DE19721467A1

DE19721467A1 - Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe

Info

Publication number: DE19721467A1
Application number: DE19721467A
Authority: DE
Inventors: Joerg Dr Breitenbach; Hans Dieter Zettler
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1997-05-22
Publication date: 1998-11-26
Also published as: EP0988106B1; BR9809860B1; CN1255877A; CA2286832C; EP0988106A1; BR9809860A; DE59801326D1; CN1105596C; DK0988106T3; ES2162707T3; CA2286832A1; ATE204788T1; GR3036715T3; JP4173200B2; JP2001527464A; US6318650B1; WO1998052684A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuier lichen Herstellung kleinteiliger Zubereitungen von biologisch ak tiven Stoffen, in denen die biologisch aktiven Stoffe in einer Matrix aus thermoplastisch verarbeitbaren Hilfsstoffen homogen verteilt vorliegen, in einer in mehrere Zonen unterteilten Schneckenmaschine. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Vorrich tung zur kontinuierlichen Herstellung entsprechender Zuberei tungen.

Die Herstellung von wirkstoffhaltigen Pulvern oder anderen klein teiligen Formen nach herkömmlichen Verfahren ist wegen der Anzahl der Verfahrensschritte und der Staubproblematik an den Schnitt stellen der verschiedenen Verfahrensschritte häufig sehr aufwen dig und damit wirtschaftlich uninteressant.

Aus der DE-C 33 32 629 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Pulvers aus Polymeren bekannt, wobei die Polymeren in einem Doppelschneckenextruder aufgeschmolzen, gekühlt, vorgebrochen und feingemahlen werden. Dieses Verfahren bezieht sich vor allem auf die Pulverisierung von Polyethylen.

Es ist allgemein bekannt, wirkstoffhaltige Zubereitungen nach dem Verfahren der Schmelzextrusion herzustellen.

In der EP-A 686 392 wird die Herstellung von pharmazeutischen Zu bereitungen durch Extrusion wirkstoffhaltiger Mischungen mit an schließendem Kaltabschlag des Extrudats und Zerkleinerung zu einem Granulat beschrieben.

Aus der DE-A 195 22 899 ist ein Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines pharmazeutischen Granulats bekannt, bei dem die Mischung der Komponenten zunächst im Extruder angesintert wird und dann in Richtung auf die offene Extruderstirn gefördert wird. Das entstehende Granulat wird erforderlichenfalls noch gesiebt.

Dieses Verfahren erfordert jedoch auf jeden Fall den Einsatz li poider Komponenten und beschreibt keine gezielte Herstellung von zerkleinerten Formulierungen.

Problematisch an solchen Verfahren ist es, daß beim Abkühlen der geschmolzenen Massen aufgrund der häufig sehr unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften zum einen eine Entmischung auftreten kann, zum anderen aber auch bei Verwendung oligomerer oder poly merer Substanzen ein Molekulargewichtsabbau stattfinden kann. Auch die Produkteinheitlichkeit ist häufig noch unbefriedigend.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur kon tinuierlichen Herstellung von partikulären Zubereitungen biolo gisch aktiver Stoffe zu finden, das unabhängig von der Zusammen setzung auf einfache Weise zu stabilen homogenen Zubereitungen führt.

Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zu bereitungen biologisch aktiver Stoffe, in denen der biologisch aktive Stoff in einer Matrix aus thermoplastisch verarbeitbaren Hilfsstoffen homogen verteilt vorliegt, in einem in mehrere Zonen unterteilten Schneckenextruder, gefunden, welches dadurch gekenn zeichnet ist, daß zunächst in einer heizbaren Zone ein Ansintern oder Aufschmelzen der Matrixhilfsstoffe sowie ein Vermischen der biologisch aktiven Stoffe mit den Matrixhilfsstoffen erfolgt, woran sich in einer Kühlzone das Kühlen, Vorzerkleinern und Fein mahlen der Mischung anschließt, wobei die Schneckengeometrie in der Kühlzone so gewählt ist, daß die Kühlzone als erste Zone eine Förderzone aufweist, woran sich eine Mischzone und/oder eine Knetzone anschließt.

Weiterhin wurde eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungs gemäßen Verfahrens gefunden, welche aus einem Misch- und Kühlag gregat und einem Auffangaggregat besteht, wobei das Misch- und Kühlaggregat und das Auffangaggregat miteinander zu einem nach außen geschlossenen System verbunden sind, und das Misch- und Kühlaggregat aus einem Extruder mit heiz- und kühlbaren Zonen be steht, dessen Austragsöffnung in das Auffangaggregat, welches aus einem mit konischem Auslaufzylinder versehenen zylindrischen Be hälter besteht, mündet.

Erfindungsgemäß wird das Verfahren in einem Schneckenextruder durchgeführt. Bei dem Extruder kann es sich um einen Ein- oder Mehrschneckenextruder handeln, bevorzugt um einen Zweischnecken extruder, der besonders bevorzugt gleichsinnig drehend und dicht kämmend ist.

