DE19681389B3 - Dosierungsform, umfassend Oxybutynin - Google Patents

Dosierungsform, umfassend Oxybutynin Download PDF

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Abstract

Es werden eine Oxybutynin umfassende Zusammensetzung und eine Oxybutynin umfassende Vorrichtung für eine Oxybutynintherapie offenbart.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine therapeutische Zusammensetzung, wie in den Patentansprüchen definiert, die Oxybutynin umfaßt.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Viele Menschen sind von Harninkontinenz betroffen. Inkontinenz ist bei der älteren Generation besonders häufig anzutreffen, Harninkontinenz liegt bei ungefähr 50% der Patienten in Pflegeheimen vor, und Harninkontinenz ist ein wohlbekanntes urologisches Problem bei Frauen. Sie betrifft nahezu alle Frauen in irgendeiner Form während ihrer Lebenszeit und stellt eine bedeutende soziale Belastung für sämtliche Menschen dar, die an ihr leiden.
  • Harninkontinenz ergibt sich aus der Anatomie und der Physiologie des harnproduzierenden und -ausscheidenden Trakts, der aus einer Blase und einem Sphinkter gebildet wird. Anatomisch gesehen besteht die Blase aus der Blasenmuskulatur, die auch als Detrusor bekannt ist, und dem Trigonum. Der Sphinkter umfaßt den Harnblasenhals und die proximale Harnröhre. Der Detrusormuskel wird über den Beckennerv durch das parasympathische Nervensystem innerviert, und der Harnblasenhals und die proximale Harnröhre werden durch das sympathische Nervensystem innerviert.
  • Die Hauptfunktionen der Blase sind die Lagerung und die Expulsion des Harns. Die Blase ist für die Einlagerung zunehmender Volumina von Harn bei geringen Drücken verantwortlich. Normalerweise bleibt die Blase während der Füllung der Blase geschlossen, und Kontinenz wird solange aufrechterhalten, wie der Druck in Harnblasenhals und Harnröhre den intravesikalen Druck übersteigt. Eine beabsichtigte Entleerung tritt auf, wenn der intravesikale Druck den Druck in Harnblasenhals und Harnröhre übersteigt, und eine unbeabsichtigte Entleerung tritt auf, wenn der intravesikale Druck den Druck in Harnblasenhals und Harnröhre übersteigt.
  • Unbeabsichtigte Inkontinenz, die auch als Dranginkontinenz bekannt ist, tritt mit einem Verlust eines großen Harnvolumens in Verbindung mit Drangsymptomen, Häufigkeit und verstärkter nächtlicher Harnproduktion (Nykturie) auf, die durch eine instabile Blase oder Detrusorinstabilität hervorgerufen werden. Der Patient kann Harn bei einer Veränderung seiner Lage oder bei Gehörstimulierung verlieren. Der Verlust kleiner Harnvolumina tritt üblicherweise aufgrund von Blasenüberdehnung durch eine große Menge von restlichem Harn auf, was als paradoxe Harninkontinenz bezeichnet wird.
  • Die Behandlung von Inkontinenz besteht darin, ein Relaxans für die glatte Muskulatur, wie Oxybutynin, zu verabreichen, das direkt auf den glatten Muskel an dem Ort, der sich distal zu dem cholinergen Rezeptor befindet, wirkt. Die übliche Dosis bei der pharmakologischen Behandlung besteht aus wiederholten Gaben von Oxybutynin zwei- bis viermal täglich. Dies ist schwierig zu erzielen, da es strenge Einhaltung erfordert, und es ist kosten- ineffektiv. Auch wird Oxybutynin von Licht negativ beeinflußt und muß vor Luft geschützt werden. Aufgrund dieser Eigenschaften bietet sich das Arzneimittel für eine Formulierung in Form einer Dosierungsform, die Oxybutynin mit kontrollierter und bekannter Rate pro Zeiteinheit zur Erzielung der beabsichtigten Therapie verabreichen kann, nicht an.
  • JP H05-33 9151 A beschreibt Partikel aus Oxybutyninchlorid, Laktose und einer Säure (z. B. Tartrarsäure), die gemischt und in Tabletten übergeführt werden. Gemäß der JP H05-33 9151 A können Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol als Hilfsstoffe verwendet werden, wobei jedoch die beanspruchten Molmassenbereiche nicht beschrieben sind.
  • JP H06-09 388 A beschreibt eine Oxybutynin-enthaltende Zusammensetzung mit einem Alkohol mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen und einer Säure. Die vorteilhafte Verwendung von Polyalkylenoxid in diesem Zusammenhang ist jedoch nicht beschrieben.
  • US 5 399 359 A beschreibt eine Oxybutynin-enthaltende Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, wobei in einer Matrix dispergiertes Oxybutynin vorliegt. Die vorteilhafte Verwendung von Polyalkylenoxid in diesem Zusammenhang ist jedoch nicht beschrieben.
