DE19940220A1 - Medizinisches Präparat zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenkerkrankungen - Google Patents

Abstract

Ein medizinisches Präparat zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und rheumatischen Erkrankungen umfaßt eine Suspension aus ein- oder mehrschaligen nanoskaligen Teilchen, die jeweils aus einem eisenoxidhaltigen Kern und einer inneren Schale mit zur Bildung von kationischen Gruppen befähigten Gruppen bzw. wahlweise mindestens einer äußeren Schale mit neutralen und/oder anionischen Gruppen bestehen. An die innere Schale sind Radionuklide und unter Wärmeeinfluß zytotoxisch wirkende Stoffe gebunden. Das in den Gelenkspalt injizierte und einem magnetischen Wechselfeld ausgesetzte Präparat verspricht aufgrund der hohen Phagozytoserate und der trimodalen kombinatorischen Wirkung von Thermo-, Radio- und Chemotherapie einen hervorragenden Therapieerfolg.

Description

Die Erfindung betrifft ein Präparat zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenker­ krankungen, bestehend aus einer Suspension von mit einer Beschichtung versehenen magnetisierbaren Teilchen, die in dem erkrankten Gelenk durch Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes Wärme erzeugen.

Zur Behandlung von chronisch schmerzhaften und mit dauer­ haften Bewegungseinschränkungen verbundenen Störungen des Stütz- und Bewegungsapparates, wie Arthritis, Arthrose und rheumatischen Erkrankungen, wird neben physikalischen Therapieformen in erster Linie eine systemische Pharmako­ therapie mit Analgetika und nichtsteroidalen Antiphlogi­ stika sowie Kortison angewendet, die zum einen die Ursa­ chen der Erkrankung nicht bekämpft und zudem mit uner­ wünschten Nebenwirkungen verbunden ist.

Bei einer anderen bekannten Therapieform, der Radiosyno­ viorthese, werden zur unmittelbaren Bekämpfung der krank­ haften Wucherung der Gelenkinnenhaut stabilisierte Iso­ tope mit einer Reichweite von nur wenigen Millimetern in das betreffende Gelenk gespritzt, um durch Strahlung die Zellen der Gelenkinnenhaut zu schädigen und den Entzün­ dungsprozeß dadurch einzudämmen.

Die Wirksamkeit dieser sogenannten Radiosynoviorthese setzt jedoch die Phagozytoseaktivität der in der Gelenk­ flüssigkeit aufgrund der Entzündung vermehrt vorhandenen Makrophagen voraus, die jedoch mit zunehmenden Alter der Patienten abnimmt, so daß der erfolgreichen Anwendung der Radiosynoviorthese Grenzen gesetzt sind.

Gemäß der US 47 58 429 werden dem erkrankten Patienten intravenös kolloidale Suspensionen aus magnetischen, pa­ ramagnetischen oder diamagnetischen Teilchen in Form von Fe₂O₃ oder FeOOH in der Größe von weniger als 1 Mikrome­ ter gegeben, die mit Beschichtungen aus Dextran, Metallo­ porphyrinen sowie anorganischen und organischen Metall­ verbindungen als Substituenten im Eisenkern versehen sind. Das Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes soll in der erkrankten Region eine Energiezufuhr bewirken, wo­ bei unklar ist, wie die beschichteten Eisenoxidteilchen zu der erkrankten Stelle gelangen sollen. Kolloidale Sus­ pensionen auf der Basis von derart beschichteten Eisen­ oxidteilchen sind nicht in der Lage, die entzündlichen Vorgänge bei Arthritis, Arthrose und anderen rheumati­ schen Gelenkerkrankungen entscheidend zurückzudrängen.

