Rezeptorlö
sung aus dem Testrohr entfernt und durch ein gleiches Volu
men vorher bei 35°C äquilibrierter frischer Rezeptorlösung
ersetzt. Die Rezeptorlösungen wurden in verschlossenen Ge
fäßen aufbewahrt und bis zur Untersuchung auf den Oxybuty
nin-Gehalt durch HPLC eingefroren.
Der transdermale Fluß von Oxybutynin durch Humanepidermis
von diesen Systemen ist in Fig. 6 gezeigt. Wie in Fig. 6
dargestellt ist, war der sich ergebende Hautfluß der
GML/Laurylacetat-Formulierung größer als der von GML al
leine.
Systeme, welche Permeationsverstärkermischungen von
GML/Laurylacetat umfassen, wurden mit Systemen verglichen,
welche Mischungen von GML/Lauryllactat umfassen, um die Wir
kung auf den transdermalen Fluß von Alprazolam zu beobach
ten. Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher mit in Tabelle
3 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch die in Beispiel 1
beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Speicherformulierungen wurden dann zu Untersuchungen des
transdermalen Flusses unter Verwendung der gleichen Vorrich
tung und in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren verwendet.
Die Wirkung der Konzentration von GML, Laurylacetat und Lau
ryllactat auf den Fluß von Alprazolam durch Humanepidermis
von EVA 40-Monolithen bei 35°C ist in Fig. 7 gezeigt. Wie in
Fig. 7 dargestellt, lieferte die GML/Laurylacetat-Mischung
einen überlegenen Fluß von Alprazolam durch Haut von bis zum
Dreifachen desjenigen einer GML/Lauryllactat-Mischung. Die
15/25-Mischung von GML/Laurylacetat erreichte den Fluß mit
stabilem Zustand (Steady-State-Fluß) am schnellsten.
Wirkstoff/Permeationsverstärker-Speicher wurden unter Ver
wendung des Verfahrens von Beispiel 3 hergestellt, wobei
Alprazolam durch Testosteron ersetzt wurde. Die Zusammenset
zung der Wirkstoffspeicher ist in Tabelle 4 gezeigt.
Das im Beispiel 1 beschriebene Hautfluß-Experiment wurde für
diese Systeme wiederholt, wobei als Rezeptorlösung 0,1% Phe
nol eingesetzt wurde. Die Wirkung der Konzentration von GML,
Laurylacetat und Lauryllactat auf den Fluß von Testosteron
durch Humanepidermis von EVA 40-Monolithen bei 35°C ist in
Fig. 8 gezeigt.
Ein matrixartiges System gemäß Fig. 4 wurde nach dem folgen
den Verfahren hergestellt. GML und Laurylacetat wurden in
einer Polysiloxanklebstoff-Lösung (XT-4502, Dow Corning)
vermischt. In einem getrennten Schritt wurde Polyvinylpyrro
lidon (PVP) (Povidone, ISP Van Dyk, Bellevue, NJ) in Ethanol
aufgelöst. Testosteron wurde dann der Ethanol/PVP-Lösung zu
gegeben und die resultierende Lösung wurde etwa 1 Stunde
vermischt. Diese Lösung wurde dann zu der
GML/Laurylacetat/Polysiloxan-Lösung zugegeben. Die resultie
rende Lösung wurde auf etwa 50°C erwärmt und für einige
Stunden vermischt, bis eine feine weiße Dispersion erhalten
wurde. Die Dispersion wurde dann auf einen Träger (CoTrans
9720, 3M) auf eine Naßdicke von etwa 0,254-0,4378 mm
(10-17 mols) gegossen. Die Lösung wurde dann in einem Trockenofen
bei 70°C für etwa 1 Stunde erwärmt. Der resultierende Guß
war 0,0762-0,127 mm dick und wurde auf eine Frei
setzungsabdeckung laminiert, 2,5 cm2
große kreisförmige Stücke wurden dann abgestanzt und bei den
in vitro-Hautfluß-Experimenten gemäß Beispiel 1 verwendet.
Die Zusammensetzungen der nach diesem Verfahren hergestell
ten Formulierungen sind in Tabelle 5 gezeigt. Jede der For
mulierungen enthielt Testosteron in einer die Sättigung
übersteigenden Konzentration in der Matrix.
Das in Beispiel 1 beschriebene Hautfluß-Experiment wurde für
diese Systeme wiederholt, indem die Rezeptorlösung durch
0,1% Phenol ersetzt wurde. Die Wirkung der Konzentration von
GML und Laurylacetat auf den Fluß von Testosteron durch Hu
manepidermis aus Matrixsystemen bei 35° ist in Fig. 9 ge
zeigt. Wie aus Fig. 9 gesehen wird, resultierten Formulie
rungen, welche GML und Laurylacetat beinhalten, in einer 4-
bis 10fachen Steigerung des Flusses im Vergleich zur EVA 40-
Kontrolle ohne Verstärker.
Claims (13)
1. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung
wenigstens eines biologisch aktiven Wirkstoffs in einer the
rapeutisch wirksamen Menge durch Permeation durch die Haut
oder Schleimhaut, welche dispergiert in einem Träger ent
hält:
- a) einen biologisch aktiven Wirkstoff und
- b) eine permeationsverstärkende Menge eines dualen Permeati onsverstärkers, wobei die Permeationsverstärker Laurylacetat und ein Monoglycerid umfassen.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Monoglycerid Glycerinmonolau
rat ist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß seine Zusammensetzung 1 bis
30 Gew.-% Glycerinmonolaurat und 1 bis 30 Gew.-% Laurylacetat
umfaßt.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der An
sprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Laurylacetat
eine Reinheit von wenigstens 97% aufweist.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vor
stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung
des Trägers, des biologisch aktiven Wirkstoffs und der Per
meationsverstärker eine Viskosität von 102 bis 106 Pa.s auf
weist.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität 2 × 104-105 Pa.s
ist.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der An
sprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der biologisch
aktive Wirkstoff und die dualen Permeationsverstärker in ei
ner Matrix dispergiert sind.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der vor
hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätz
lich eine undurchlässige Trägerschicht hinter der hautabge
wandten Oberfläche der Matrix und eine Klebstoffschicht, die
das transdermale therapeutische System auf der Haut hält, um
faßt.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der vor
hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix
aus einem polymeren Material, insbesondere einem Ethylenvinyl
acetat-Copolymer oder einem Siliconklebstoff, insbesondere
einem Polysiloxanklebstoff besteht.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix des weiteren 1 bis 30
Gew.-% eines Wasser absorbierenden Polymers umfaßt.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 10,
dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser absorbierende Polymer
aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylpyrrolidon,
Polyvinylalkohol und Polyaminoacrylaten besteht.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vor
hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der biolo
gisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Oxybutynin, Testosteron und Nandrolon besteht.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem der vor
hergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als
Pflaster ausgebildet ist.
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