  • Angesichts der vorstehenden Ausführungen versteht es sich für Fachleute auf dem Gebiet der Medizin und der Abgabe von Arzneimitteln, dem diese Erfindung angehört, daß ein dringendes Bedürfnis für eine Dosierungsform besteht, die das wertvolle Arzneimittel Oxybutynin in einer (Abgabe) ratengesteuerten Dosierung an einen Patienten, der klinisch einer Inkontinenzbehandlung bedarf, abgeben kann. Das dringende Bedürfnis besteht auch für eine orale Dosierungsform und für ein Therapieverfahren, die Oxybutynin mit kontrollierter Rate in einer im wesentlichen konstanten Dosis pro Zeiteinheit für dessen nützliche therapeutische Wirkung abgeben können. Das Bedürfnis besteht ferner für eine Dosierungsform, die Oxybutynin im wesentlichen vor Licht geschützt abgeben kann, um sicherzustellen, daß eine vollständige Oxybutynindosis an den Patienten verabreicht wird, und die weiter im wesentlichen unabhängig von der sich verändernden Umgebung des Gastrointestinaltrakts bleibt. Das Bedürfnis besteht zusätzlich für eine Dosierungsform, die eine therapeutische Dosis Oxybutynin für dessen beabsichtigte Wirkung abgeben kann und gleichfalls die Nebenwirkungen verringert, die mit dem Arzneimittel verbunden sein können. Es versteht sich ferner für die Fachleute auf dem Gebiet der Abgabetechnik, daß, wenn eine derartige neue und einzigartige Dosierungsform und ein derartiges neues und einzigartiges Dosierungsverfahren verfügbar gemacht würden, die Oxybutynin in einer (Abgabe) ratengesteuerten Dosis über die Zeit verabreichen und gleichzeitig Oxybutynin für eine Verringerung des Auftretens von Inkontinenz bereitstellen können, die Dosierungsform und das begleitende Verfahren einen Fortschritt und einen wertvollen Beitrag zum Stand der Technik auf dem Gebiet der Medizin darstellen würden.
  • ZIELE DER ERFINDUNG
  • Ein Ziel der Erfindung ist, eine pharmakologische Zusammensetzung bereitzustellen, die Oxybutynin umfaßt und für die pharmakologische Behandlung von Inkontinenz indiziert ist.
  • Insbesondere ist es ein Ziel dieser Erfindung, eine neue therapeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine gesteuerte und anhaltende therapeutische Oxybutynin-Aktivität für einen Patienten, der eine Oxybutynin-Therapie benötigt, verfügbar macht.
  • DETAILLIERTE OFFENBARUNG DER BESCHREIBUNG
  • In einem Aspekt stellt die Erfindung eine therapeutische Zusammensetzung bereit, die 1 ng bis 450 mg (Nanogramm bis Milligramm) Oxybutynin oder ein therapeutisch annehmbares Oxybutyninsalz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetat, Bitartrat, Citrat, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Laktat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylnitrat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat, Pantothenat, Phosphat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tannat und Tartrat, umfaßt. Das Oxybutynin kann als Racemat, als das R-Enantiomer oder als das S-Enantiomer vorliegen. Die therapeutische Zusammensetzung enthält ferner 40 mg bis 250 mg eines Polyalkylenoxids mit einer relativen Molekülmasse von 200000 bis 300000, 1 mg bis 25 mg einer Hydroxypropylalkylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9000 bis 150000, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose, bevorzugt 1 mg bis 40 mg eines osmotischen löslichen Stoffs, ausgewählt aus den osmotisch wirksamen Verbindungen, bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Weinsäure und Citronensäure, Raffinose, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Harnstoff, Inositol, Saccharose, Glucose und Sorbital, und 0,01 mg bis 5 mg eines Gleitmittels, wie Calciumstearat, Magnesiumstearat, Magnesiumoleat, Calciumpalmitat, Natriumsuberat, Kaliumlaurat, Salzen von Fettsäuren, Salzen von alicyclischen Säuren, Salzen von aromatischen Säuren, Stearinsäure, Ölsäure, Palmitinsäure und eine Mischung von Salz von Fettsäure, alicyclischer oder aromatischer Säure und einer Fettsäure, alicyclischen oder aromatischen Säure.