Aus dem Bereich der Tumortherapie durch Hyperthermie sind durch die DE 197 26 282 bereits nanoskalige Teilchen mit einem eisenoxidhaltigen fern-, ferro- oder superparama­ gnetischen Kern und mindestens zwei den Kern umgebenden Schalen bekannt, wobei die dem Kern benachbarte Schale viele positiv geladene funktionelle Gruppen aufweist, die eine leichte Aufnahme des so umhüllten eisenoxidhaltigen Kerns in das Innere der Tumorzelle ermöglichen, wobei diese Schale vom Tumorgewebe so langsam abgebaut wird, daß der Kern ausreichend Zeit hat, sich an die Zellober­ fläche anzuheften, um anschließend in das Zellinnere auf­ genommen zu werden. Die äußeren Schalen werden von Spe­ zies aufgebaut, die die darunterliegenden positiv gelade­ nen Gruppen der inneren Schale so abschirmen, daß die nanoskaligen Teilchen nach außen hin insgesamt neutral oder negativ geladen erscheinen. Die in Form eines magne­ tischen Fluids punktförmig in das Tumorgewebe injizierten Teilchen werden aufgrund ihrer oben beschriebenen Ausbil­ dung zum einen gut im Tumorgewebe verteilt und zum ande­ ren auch gut in das Innere der Tumorzellen eingeschleust. Nach Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes und der da­ bei entstehenden Temperaturen ist aufgrund der guten Ver­ teilung der nanoskaligen Teilchen eine erfolgreiche Tu­ mortherapie durch Hyperthermie möglich.

Die bekannten nanoskaligen Teilchen sind für die Behand­ lung von Gelenkerkrankungen nicht vorgesehen und in der vorliegenden Form auch nicht erfolgverbürgend einsetzbar.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Mit­ tel zur lokalen und systemischen Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenkerkrankungen anzugeben, mit dem auf der Grundlage der von in einem ma­ gnetischen Wechselfeld befindlichen Eisenoxidteilchen ge­ lieferten Wärme eine erfolgreiche Schmerzbekämpfung und Eindämmung der Entzündungsprozesse in den betroffenen Ge­ lenken gewährleistet ist.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit einem Präparat ent­ sprechend den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst. Aus den Unteransprüchen sowie der unten vorgenommenen Be­ schreibung eines Ausführungsbeispiels ergeben sich weite­ re Merkmale und vorteilhafte Weiterbildungen der Erfin­ dung.

Der Grundgedanke der Erfindung liegt dabei in der Verwen­ dung einer Suspension aus auf der Basis der in der DE 197 26 282 angegebenen Lehre ausgebildeten nanoskaligen Teil­ chen zur Behandlung von rheumatischen Gelenkerkrankungen, wobei die Teilchen nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung aus einem eisenoxidhaltigen Kern sowie einer diesen umgebenden inneren Schale mit zur Bildung von ka­ tionischen Gruppen befähigten Gruppen und einer äußeren Schale aus neutrale und/oder anionische Gruppen aufwei­ senden Spezies gebildet sind und an die innere Schale Ra­ dionuklide und zytotoxische Stoffe gebunden sind. Die nanoskaligen Teilchen können des weiteren auch einschich­ tig ausgebildet sein und nur aus dem Kern und der inneren Schale - jeweils in der oben angegebenen Ausbildung - be­ stehen.

Es wurde gefunden, daß trotz der mit zunehmendem Alter der Patienten abnehmenden Phagozytoseaktivität der Makro­ phagen in der Gelenkflüssigkeit die intrazelluläre Auf­ nahme der erfindungsgemäß ausgebildeten Teilchen in Ma­ krophagen selbst bei pathologisch verändertem Makropha­ gen-Titer im Gelenkspalt gesteigert wird und durch Adhä­ sion der Teilchen an aktiv proliferierenden Zellen der Synovia der Entzündungsprozeß eingedämmt wird. Aufgrund dieser Wirkungen und der durch Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes erzeugten Wärme wird die Wirksamkeit der Radionuklide gegenüber der Radiosynoviorthese erhöht. Schließlich wird durch die Anlagerung von unter Wärmeein­ fluß zytotoxisch wirkenden Stoffen der Behandlungserfolg über den additiven Effekt der Einzelkomponenten hinaus, nämlich durch die Kombination von Radio-, Thermo- und Chemotherapie, weiter verbessert.