In der Heizzone des Extruders, in der das Mischen und das Auf schmelzen oder Ansintern erfolgt, kann die Schneckengeometrie dichtkämmend, kämmend oder nichtkämmend gewählt werden, wobei eine dichtkämmende Schneckengeometrie bevorzugt ist. Die Schnecken können sich gegenläufig oder bevorzugt gleichsinnig drehen.

Im Misch- und Schmelzbereich sind neben Förderelementen auf den Schnecken bevorzugt Misch- und Knetelemente angeordnet. Förder elemente sind ein- und mehrgängige Schneckenelemente unterschied licher Steigung. Mischelemente sind zahnradähnliche Zahnscheiben elemente oder mit Durchbrüchen versehene rückwärtsfördernde Ele mente, wobei die Durchbrüche teilweise bis zum Schneckenkern rei chen können oder zumindest die Hälfte des Helixradius ausmachen. Knetelemente sind Zwei- oder Dreispitzscheiben, wobei die Ele mente immer mehrere Scheiben mit unterschiedlicher Breite und un terschiedlichem Versatzwinkel zueinander besitzen.

Die Temperatur in der Misch- und Aufschmelzzone kann je nach den zu verarbeitenden Mischungen im Bereich von 18 bis 300, vorzugs weise 30 bis 200°C liegen.

Die sich an die Heizzone anschließende Kühlzone besteht im we sentlichen zunächst aus einer Förderzone, an die sich eine Misch zone und/oder eine Knetzone anschließen.

Entscheidend für den Verfahrenserfolg ist es, im ersten Teil der Kühlzone reine Förderelemente einzusetzen, um einen möglichst ge ringen Energieeintrag und eine geringere Scherbelastung zu erzie len und eine möglichst rasche Abkühlung der Schmelze unter den Erweichungspunkt zu erreichen. An den Förderbereich der Kühlzone kann sich direkt eine Knetzone zur Zerkleinerung der Masse anschließen, vorzugsweise jedoch in Fließrichtung zunächst eine Mischzone mit Mischelementen und darauffolgend eine Knetzone zur Zerkleinerung der Masse.

Der Mantel der Kühlzone wird mit einem flüssigen Kühlmedium ge kühlt. In der Förderzone der Kühlzone wird die Temperatur bevor zugt auf 5 bis 30°C unter die Erweichungstemperatur der zu kühlen den Masse eingestellt. Über die gesamte Kühlzone kann die Temperatur in Fließrichtung je nach Erweichungspunkt der Massen um bis zu 150°C unter den Erweichungspunkt abgesenkt werden. Es kann sich auch empfehlen, im Mischbereich der Kühlzone eine Schockkühlung vorzunehmen und den Mantel auf Temperaturen im Be reich von -10°C bis +10°C zu kühlen.

Zur Vermeidung von starken Temperaturgradienten über den Gang querschnitt sind besonders bevorzugt nach einem Drittel der Kühl zonenlänge bevorzugt Mischelemente einzusetzen, beispielsweise gegensinnig fördernde Elemente mit breiten Durchbrüchen, die eine Masseumschichtung bewirken. Nach Absenkung der Massetemperatur unter den Erweichungspunkt wird im letzten Drittel der Kühlzone durch Einsatz von Zwei- oder Dreispitzknetscheiben, die gegebe nenfalls durch Förderelemente unterbrochen sein können, die Zer kleinerung und Vermahlung der erstarrten Masse zu partikulären Zubereitungen vorgenommen.

Zwischen Mischzone und Knetzone können gegebenenfalls auch noch kurze Förderelemente eingebaut werden, ebenso wie es sich empfeh len kann, zwischen den Mischelementen oder den Knetelementen kurze Förderstrecken vorzusehen.

Die detaillierte Schneckengeometrie richtet sich auch nach der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten sowie in speziellen Fällen nach der Art der verwendeten Hilfsmittel.

Im Falle, daß eine Vormischung aus Matrixmaterialien, Additiven und biologisch aktiven Substanzen in den Extruder eingebracht wird, wird die Schneckengeometrie der Misch- und Aufschmelzzone (Heizzone) vorzugsweise so gewählt, daß zunächst Förderelemente die Mischung weiterfördern, dann ein Aufschmelzen der Mischung in einem Bereich erfolgt, in dem vorwiegend Knetelemente, gegebenen falls auch Rückförderelemente, vorliegen, woran sich in der nun folgenden Kühlzone zunächst eine Förderzone, eine Mischzone und eine Zerkleinerungszone anschließen.