  • Die Erfindung sieht vor, die therapeutische Zusammensetzung, die Oxybutynin umfaßt, als Zusammensetzung zu verabreichen, die hervorragend geeignet ist, das Fassungsvermögen der Harnblase zu erhöhen, die Häufigkeit uninhibierter Kontraktionen der Detrusormuskeln zu verringern, und für die damit verbundene Verzögerung des Wunsches, sich zu entleeren. Die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung kann als eine therapeutische Schicht in einer Schichtanordnung mit einer Hydrogelschicht, die als Träger für die therapeutische Schicht dient, wodurch eine doppelschichtige Matrix erhalten wird, verwendet werden. Die Hydrogelschicht umfaßt 40 mg bis 250 mg eines Polalkylenoxids mit einer relativen Molekülmasse von 3000000 bis 8000000, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenoxid und Polypropylenoxid, oder 40 mg bis 250 mg einer Alkalicarboxymethyl-cellulose mit einer relativen Molekülmasse von 10000 bis 6000000, wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Kaliumcarboxymethylcellulose, 1 mg bis 50 mg eines osmotisch wirksamen Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Weinsäure, Citronensäure, Raffinose, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Harnstoff, Inositol, Saccharose, Glucose und Sorbitol, 0 mg bis 5 mg Eisen(III)-oxid, 0,1 mg bis 30 mg einer Hydroxyalkylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 7500 bis 175000 oder 0,1 mg bis 30 mg einer Hydroxypropylalkylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9000 bis 225000, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, 0,00 bis 1,5 mg eines Antioxidationsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ascorbinsäure, butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxychinon, Butylhydroxyanisol, Hydroxycumarin, butyliertem Hydroxytoluol, Cephalm, Ethylgallat, Propylgallat, Octylgallat, Laurylgallat, Propylhydroxybenzoat, Trihydroxybutylrophenon, Dimethylphenol, Di-tert.-butylphenol, Vitamin E, Lecithin und Ethanolamin, und 0,2 mg bis 7 mg eines Gleitmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Magnesiumoleat, Calciumpalmitat, Natriumsuberat, Kaliumlaurat, Salzen von Fettsäuren, Salzen von alicyclischen Säuren, Salzen von aromatischen Säuren, Stearinsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, einer Mischung eines Salzes einer Fettsäure, alicyclischen oder aromatischen Säure und einer Fettsäure, alicyclischen oder aromatischen Säure.
  • Ferner ist eine Abgabevorrichtung für die Abgabe der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung, die Oxybutynin umfaßt, beschrieben. Die Abgabevorrichtung umfaßt eine Wand, die eine innere Kammer oder ein inneres Abteil umgibt. Die Wand ist semipermeabel, wobei sie für den Durchtritt von Flüssigkeit permeabel und für den Durchtritt von Oxybutynin impermeabel ist. Die Wand ist nicht toxisch und umfaßt ein Polymer, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat. Die Wand umfaßt 75 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis 100 Gew.-% des wandbildenden Cellulosederivat-Polymers oder die Wand kann 0,01 Gew.-% bis 10 Gew.-% Polyethylenglycol oder 1 Gew.-% bis 25 Gew.-% eines Celluloseethers, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, umfassen. Die Summe der Gewichtsprozente sämtlicher Bestandteile, die die Wand 12 umfaßt, ist gleich 100 Gew-%. Die innere Kammer umfaßt die therapeutische Oxybutynin-Zusammensetzung in Schichtanordnung zu der expandierbaren Hydrogelzusammensetzung. Die expandierbare Hydrogelzusammensetzung in der Kammer nimmt an Volumen zu und nimmt dadurch Raum in der Kammer ein. Die therapeutische Schicht und die expandierbare Schicht wirken während des Betriebs der Abgabevorrichtung für die gesteuerte Freisetzung von Oxybutynin an einen Patienten über die Zeit zusammen. Die Abgabevorrichtung umfaßt einen Durchgang in der Wand, der das Äußere der Abgabevorrichtung mit der inneren Kammer verbindet. Die Abgabevorrichtung gibt Oxybutynin aus der Vorrichtung an den Patienten mit einer Freisetzungsrate von im wesentlichen nullter Ordnung über einen Zeitraum von 24 h ab.
  • Der Ausdruck Durchgang umfaßt Mittel und Verfahren, die geeignet sind für die dosierte Freisetzung des therapeutischen Arzneimittels 18 aus der Kammer 15 der Dosierungsform 10. Das Ausgangsmittel 13 umfaßt mindestens eine(n) Durchgang, Öffnung, Bohrung, Schlitz, Pore, poröses Element, Hohlfaser, Kapillarrohr, poröse Auflage und poröses Element, der, die oder das für die osmotisch gesteuerte Freisetzung von Oxybutynin sorgt. Der Ausdruck Durchgang umfaßt ein Material, das aus der Wand in einer flüssigen Anwendungsumgebung erodiert oder ausgelaugt wird, wodurch zumindest ein dimensionierter Durchgang erzeugt wird. Repräsentative Materialien, die für die Bildung eines Durchgangs oder einer Mehrzahl von Durchgängen geeignet sind, umfassen ein auslaugbares Polyglycolsäure- oder Polymilchsäurepolymer in der Wand, ein gelatinöses Filament, Poly(vinylalkohol), auslaugbare Polysaccharide, Salze und Oxide. Ein Porendurchgang oder mehr als ein Porendurchgang können durch Auslaugen einer auslaugbaren Verbindung, wie Sorbitol, aus der Wand gebildet werden. Der Durchgang weist Abmessungen für eine gesteuerte Freisetzung, wie runde, dreieckige, rechteckige, elliptische oder ähnliche Abmessungen, für die dosierte Freisetzung von Oxybutynin aus der Abgabevorrichtung auf. Die Abgabevorrichtung kann mit einem oder mehreren, voneinander beabstandeten Durchgängen auf einer einzelnen Oberfläche oder auf mehr als einer Oberfläche der Wand hergestellt werden. Durchgänge und Ausrüstungen für die Bildung von Durchgängen sind in den Patenten US 3 845 770 A , US 3 916 899 A , US 4 063 064 A , US 4 088 864 A und US 4 816 263 A offenbart. Durch Auslaugen gebildete Durchgänge sind in den Patenten US 4 200 098 A und US 4 285 987 A offenbart.
  • BESCHREIBUNG VON VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG
  • DER THERAPEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG DER ERFINDUNG
  • Die Wand der Abgabevorrichtung kann in einer Ausführungsart unter Einsatz des Luftsuspendierungsverfahrens gebildet werden. Dieses Verfahren besteht darin, die komprimierten Schichten und wandbildende Zusammensetzung in einem Luftstrom zu suspendieren und zu stürzen, bis eine Wand auf das Abteil, das Oxybutynin bildet, aufgebracht ist. Das Luftsuspendierungsverfahren ist für die unabhängige Bildung der Wand gut geeignet. Das Luftsuspendierungsverfahren wird beschrieben in Patent US 2 799 241 A ; J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459, 1959; und ebenda, Band 49, Seiten 82 bis 84, 1960. Die Wand kann auch mit einer wandbildenden Zusammensetzung in einer Wurster®-Luftsuspensionsbeschichtungsvorrichtung unter Verwendung eines Aceton-Wasser-Colösemittels, 90:10, bezogen jeweils auf das Gewicht, unter Einsatz von 2,5 bis 7 Gew.-% Polymerfeststoffen gebildet werden. Die Aeromatic®-Luftsuspensionsbe-schichtungsvorrichtung, die ein Methylendichlorid-Methanol-Colösemittel, 87:13, bezogen jeweils auf das Volumen, verwendet, kann gleichfalls zum Aufbringen der Wand verwendet werden. Andere Techniken zur Bildung der Wand, wie Kesselbeschichten, können eingesetzt werden, um die Abgabevorrichtung herzustellen. Bei dem Kesselbeschichtungssystem werden wandbildende Zusammensetzungen durch sukzessives Aufsprühen der Zusammensetzung auf das zwei Schichten umfassende Abteil, begleitet von einem Stürzen in einem sich drehenden Kessel, abgeschieden. Ein größeres Volumen an Colösemittel kann verwendet werden, um die Konzentration an Polymerfeststoffen zu verringern, um eine dünnere Wand zu erzeugen. Schließlich werden die mit einer Wand beschichteten Abteile mittels eines Lasers oder mechanisch mit einer Bohrung versehen und dann in einem Umluft- oder Feuchtluftofen 3 Tage bis 1 Woche getrocknet, um das Lösemittel freizusetzen. Im allgemeinen haben die durch diese Techniken gebildeten Wände eine Dicke von 2 bis 20 mils (0,051 bis 0,51 mm) mit einer gegenwärtig bevorzugten Dicke von 2 bis 6 mils (0,051 bis 0,15 mm).
  • Die Abgabevorrichtung wird durch Standard-Herstellungsverfahren hergestellt. Beispielsweise wird in einem Herstellungsverfahren das heilsame Oxybutynin und andere Bestandteile, die die erste Schicht ausmachen, die dem Ausgangsmittel zugewandt ist, gemischt und zu einer festen Schicht gepreßt. Das Oxybutynin und andere Bestandteile können auch mit einem Lösemittel zu einem Feststoff oder halbfesten Material gemischt werden, der oder das durch herkömmliche Verfahren, wie Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Bearbeiten in einem Walzwerk, geformt und dann zu einer vorher ausgewählten Gestalt gepreßt wird. Die Schicht weist Abmessungen auf, die den inneren Abmessungen der Fläche entsprechen, die die Schicht in der Abgabevorrichtung einnehmen soll, und sie weist gleichfalls Abmessungen auf, die der zweiten Schicht zur Bildung einer Anordnung unter gegenseitiger Berührung entsprechen. Als nächstes wird die Oxybutynin Hydrogel-Schicht in Kontakt mit der Oxybutynin-Schicht angeordnet. Die Schichtanordnung der Oxybutyninschicht und der Hydrogelschicht kann durch herkömmliche Pressüberschichtungstechniken hergestellt werden. Schließlich werden die das zwei Schichten umfassende Abteil bildenden Elemente umgeben und beschichtet mit einer äußeren Wand. Ein Durchgang wird mittels eines Lasers durch die Wand gebohrt, bis er mit der Oxybutyninschicht in Kontakt steht, wobei die Abgabevorrichtung optisch automatisch durch die Laserausrüstung ausgerichtet wird, um den Durchgang auf der vorab ausgewählten Oberfläche zu bilden.