In einer anderen möglichen Verfahrensgestaltung werden zunächst Matrixhilfsstoffe und weiter Additive in den Extruder dosiert, mit Hilfe von Förderelementen in Fließrichtung gefördert und in einem vorwiegend durch Mischelemente geprägten Bereich aufge schmolzen. Danach wird eine Mischung aus biologisch aktiver Sub stanz und gegebenenfalls einem Trennmittel zudosiert und in einem weiteren Mischbereich mit der Schmelze homogenisiert. In dem Ho mogenisierungsbereich kann die Temperatur größer oder kleiner als im ersten Mischbereich sein. Bevorzugt ist sie niedriger. Die homogene Schmelzemischung wird sodann in der Kühlzone abgekühlt und zerkleinert. Durch die Zugabe eines Trennmittels können Fehl stellen im erkaltenden Material entstehen, die den Zerkleine rungsvorgang erleichtern.

Eine weitere Verfahrensgestaltung bezieht sich auf Mischungen, denen ein Treibmittel zudosiert wird. Eine Vormischung aus Ma trixhilfsstoffen und biologisch aktiven Stoffen wird in den Ex truder dosiert, in Fließrichtung gefördert und aufgeschmolzen. Innerhalb der Heizzone schließt sich an die Aufschmelzzone eine Förderzone und- dann eine Mischzone an, in der die Zugabe des Treibmittels erfolgt. Daran schließt sich die Kühlzone an. Die Mischzone der Heizzone und der erste Teil der Kühlzone (Förder zone) sind in Fließrichtung durch Stauelemente abgesperrt. Stau elemente sind rückwärtsfördernde Elemente oder Knetscheiben mit Rückfördercharakter. Durch den Einsatz der Stauelemente wird ein Druck erzeugt, so daß das Aufschäumen erst in der zweiten Zone der Kühlzone (Mischzone) erfolgt. Der Aufschäumvorgang unter stützt den Zerkleinerungsvorgang wirkungsvoll.

An die Kühlzone schließen sich noch Förderelemente an, um die er kaltete und zerkleinerte Masse aus dem Extruder auszutragen. Die Produkte können über einen offenen Extruderkopf ausgetragen wer den. In einer bevorzugten Ausführungsform ragen die Förder elemente am Extruderauslaß über den Schneckenkanal hinaus, vor zugsweise um das 0.5- bis 1.5fache des Schneckendurchmessers. Weiterhin kann auch ein einfacher Zylinderflansch als Übergangs stück den letzten Extruderflansch mit einem weiterführenden Flansch einer Sammelvorrichtung verbinden. Dabei ist es bevor zugt, daß in diesem Übergangsflansch die partikulären Produkte der beiden Schneckenkanäle zusammengeführt werden, so daß eine einzige Bohrung fortan genügt, um den Produktstrom zu leiten. An diesen Übergangsflansch kann auch eine Druckluftvorrichtung ange fügt sein, die das Produkt durch einen Luftstrom vom Extruderkopf wegbefördert. Durch den Einsatz eines Luftabscheiders kann später das Produkt von dem Luftstrom getrennt werden.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich Zuberei tungen mit Korngrößen im Bereich von 0.001 bis 50 mm Durchmesser herstellen. Je nach Wahl der Schneckendurchmesser, der Misch- und Knetelemente und der Schneckendrehzahlen erhält man großkörnige Partikel (10 bis 50 mm), mittelkörnige (1 bis 3 mm), kleinkörnige (0.3 bis 1 mm), feinkörnige (0.1 bis 0.3 mm), dichtkörnige (0.03 bis 0.1 mm) oder mikrokristalline (0.001 bis 0.03 mm) Partikel. Bevorzugt werden Korngrößen von 0.001 bis 10, besonders bevor zugt 0.1 bis 3 mm. Welche Korngrößen man im einzelnen einstellt, richtet sich vor allem nach dem gewünschten Anwendungsbereich. Die partikulären Zubereitungen weisen eine gute Einheitlichkeit in der Korngrößenverteilung auf, so daß sie ohne weitere Sieb vorgänge weiterverarbeitet werden können. Dies läßt sich durch Siebanalyse ermitteln. Eine gute Einheitlichkeit der Korngrößenverteilung ist für die Fließeigenschaften der Produkte vorteil haft und insbesondere für die Direkttablettierbarkeit der Pulver oder Granulate von Bedeutung.

Entscheidend für die Produktqualität ist auch die Masseeinheit lichkeit der Zubereitungen, da es nicht nur zu hohe Staubanteile zu vermeiden gibt, sondern vor allem auch eine Entmischung der Komponenten. Dies ist vor allem für die Lagerstabilität der Pro dukte von Bedeutung. Durch die spezifische Wahl der Schnecken geometrie in der Kühlzone kann eine Entmischung der Komponenten ebenso vermieden werden, wie ein Molekulargewichtsabbau oligo merer oder polymerer Bestandteile der Mischung.