  • Bei einem anderen Herstellungsverfahren wird die Abgabevorrichtung durch die Naßgranuliertechnik hergestellt. Bei der Naßgranuliertechnik werden das Oxybutynin und die Bestandteile, die die erste Schicht ausmachen, unter Verwendung eines organischen oder anorganischen Lösemittels, wie Isopropylalkohol-Methylen-dichlorid, 80/20, bezogen jeweils auf das Volumen, als Granulierflüssigkeit gemischt. Andere Granulierflüssigkeiten, wie Wasser oder denaturierter Alkohol, 100%, können für diesen Zweck verwendet werden. Die die erste Schicht bildenden Bestandteile werden individuell durch ein 40 mesh-Sieb passiert und dann in einem Mischer sorgfältig gemischt. Als nächstes werden andere Bestandteile, die die erste Schicht umfaßt, in einem Teil der Granulierflüssigkeit, z. B. dem vorstehend beschriebenen Colösemittel, gelöst. Dann wird die im letzten Schritt hergestellte nasse Mischung langsam der Oxybutyninmischung unter kontinuierlichem Mischen in dem Mischer zugesetzt. Die Granulierflüssigkeit wird zugesetzt, bis eine nasse Mischung hergestellt ist, die dann durch ein 20 mesh-Sieb auf Ofenbleche passiert wird. Die Mischung wird 18 bis 24 h bei 25°C bis 40°C getrocknet. Die trockenen Körnchen werden dann durch ein 16 mesh-Sieb passiert. Als nächstes wird ein Gleitmittel durch ein 60 mesh-Sieb passiert und der trockenen passierten Körnchenmischung zugesetzt. Die Granuliermischung wird in Mühlenbehälter gefüllt und auf einer Kugelmühle 2 bis 10 min gemischt. Die Zusammensetzungen für die erste und die zweite Schicht werden zu einer Schichttablette gepreßt, beispielsweise in einer Manesty®-Schichtenpresse.
  • Ein anderes Herstellungsverfahren, das verwendet werden kann, um die Oxybutynin- und Hydrogelzusammensetzung bereitzustellen, umfaßt, deren pulverförmige Bestandteile in einem Wirbelschicht-Sprühgranulator zu mischen. Nachdem die pulverförmigen Bestandteile trocken in dem Granulator gemischt wurden, wird eine Granulierflüssigkeit, beispielsweise Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die jeweiligen Pulver gesprüht. Die beschichteten Pulver werden dann in einem Granulator getrocknet. Dieses Verfahren beschichtet-agglomeriert sämtliche darin enthaltenen Bestandteile, während die Granulierflüssigkeit aufgesprüht wird. Nachdem die Körnchen getrocknet worden sind, wird ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, wie vorstehend beschrieben, in die Mischung eingemischt. Die Körnchen werden dann in der vorstehend beschriebenen Weise gepreßt. Wenn das Wirbelschicht-Sprühgranulier-verfahren verwendet wird, um die Hydrogelschicht herzustellen, und das Antioxidationsmittel bereits zu Beginn in dem Polyalkylenoxid durch den Hersteller vorliegt, wird dieses während der Verarbeitung entfernt. Dementsprechend wird es erforderlich, wenn ein Antioxidationsmittel gewünscht wird, zusätzliches Antioxidationsmittel der Hydrogelformulierung zuzusetzen, und diese Zugabe kann während der vorstehend beschriebenen Wirbelschicht-Sprühgranulierung bewerkstelligt werden.
  • Eine Vorrichtung kann auch hergestellt werden, indem das Oxybutynin mit die Zusammensetzung bildenden Bestandteilen gemischt und die Zusammensetzung zu einer festen Schicht gepreßt wird, die Abmessungen aufweist, die den inneren Abmessungen des benachbart zu einem Durchgang befindlichen Raums des Abteils entsprechen. In einer anderen Möglichkeit werden das Oxybutynin und andere Bestandteile, die die erste Zusammensetzung bilden, und ein Lösemittel zu einem Feststoff oder halbfesten Material durch herkömmliche Verfahren, wie Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Behandeln in einem Walzwerk, gemischt und dann zu einer vorab ausgewählten, eine Schicht bildenden Gestalt gepreßt.
  • In den Herstellungsverfahren, wie sie vorstehend aufgeführt wurden, ist die Herstellungsweise umfaßt, eine Schicht aus einer Zusammensetzung, die ein osmotisch wirksames Polymer-Hydrogel und ein wahlweise zusetzbares osmotisch wirksames Mittel umfaßt, in Kontakt zu der erfindungsgemäßen Schicht, die das Arzneimittel Oxybutynin umfaßt, anzuordnen und die zwei Schichten, die die Schichten umfassen, mit einer semipermeablen Wand zu umgeben. Die Aufeinanderschichtung der ersten Zusammensetzung mit dem Arzneimittel Oxybutynin und der zweiten Zusammensetzung mit dem osmotisch wirksamen Polymer-Hydrogel und wahlweise zusetzbarem osmotisch wirksamem Mittel kann bewerkstelligt werden, indem eine herkömmliche Zweischichten-Tablettenpresstechnik eingesetzt wird. Die Wand kann durch Formen, Sprühen oder Tauchen der gepreßten Formen in wandbildende Materialien aufgebracht werden. Eine andere und gegenwärtig bevorzugte Technik, die zum Aufbringen der Wand verwendet werden kann, ist das Luftsuspensionsbeschichtungsverfahren. Dieses Verfahren besteht darin, die zwei Schichten in einem Luftstrom zu suspendieren und zu stürzen, bis die wandbildende Zusammensetzung die Schichten umgibt. Herstellungsverfahren werden in Modern Plastics Encyclopedia, Band 46, S. 62–70, (1969), und in Pharmaceutical Science, von Remington, 14. Auflage, S. 1626–1979 (1970), verlegt von Mack Publishing Co., Easton, PA, beschrieben. Die Abgabevorrichtung kann hergestellt werden, indem der Lehre in den Patenten US 4 327 725 A , US 4 612 008 A , US 4 783 337 A , US 4 863 456 A und US 4 902 514 A gefolgt wird.
  • Beispielhafte Lösemittel, die für die Herstellung der Wand, der Laminate und Schichten geeignet sind, umfassen inerte anorganische und organische Lösemittel, die die Materialien und die endgültige Wand der endgültigen laminierten Wand nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösemittel umfassen in breitem Umfang Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wäßrigen Lösemitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösemitteln, Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclischen Lösemitteln und Mischungen davon. Typische Lösemittel umfassen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycol-monoethylether, Ethylenglycol-monoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstoff-Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, wäßrige und nichtwäßrige Mischungen davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, und Ethylendichlorid und Methanol.
  • DETAILLIERTE OFFENBARUNG VON BEISPIELEN, DIE DURCH DIE ERFINDUNG BEREITGESTELLT WERDEN
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der Erfindung und sollten nicht als beschränkend für den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise verstanden werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente von diesen den Fachleuten auf diesem Gebiet im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche ersichtlich sind.
  • BEISPIEL 1
  • Die durch die Erfindung bereitgestellte, therapeutische Oxybutynin-Zusammensetzung wurde, wie folgt, hergestellt: Zuerst wurden 103 g Oxybutynin-hydrochlorid in 1200 ml (Millimeter) wasserfreiem Ethanol gelöst. Getrennt davon wurden 2280 g Polyethylenoxid mit einer relativen Molekülmasse von 200000, 150 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9200 und 450 g Natriumchlorid trocken in einem herkömmlichen Mischer 10 min gemischt, wodurch eine homogene Mischung erhalten wurde. Als nächstes wurde die Oxybutynin-Ethanol-Lösung langsam unter ständigem Mischen durch den Mischer zugesetzt, bis die gesamte Lösung der trockenen Mischung aus drei Bestandteilen zugesetzt war, wobei das Mischen für weitere 8 bis 10 min fortgesetzt wurde. Die gemischte, feuchte Zusammensetzung wurde durch ein 16 mesh-Sieb passiert und über Nacht bei Raumtemperatur von 72°F (22,2°C) getrocknet. Dann wurden die trockenen Körnchen durch ein 20 mesh-Sieb passiert und 18 g Magnesiumstearat zugesetzt und sämtliche Bestandteile erneut 5 min gemischt. Die frischen Körnchen stehen für eine Formulierung zu einer therapeutischen Oxybutyninzusammensetzung zur Verfügung. Die therapeutische Zusammensetzung umfaßt 3,4 Gew.-% Oxybutynin-hydrochlorid, 76 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer relativen Molekülmasse von 200000, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9200, 15 Gew.-% Natriumchlorid und 0,6 Gew.-% Magnesiumstearat. Die therapeutische Zusammensetzung kann als die Zusammensetzung für die dadurch beabsichtigte Therapie verabreicht werden.
  • BEISPIEL 2 (nicht erfindungsgemäß)
  • Osmotisch wirksame Polymer-Hydrogel-Zusammensetzung wurde, wie folgt, hergestellt:
    Zuerst wurden 1274 g pharmazeutisch annehmbares Polyethylenoxid, umfassend eine relative Molekülmasse von 7500000, 600 g Natriumchlorid und 20 g Eisen(III)-oxid separat durch ein 40 mesh-Sieb passiert. Dann wurden alle durchpassierten Bestandteile mit 100 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 11200 gemischt, wodurch eine homogene Mischung hergestellt wurde. Als nächstes wurden 300 ml denaturierter wasserfreier Alkohol langsam der Mischung unter kontinuierlichem Mischen für 5 min zugesetzt. Dann wurden 1,6 g butyliertes Hydroxytoluol zugesetzt, gefolgt von weiterem Mischen mit 5 g Magnesiumstearat, das unter 5-minütigem Mischen zugesetzt wurde, um eine homogene Mischung zu erhalten. Das frisch hergestellte Granulat wird durch ein 20 mesh-Sieb passiert und 20 h bei 22,2°C trocknen gelassen. Die endgültige Zusammensetzung umfaßte 63,67 Gew.-% Polyethylenoxid, 30 Gew.-% Natriumchlorid, 1 Gew.-% Eisen(III)-oxid, 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,08 Gew.-% butyliertes Hydroxytoluol und 0,25 mg Magnesiumstearat.