Die Erfindung betrifft auch eine Vorrichtung zu kontinuierlichen Herstellung von Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe, welche aus einem Mischaggregat und einem Auffangaggregat besteht, wobei Misch- und Auffangaggregat zu einem nach außen geschlossenen System verbunden sind, und das Mischaggregat aus einem wie oben beschriebenen Schneckenextruder mit Heiz- und Kühlzone zum Vermi schen und Zerkleinern der Komponenten besteht, wobei die Aus tragsöffnung des Mischaggregats in das Auffangaggregat, welches aus einem mit konischem Auslauftrichter versehenen zylindrischen Behälter besteht, mündet. Mischaggregat und Auffangaggregat kön nen durch eine Schweißnaht oder vorzugsweise über einen Flansch miteinander verbunden sein.

Durch diese Anordnung wird auf einfache Weise die Kontamination der Zubereitungen durch Verunreinigungen aus der Raumluft verhin dert. Dies ist vor allem bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die GMP-Anforderungen genügen müssen (GMP: Good Medical Practice) von großem Vorteil.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Vorrichtung mündet der konische Auslauftrichter des Auffangaggregats direkt in eine För derschnecke, durch die das partikuläre Material abtransportiert wird. In einer weiteren Ausgestaltung der Vorrichtung schließt sich an die Förderschnecke unmittelbar eine Verpackungs- oder Formgebungseinheit an.

Als Formgebungseinheit kann eine konventionelle Tablettenpresse oder eine Verkapselungsvorrichtung eingesetzt werden. Weiterhin kann als Formgebungseinheit auch ein weiterer Schneckenextruder mit Kalandriereinrichtung dienen, in der die partikuläre Zuberei tung mit weiteren Hilfstoffen und/oder biologisch aktiven Sub stanzen vermischt und, aufgeschmolzen und in noch thermoplasti schen Zustand in der Kalandriereinrichtung geformt wird. Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, wenn die biologisch aktive Substanz vor der Einarbeitung in die endgültige Form beispiels weise in eine spezifische Matrix eingearbeitet werden soll oder zur Verarbeitung untereinander unverträglicher Stoff.

Die partikulären Zubereitungen können aber auch in einer Verpackungseinheit direkt in Tonnen, Kannen, Big Bags, Beutel oder Säcke verpackt werden.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung lassen sich auf ein fache Weise on-line beliebige Zubereitungsformen erhalten.

Selbstverständlich ist es auch möglich, die im Extruder erzeugten partikulären Zubereitungen nicht erst zu isolieren, sondern im Anschluß an den Zerkleinerungsschritt in der Kühlzone diese di rekt im Extruder weiterzuverarbeiten. Dies kann vor allem dann von Bedeutung sein, wenn die biologisch aktiven Substanzen vor der Einarbeitung in die endgültige Darreichungsform kleinteilig vorformuliert werden müssen, um Inkompatibilitäten mit der Matrix der Darreichungsform zu vermeiden. So kann sich an die Misch- und/oder Knetzone eine weitere Extruderzone anschließen, in der die Pulver oder Granulate mit weiteren Matrixhilfsstoffen ver mischt werden, insbesondere mit niedrigschmelzenden Hilfsstoffen wie Polyethylenglykolen, Fetten oder Wachsen, beispielsweise zur Herstellung von Pflastern, Zäpfchenmatrices oder Gelen. Die so erhaltenen plastischen Massen können dann auf an sich bekannte Weise durch eine Düse oder Lochplatte extrudiert werden und durch Heiß- oder Kaltabschlag, Kalandrierung, Folienziehen oder Folienblasen geformt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäße Vorrich tung eigenen sich zur Herstellung von partikulären Zubereitungen biologischer Substanzen. Biologisch aktive Substanzen sind erfindungsgemäß Stoffe, die in lebenden Organismen eine biologi sche Wirkung hervorrufen.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich beispielsweise zur Formulierung folgender Stoffe oder deren physiologisch akzepta blen Salzen, wobei die Salze auch in situ im Extruder erzeugt werden können:

- Antiinfektiva
Aciclovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Azol-Antimykotika, Clotrimazol, Itraconazol, Sepraconazol, Clindamycin, Cephalosporine, Chloramphenicol, Erythromycin, 5-Fluoruracil, Etoposid, Fluctytosin, Ganciclovir, Griseofulvin, Gyrasehemm stoffe, Isoniacid, Lincosamide, Mebendazol, Mefloquin, Metro nidazol, Nitroimidazole, Novobiocin, Platinverbindungen, Polymyxin B, Praziquantel, Pyrimethamin, Rifamipicin, Saaui navir, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline, Trimethoprim, Vancomyciri, Zidovudin;
- Antipyretika, Analgetika, antiinflammatorische Mittel, Para cetamol, Ibuprofen, Ketoprofen, Oxaprozin, Acetylsalicyl säure, Morhpin, Oxaprozin, Propoxyphen, Phenylbutazon;
- Antibiotika
Rifampicin, Griseofulvin, Chloramphenicol, Cycloserin, Eryt hromycin, Penicilline wie Penicillin G, Streptomycin, Tetra cyclin; - Antiepileptika
Hydantoine, Carbamazepin;
- Antitussiva und Antiasthmatika
Diphenhydramin;
- Antirheumatika
Chloroquin, Indomethacin, Goldverbindungen, Phenylbutazon, oxyphenylbutazon, Penicillinamin;
- Hypnotika
Barbiturate, Phenobarbital, Zolpidem, Dioxopiperidine, Ureide;
- Insektizide
Aldrin, Dieldrin, Chlorphenotan, Hexachlorcycohexan;
- Herbizide
Vinclozolin, Strobilurine;
- Psychopharmaka, Neuroleptika
Perazin, Promazin, Sulpirid, Thioridazin, Chlorpromazin, Meprobamat, Triflupromazin, Melperon, Clozapin, Risperdion, Reserpin;
- Tranquillantien;
- Antidepressiva
Imipramin, Paroxetin, Viloxazin, Moclobemid;
- Psychotonika;
- Psychomimetika;
- Diuretika
Kaliumcanrenoat, Schleifendiuretika, Furosemid, Hydrochloro thiazid, Spironolacton, Thiazide, Triamteren;
- Hormone
Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Glucocorticoide, Oestro gene, Cortisol, Dexamethason, Prednisolon, Testosteron, Adiu retin, Oxytocin, Somatropin, Insulin;
- Immunsuppresiva
Ciclosporin;
- Bronchodilatoren;
- Muskelrelaxantien, Tranquillantien
Carisoprodol, Tetrazepam, Diazepam, Chlordiazepoxid;
- Enzyme
Lipase, Phytase;
- Gichtmittel
Allopurinol, Colchicin;
- Antikoagulatien
Cumarine;
- Antiepileptika
Phenotoin, Phenobarbital, Primidon, Valproinsäure, Carbamaze pin;
- Antihistaminika
Chlorphenoxamin, Dimenhyrinat;
- Antimimetika;
- Antihyperttonika, Antiarryhythmika
Lidocain, Procainamid, Chinidin, Calciumanatagonisten, Glyce roltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Pen taerythrityltetranitrat, Nifedipine, Diltiazem, Felodipin, Verapamil, Reserpin, Minoxidil, Reserpin, Captopril, Enlana pril, Lisinopril;
- Sympathomimetika
Norfenefrin, Oxedrin, Midodrin, Phenylephrin, Isoprenalin, Salbutamol, Clenbutorol, Ephedrin, Tyramin, Isoprenalin, β-Blocker wie Alprenolol, Metoprolol, Bisoprolol;
- Antidiabetika
Biguanide, Sulfonyharnstoffe, Carbutamid, Tolbutamid, Gli benclamid, Metformin, Acarbose, Troglitazon;
- Eisenpräparationen;
- Vitamine
Vitamin C, B, A, D, Folsäure;
- ACE-Hemmer
Captopril, Ramipril, Enalapril;
- Anabolika;
- Iod-Verbindungen;
- Röntgenkontrastmittel;
- ZNS-aktive Verbindungen;
- Antiparkinsonmittel
Biperiden, Benzatropin, Amantadin, opioide Analgetika, Barbi turate, Bezodiazepine, Disulfiram, Lithiumsalze, Theophyllin, Valproinat, Neuroleptika;
- Zytostatika;
- Antispasmolytika;
- Vasodilatoren
Naftidrofuryl, Pentoxifyllin.

Es können auch Zubereitungen der biologisch aktiven Stoffe in Form "fester Lösungen" erhalten werden. Der Begriff "feste Lösun gen" ist dem Fachmann geläufig (s. Chiou und Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302 (1971)). In festen Lösungen von pharmazeuti schen Wirkstoffen in Polymeren oder anderen Matrices liegt der Wirkstoffmolekulardispers in der Matrix vor.

Die Wirkstoffgehalte können je nach Wirksamkeit und Freisetzungs geschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedin gung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausrei chen. So kann die Wirkstoffkombination im Bereich von 0,1 bis 98, vorzugsweise von 0,5 bis 70 Gew.-% liegen. Gleichfalls gelten diese Angaben auch für den Bereich von Nahrungsergänzungsmitteln wie z. B. Vitaminpräparaten.

Als Hilfsstoffe für die Matrix können die folgenden Substanzen eingesetzt werden:
Prinzipiell sind alle durch Schmelzen erweichbare Substanzen als aufnehmende Matrix einsetzbar. Handelt es sich um Polymere können sie gegebenenfalls auch durch Zusatz geeigneter Hilfsmittel bei niedrigeren Temperaturen thermoplastisch verarbeitbar sein.