  • BEISPIEL 3 (nicht erfindungsgemäß)
  • Osmotisch wirksame Polymer-Hydrogel-Zusammensetzung wurde, wie folgt, hergestellt:
    Zuerst wurden 1274 g pharmazeutisch annehmbare Natriumcarboxymethylcellulose, umfassend eine relative Molekülmasse von 5250000, 600 g Natriumchlorid und 20 g Eisen(III)-oxid separat durch ein 40 mesh-Sieb passiert. Dann wurden alle durchpassierten Bestandteile mit 100 g Hydroxypropylmethylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 11200 und 100 g Hydroxypropylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 30000 gemischt, um eine homogene Mischung herzustellen. Als nächstes wurden 300 ml denaturierter wasserfreier Alkohol langsam der Mischung unter kontinuierlichem Mischen für 5 min zugesetzt. Dann wurden 1,6 g butyliertes Hydroxytoluol zugesetzt, gefolgt von weiterem Mischen mit 5 g Magnesiumstearat, das unter 5-minütigem Mischen zugesetzt wurde, um eine homogene Mischung zu erhalten. Das frisch hergestellte Granulat wird durch ein 20 mesh-Sieb passiert und 20 h bei 22,2°C trocknen gelassen. Die endgültige Zusammensetzung umfaßte 58,67 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose, 30 Gew.-% Natriumchlorid, 1 Gew.-% Eisen(III)-oxid, 5 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 5 mg Hydroxypropylcellulose, 0,08 Gew.-% butyliertes Hydroxytoluol und 0,25 mg Magnesiumstearat.
  • BEISPIEL 4
  • Die erfindungsgemäße therapeutische Oxybutyninzusammensetzung und die osmotisch wirksame Polymer-Hydrogel-Zusammensetzung wurden zu einer Doppelschichttablette, wie folgt, verarbeitet:
    zuerst wurden
    147 mg der Oxybutyninzusammensetzung in eine Stempelpresse gegeben und festgestampft; dann wurden 98 mg der Hydrogelzusammensetzung zugegeben und die zwei Schichten unter einem Druck von 1,0 Tonnen (1000 kg) zu einer Doppelschichttablette mit engem Kontakt und 11/32 Zoll (0,873 cm) Durchmesser komprimiert.
  • BEISPIEL 5
  • Die Doppelschichttablette wurde zu einer Abgabevorrichtung, wie folgt, verarbeitet:
    Zuerst wurde eine eine semipermeable Wand bildende Zusammensetzung, umfassend 95 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5 Gew.-% Polyethylenglycol mit einer relativen Molekülmasse von 3350, hergestellt, indem die Bestandteile in einem Colösemittel, umfassend Aceton und Wasser in einer Zusammensetzung von 90:10, bezogen jeweils auf das Gewicht, gelöst wurden, um eine Lösung mit 4% Feststoffgehalt herzustellen. Die wandbildende Zusammensetzung wurde auf und um die Doppelschichtkerne herum gesprüht, um eine semipermeable Wand von 26,4 mg herzustellen.
  • Als nächstes wurde die mit der semipermeablen Wand umgebene Doppelschichttablette mittels eines Lasers mit einer Bohrung durch die semipermeable Wand versehen, um eine Bohrung von 20 mil (0,51 mm) herzustellen, die die Oxybutyninschicht mit dem Äußeren der Abgabevorrichtung verbindet. Das restliche Lösemittel wurde durch Trocknen für 48 h bei 50°C und 50% relativer Feuchtigkeit entfernt. Als nächstes wurden die Abgabevorrichtungen weiter 1 h bei 50°C getrocknet, um überschüssige Feuchtigkeit zu entfernen. Die durch dieses Herstellungsverfahren bereitgestellte Abgabevorrichtung stellt 3,4 Gew.-% Oxybutynin-hydrochlorid, 76 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer relativen Molekülmasse von 200000, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9200, 0,6 Gew.-% Magnesiumstearat und 15 Gew.-% Natriumchlorid in der therapeutischen Oxybutyninzusammensetzung bereit. Die osmotisch wirksames Polymer-Hydrogel-Stoßzusammensetzung umfaßt 63,67 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer relativen Molekülmasse von 7500000, 30 Gew.-% Natriumchlorid, 1 Gew.-% Eisen(III)-chlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9200, 0,08 Gew.-% butyliertes Hydroxytoluol und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat. Die semipermeable Wand umfaßt 95 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 5 Gew.-% Polyethylenglykol mit einer relativen Molekülmasse von 3350. Die Abgabevorrichtung umfaßt einen Ausgangsdurchgang von 20 mils (0,50 mm) und weist eine mittlere Freisetzungsrate von 0,260 mg/h für 23,8 h auf. Die semipermeable Wand liefert substantiellen Schutz vor einer Photo(Licht-)degradation des Oxybutynin in der Abgabevorrichtung.
  • BEISPIEL 6
  • Eine Dosierungsform, die gemäß den vorstehenden Erläuterungen hergestellt worden ist, umfaßt eine erfindungsgemäße Arzneimittelschicht, bestehend aus 6,67 Gew.-% Oxybutyninhydrochlorid, 87,83 Gew.-% Polyethylenoxid mit einer relativen Molekülmasse von 200000, 5,00 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und 0,50 Gew.-% Magnesiumstearat, in Schichtkontakt zu einer Stoß- oder Druckschicht, umfassend 58,75 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose, 30 Gew.-% Natriumchlorid, 5,00 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, 1,00 Gew.-% Eisen(III)-oxid, 5,00 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat, wobei der Doppelschichtkern von einer semipermeablen Wand, umfassend Celluloseacetat und Poly-ethylenglycol, umgeben ist, und einer Ausgangsöffnung durch die Wand zur Abgabe des Oxybutynin mit einer gesteuerten Rate über 30 h.