Die Matrix, in die Partikel während des Extrusionsprozesses ein gebettet werden können, kann z. B. aus Polymeren wie Polyvinyl pyrrolidon oder Copolymeren des Vinylpyrrolidon mit Vinylacetat, Acrylsäure oder Acrylsäureestern, z. B. Methylacrylat-Ethylacry lat-Copolymere, Polyethylen, Polyisobutylen, Polyethylenglykolen, Polyethylenoxid, Polyethylenglykolpropylenglykol-Copolymeren, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, teilverseiftes Polyvinyl acetat, Celluloseethern wie z. B. Ethyl-, Methyl- oder Hydroxypro pylcelluloseether, Hydroxypropylcellulose (Klucel-Marken der Fa. Hercules), Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Celluloseestern, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Gela tine, Alginate und Alginsäuren, Pektine, Chitin, Chitosan, Viny lacetat-Ethylen-Copolymere, Vinylacetat-Crotonsäure-Copolymere oder Mischungen dieser Polymere bestehen. Die Matrixpolymere sind vorzugsweise wasserlöslich, zumindest aber wasserquellbar. "Was serlöslich" heißt, daß sich in 100 g Wasser von 20°C mindestens 0,5 g, vorzugsweise mindestens 2 g des Polymeren lösen, gegebe nenfalls auch kolloidal oder micellar.

Weiterhin sind auch Polymermatrizes denkbar, die im Körper resor biert oder aber abgebaut werden. Dazu gehören Polymilchsäure und deren Copolymere und z. B. Poly(ortho)ester sowie Polyamide, Poly phosphazene und Polyurethane.

Geeignet sind aber auch die Matrizes, die man aus Zuckeralkoholen wie Erythrit, Sorbit, Mannit, Isomalt, Zucker- bzw. Mono- und Di sacchariden wie Fructose und Glucose, oder aber Fettsäureglyceri den und/oder Fettsäurepolyethylenglykolestern, wie sie z. B. unter den Namen Gelucire® (Gattefossé) oder Precirole® vertrieben werden, gewinnt. Insbesondere sind auch Stärken und deren Abbau produkte wie z. B. Maltodextrine oder natürliche Cellulosen ver wendbar.

Pharmahilfsstoffe sind z. B. Füllstoffe, Schmiermittel, Formen trennmittel, Weichmacher, Treibmittel, Stabilisatoren, Farb stoffe, Streckmittel, Fließmittel sowie deren Mischungen. Grund sätzlich jedoch dürfen diesen Pharmahilfsstoffe nicht den erfindungsgemäßen Gedanken einer sich in den Verdauungssäften mit einer Gelschicht umgebenden, sukzessive auflösenden bzw. wenig stens erodierenden, zerfallenden Arzneiform einschränken.

Beispiele für Füllstoffe sind anorganische Füllstoffe wie die Oxide von Magnesium, Aluminium, Silizium, Titan etc. in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise von 0,20 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform.

Beispiele für Schmiermittel sind Stearate von Aluminium, Calcium und Magnesium sowie Talkum und Silicone in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Form.

Als Zerfallsbeschleuniger können z. B. Natriumcarboxymethylstärke oder Crospovidon eingesetzt werden. Auch Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat oder Natriumdocusat sein einsetzbar.

Beispiele für Weichmacher beinhalten niedermolekulare Poly(alkylenoxide), wie z. B. Poly(ethylenglycole), Poly(propylen glycole), Poly(ethylenpropylenglycole); organische Weichmacher mit niederem Molekulargewicht wie Glycerin, Pentaerythrit, Glyce rinmonoacetat, Diacetat oder Triacetat, Propylenglycol, Natrium diethylsulfosuccinat etc., zugefügt in Konzentrationen von 0,5 bis 15, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamt gewicht der Arzneiform.

Beispiele für Farbstoffe sind bekannte Azofarbstoffe, organische und anorganische Pigmente oder Farbmittel natürlicher Herkunft.

Anorganische Pigmente sind bevorzugt in Konzentrationen von 0,001 bis 10, vorzugsweise von 0,5 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamt gewicht der Arzneiform.

Darüberhinaus können noch andere Additive zugefügt werden, die die Fließeigenschaften der Mischung verbessern oder als Form trennmittel wirken, wie z. B. tierische oder pflanzliche Fette, bevorzugt in ihrer hydrierten Form, besonders solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Die gleiche Funktion können auch Wachse wie z. B. Carnaubawachs erfüllen. Diese Additive kön nen alleine ohne Zusatz von Füllstoffen oder Weichmachern zuge setzt werden. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft allein oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, besonders Lecithin beigemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben beschriebenen Fett-Typen ab, d. h. C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Die Gesamtmenge an Fetten, Wachsen, Mono- und Diglyceriden und/oder Lecithinen be trägt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Arzneiform.

Als Fließregulierungsmittel können z. B. Aerosile oder Talkum Ver wendung finden.

Ferner können auch Stabilisatoren zugefügt werden, wie z. B. Anti oxidantien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall.

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zi tronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere, wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 89-88 (1986) angegeben.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen oder Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (s. z. B. K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Bei Verwendung von polymeren Bindemitteln sollten diese in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 10 bis 250, vor zugsweise von 30 bis 180°C erweichen oder schmelzen oder sinterbar sein, so daß die Masse extrudierbar ist. Die Schmelzen sind vorzugsweise lösungsmittelfrei.

Vorteilhaft ist auch generell das Zumischen von einer oder mehre ren Substanzen, die als Treibmittel fungieren können, so zum Bei spiel der Zusatz von Citronensäure oder basischen Substanzen wie Carbonaten, speziell Alkalicarbonaten. Treibmittelwirkung kann auch durch Zusatz von basischen Verbindungen zu sauren Wirkstof fen bzw. Säuren zu basischen Wirkstoffen erzielt werden. Weiter hin können auch gasförmige Treibmittel zu den aufgeschmolzenen Massen zugesetzt werden.

Erfindungsgemäß eignet sich das Verfahren zur Herstellung von partikulären pharmazeutischen Mischungen, kosmetischen Formulie rungen, Pflanzenschutzmitteln, Düngemitteln, veterinärmedizini schen Mischungen, Tierernährungsmitteln, beispielsweise Fischfut ter, oder Nahrungsergänzungsmitteln sowie diätetischen Nahrungs mitteln.

Die pharmazeutischen Mischungen können beispielweise Puder oder Salbenbestandteile sein, weiterhin Trinkgranulate, Sachets oder Grundlagen für Trinksuspensionen oder Sirupe. Vor allem für die Herstellung von Medikamenten für der Pädiatrie haben pulver förmige oder granuläre Zubereitungen ein große praktische Bedeu tung.

Die partikulären Zubereitungen lassen sich auch in alle üblichen Arzneiformen einarbeiten, beispielsweise in Tabletten, Dragees, Suppositorien, transdermale Arzneiformen, inhalatorische Arznei formen wie beispielsweise pulverförmige Asthmamittel.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Einar beitung von Aromastoffen, beispielsweise matrixverkapselten Ter penen.

Beispiele Beispiel 1

Eine Mischung aus 40 Gew.-% Ibuprofen und 60 Gew.-% Polyvinyl pyrrolidon (K30) wurde in einem Zweischneckenextruder (ZSK 30, Werner Pfleiderer) mit einem Durchsatz von 10 kg/h extrudiert. Die einzelnen Schüsse in der Heizzone hatten eine Temperatur von 40, 70, 90, 100, 100°C. Die Temperatur des ersten Schusses in der Kühlzone betrug 70°C. Die Kühlzone bestand aus zwei Schüssen in deren Bereich die Extruderschnecken reine Förderelemente enthiel ten, wobei der zweite Schuß eine Temperatur von 60°C aufwies, und einer Zerkleinerungszone aus drei Schüssen. In diesem Bereich wa ren die Schnecken aus Dreispitzscheiben aufgebaut. Die Temperatur in Förderrichtung der einzelnen Schüsse betrug 50°C, 30°C, 20°C. Es entstand ein Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von 0,7 mm. Das Granulat enthält den Wirkstoff in molekularer disper ser Form.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 60 Gew.-% Ibuprofen und 40 Gew.-% Maltodextrin CPUR 01612 (Cerestar) wurde in einem Zweischneckenextruder (ZSK 30, Werner Pfleiderer) mit einem Durchsatz von 5 kg/h extrudiert. Die einzelnen Schusse in der Heizzone hatten eine Temperatur von 60, 80, 90, 120, 120°C. Die Temperatur des ersten Schusses in der Kühlzone betrug 60°C. Die Konfiguration und der Aufbau sowie die Temperatur der sich anschließenden Schüsse wurde wie in Beispiel 1 gewählt. Es entstand ein Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von 0,4 mm.

Beispiel 3

Die Komponenten wurden über Differentialwaagen getrennt dem Ex truder zugeführt. Dabei werden 50 Gew.-% Theophyllin und 40 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose (Klucel® der Firma Hercu les, USA) und 10 Gew.-% Polyethylenoxid (mittels Molekulargewicht 6000, Lutrol® E 6000 der Firma BASF AG) in einem Zweischnecken extruder (ZSK 30, Werner Pfleiderer) mit einem Durchsatz von 8 kg/h extrudiert. Die einzelnen Schüsse in der Heizzone hatten eine Temperatur von 60, 80, 90, 110, 120°C. Die Temperatur des er sten Schusses in der Kühlzone betrug 90°C.