  • BEISPIEL 7
  • Die Dosierungsform gemäß Beispiel 6, bei der Hydroxypropylmethylcellulose eine Hydroxypropylmethylcellulose ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus solchen mit einer relativen Molekülmasse von 9200 und 11200, das Polyethylenoxid eine relative Molekülmasse von 300000 hat, die Natriumcarboxymethylcellulose eine Natriumcarboxymethylcellulose ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus solchen mit einer relativen Molekülmasse von 700000 oder 800000 oder 900000 oder 1000000, die Hydroxypropylcellulose eine Hydroxypropylcellulose ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus solchen mit einer relativen Molekülmasse von 25000 oder 30000 oder 40000, und die Dosierungsform 5 mg bis 250 mg eines pharmazeutisch annehmbaren Oxybutyninsalzes umfaßt.
  • OFFENBARUNG DER VERWENDUNG DER DOSIERUNGSFORM ZUM AUSFÜHREN EINES VERFAHRENS ZUR PRAKTISCHEN AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Zusätzlich beschrieben ist die Verwendung einer Abgabevorrichtung, indem ein Verfahren zur Abgabe von Oxybutynin mit einer kontrollierten Rate oral an ein warmblütiges Tier, das eine Oxybutynin-Therapie benötigt, beschrieben wird, wobei die Verwendung die folgenden Stufen umfaßt:
    • (A) in das warmblütige Tier eine Abgabevorrichtung einzubringen, die eine Dosierungsform aufweist, umfassend (1) eine Wand, die eine Kammer oder ein Abteil umgibt, wobei die Wand eine semipermeable polymere Zusammensetzung umfaßt, die für den Durchtritt von Flüssigkeit permeabel und für den Durchtritt von Oxybutynin im wesentlichen impermeabel ist, (2) eine Oxybutyninschicht in der Kammer oder dem Abteil, umfassend Oxybutynin, (3) eine Hydrogelstoß- oder -drückschicht in der Kammer oder dem Abteil, umfassend eine osmotisch wirksame Formulierung zum Einsaugen und Absorbieren von Flüssigkeit, um an Größe zuzunehmen oder zu expandieren, um die Oxybutyninzusammensetzung aus der Abgabevorrichtung zu stoßen, (4) mindestens einen Durchgang in der Wand zur Freisetzung des Oxybutynin,
    • (B) Flüssigkeit durch die semipermeable Wand mit einer Flüssigkeiteinsaugrate, die durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und den osmotischen Druck durch oder über die semipermeable Wand bestimmt wird, einzusaugen, was verursacht, daß die Stoß- oder Druckschicht expandiert, und
    • (C) das therapeutisch wirksame Oxybutynin aus der Abgabevorrichtung durch den Ausgangsdurchgang an ein warmblütiges Tier über eine längere Zeitdauer von bis zu 24 h abzugeben. Das Oxybutynin wird durch das Verfahren für eine antispasmodische Therapie verabreicht. Das Oxybutynin wird an Patienten mit einer uninhibierten neurogenen und Reflex-neuro-genen Blase für ein erhöhtes Fassungsvermögen der Blase verabreicht, was die Häufigkeit uninhibierter Kontraktionen des Detrusormuskels verringert und den Wunsch, sich zu entleeren, verzögert. Die Dosierungsform ist indiziert für die Erleichterung von Symptomen, die mit einer Entleerung verbunden sind, wie Drang, Dranginkontinenz, -häufigkeit, Nykturie und Inkontinenz bei Patienten mit neurogener Blase.
  • Eine hierin beschriebene Dosierungsform, kann in einem Verfahren zur Verabreichung eines Arzneimittels über die orale Route verwendet werden, und in einem anderen Verfahren kann die Dosierungsform hinsichtlich der Abmessungen und der Gestalt für eine Verabreichung eines Arzneimittels über die sublinguale oder bukkale Route angepaßt werden. Die sublingualen und bukkalen Routen können für eine schnellere Therapie verwendet werden und sie können verwendet werden, wenn eine geringere Arzneimitteldosis für eine sofort einsetzende Therapie benötigt wird. Die letztgenannten Routen können als Umgehung des First-pass-Effekts des hepatischen Metabolismus des Arzneimittels eingesetzt werden.

Claims (2)

  1. Therapeutische Zusammensetzung, umfassend 1 ng bis 450 mg Oxybutynin, 40 mg bis 250 mg eines Polyalkylenoxids mit einer relativen Molekülmasse von 200000 bis 300000, 1 mg bis 25 mg einer Hydroxypropylalkylcellulose mit einer relativen Molekülmasse von 9000 bis 150000 und 0,01 mg bis 5 mg eines Gleitmittels.
  2. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der Oxybutynin ein therapeutisch annehmbares Salz ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetat, Bitartrat, Citrat, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Hydrobromld, Hydrochlorid, Laktat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylnitrat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat, Pantothenat, Phosphat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tannat und Tartrat.
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