Die Kühlzone bestand aus zwei Schüssen, in deren Bereich die Extruderschnecken reine Förderelemente enthielten. Der zweite Schuß hatte eine Temperatur von 70°C. Die Zerkleinerungszone be stand aus drei Schüssen. In diesem Bereich waren die Schnecken aus Zweispitzscheiben aufgebaut. Die Temperatur in Förderrichtung der einzelnen Schüsse betrug 60°C, 40°C, 25°C. Es entstand ein Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von 0,8 mm.

Beispiel 4-8

Beispiel 9

Kollidon VA 64 wurde in einem Zweischneckenextruder (ZSK 30, Werner Pfleiderer) mit einem Durchsatz von 5 kg/h extrudiert. Dabei wurde die Konfiguration der Schüsse so gewählt, daß zu nächst lediglich ein Fördern stattfand. Danach erfolgte das Auf schmelzen. Die einzelnen Schüsse in der Heizzone hatten eine Temperatur von 60, 80, 90, 120, 130°C. In einer nachgeschalteten Mischzone, deren Schneckenelemente ausschließlich aus Förder elementen bestand, wurde der Wirkstoff Ketoprofen mit 2 kg/h über einen Flansch mit Druckausgleich per Differentialwaage zudosiert. Die Temperatur wurde in diesem Bereich bei 130°C gehalten. Die Temperatur der ersten Schusses in der Kühlzone betrug 60°C. An schließend wurde eine Konfiguration und der Aufbau sowie die Temperatur analog Beispiel 1 gewählt. Es entstand ein Granulat mit einer mittleren Teilchengröße von 0,1 mm. DSC Messungen erga ben, daß es sich um eine molekular disperse Einbettung des Wirk stoffes im erkalteten Pulvermaterial handelt, da der Schmelzpeak des Wirkstoffes nicht mehr auftrat.

Claims

1. Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von festen, parti kulären Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe, in denen die biologisch aktiven Stoffe in einer Matrix aus thermoplastisch verarbeitbaren Hilfsstoffen homogen verteilt vorliegen, in einem in mehrere Zonen unterteilten Schneckenextruder, da durch gekennzeichnet, daß zunächst in einer heizbaren Zone ein Aufschmelzen der Matrixhilfsstoffe sowie ein Vermischen der biologisch aktiven Komponenten mit den Matrixhilfsstoffen erfolgt, woran sich in einer Kühlzone das Kühlen, Vorzerklei nern und Feinmahlen der Mischung anschließt, wobei die Schneckengeometrie in der Kühlzone so gewählt ist, daß die Kühlzone als erste Zone eine Förderzone aufweist, woran sich eine Mischzone und/oder eine Knetzone anschließt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Mantel der Förderzone der Kühlzone auf eine Temperatur von 5 bis 30°C unter der Erweichungstemperatur der wirkstoff haltigen Mischung gekühlt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kühlzone als erste Zone eine Förderzone aufweist, an die sich in Fließrichtung zunächst eine Mischzone und dann eine Knetzone anschließen.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß der Mantel der Mischzone und/oder die Knetzone in der Kühlzone auf Temperaturen im Bereich wie von -10 bis +10°C gekühlt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, daß in der Heizzone nach Aufschmelzen der Mi schungskomponenten ein Treibmittelzusatz erfolgt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, daß den Mischungen ein Trennmittel zugesetzt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, daß sich an die Kühlzone eine Förderzone zum Aus trag des Pulvers aus dem Extruder anschließt, wobei die Förderelemente um das 0.5- bis 1.5fache des Schneckendurch messers aus dem Schneckenkanal herausragen.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn zeichnet, daß man einen gleichsinnig drehenden Zwei schneckenextruder einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn zeichnet, daß der Austrag aus dem Extruder in den Innenraum eines mit einem konischen Auslauftrichter versehenen zylin drischen Auffangbehälters erfolgt, wobei Extruderauslaß und Auffangbehälter ein nach außen geschlossenes System bilden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der konische Auslauftrichter in eine Förderschnecke mündet, die die wirkstoffhaltige Pulverzubereitung kontinuierlich einer Formgebungs- oder Verpackungsvorrichtung zuführt.

11. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens gemäß An spruch 1, bestehend aus einem Mischaggregat und einem Auffan gaggregat, wobei die Misch- und Auffangaggregat miteinander zu einem nach außen geschlossenen System verbunden sind, und das Mischaggregat aus einem Extruder mit heizbaren und kühl baren Zonen besteht, dessen Austragsöffnung in das Auffangag gregat, welches aus einem mit einem konischen Auslauftrichter versehenen zylindrischen Behälter besteht, mündet.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, in der die Förderelemente am Extruderauslaß über den Schneckenkanal hinaus in den Innen raum der Auffangzone hineinragen.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Förderelemente um das 0.5- bis 1.5fache des Schneckendurch messers in den Innenraum der Auffangzone hineinragen.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch ge kennzeichnet, daß der konische Auslauftrichter in eine För derschnecke mündet.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sich an die Förderschnecke eine Formgebungs- oder Verpackungseinheit anschließt.