Gemäß einem Ausführungsbeispiel zur Anwendung der Erfin­ dung wird einer Suspension aus durch einen Eisenoxidkern und zwei Schalen gebildeten nanoskaligen Teilchen mit an diese gekoppeltem Doxorubicin als wärmesensitivem zyto­ toxischem Material und Betastrahlern als Radionuklide di­ rekt in den zu behandelnden Gelenkspalt injiziert. Je nach Phagozytoseaktivität in der Synovia verbleibt die Suspension dort zunächst ohne Wärmeeinwirkung eine be­ stimmte Zeit, die prätherapeutisch festgelegt wird. Die­ ser Zeitraum kann zwischen einer Stunde und 72 Stunden liegen. In dieser Zeit werden die hier erfindungsgemäß zweischalig ausgebildeten Nanoteilchen von der Synovial­ flüssigkeit aufgenommen und wandern in die entzündete Synovialis ein. Mittels Magnetresonanztomographie wird zunächst kontrolliert, ob die Nanoteilchen tatsächlich in der Synovialis und in den benachbarten Lymphknoten und im Normalgewebe eingelagert sind. Gegebenenfalls wird eine Extravasation in benachbarte Bereiche vorgenommen, wovon jedoch aufgrund der hohen Phagozytoserate nicht auszuge­ hen ist.

Anschließend wird der betreffende Bereich einem magneti­ schen Wechselfeld mit einer Anregungsfrequenz zwischen 1 kHz und 100 MHz ausgesetzt, deren Höhe sich nach der Lo­ kalisation der Erkrankung richtet. Während Hände und Arme mit höheren Frequenzen behandelt werden, sind bei Rücken­ beschwerden oder tiefer gelegenen Gelenken oder Gelenken der Oberschenkel Frequenzen bis 500 kHz ausreichend.

Durch das Anlegen des magnetischen Wechselfeldes wird in dem betreffenden Gelenkbereich die örtlich begrenzte Wär­ me wirksam und gleichzeitig werden das Radionuklid und die zytotoxischen Stoffe, in diesem Fall das Doxorubicin, aktiviert, um mit dieser Dreifachtherapie und aufgrund der hohen Phagozytoserate und der differenziellen Endo­ zytose der Nanoteilchen einen über der Addition der je­ weiligen Einzelwirkungen liegenden Therapieerfolg zu er­ reichen. Das heißt, daß gegenüber den bekannten medizini­ schen Präparaten und Methoden zur Behandlung von rheuma­ tischen Erkrankungen eine erheblich gesteigerte und blei­ bende Verödung (Fibrosierung/Sklerosierung) der Synovia­ lis erfolgt.

Die aufgrund des auf die nanoskaligen Teilchen wirkenden magnetischen Wechselfeldes erzielbare Wärme bzw. die Dau­ er der Zuschaltung des magnetischen Wechselfeldes zur Er­ zielung einer bestimmten Gleichgewichtstemperatur wird anhand der Eisenoxid-Konzentration, die zwischen 0,01 und 50 mg/ml Synovialflüssigkeit liegt, und der typischerwei­ se zwischen 50 und 500 mW/mg Eisen liegenden Leistungsab­ sorption im voraus berechnet. Die Feldstärke wird danach reduziert, um die Temperatur auf dem vorbestimmten Niveau von beispielsweise 45°C zu halten. Zwischen der behandel­ ten Synovialschicht und dem benachbarten Knorpel und Kno­ chen ist jedoch ein erheblicher Temperaturabfall zu ver­ zeichnen, so daß bei der Wärmebehandlung die Knorpel­ schicht und der Knochen nicht geschädigt werden. Anderer­ seits ist die Temperatur in der Knorpelschicht mit etwa 38 bis 40°C gegenüber normalen physiologischen Bedingun­ gen leicht erhöht. Die dadurch bedingte Stimulation der Osteoblasten führt zu einer verbesserten Rekonstitution von bereits degenerativ veränderten Knochenrändern und Knorpel. Wiederholte Anwendungen des magnetischen Wech­ selfeldes wirken auch nach Abklingen der Radioaktivität nicht nur einer rezidivierenden Entzündung entgegen, son­ dern werden - bei einer Gleichgewichtstemperatur zwischen 38 und 41°C - auch zur Stimulation der Osteoblasten- Teilungsaktivität eingesetzt. Durch Anlegen von stati­ schen Magnetfeldgradienten kann eine lokale Konzentration ("magnetisches Targeting") der Teilchen in dem behandel­ ten Gelenk erfolgen.

Claims (10)

1. Medizinisches Präparat zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenkerkrankun­ gen, bestehend aus einer Suspension von mit einer Be­ schichtung versehenen magnetisierbaren Teilchen, die in dem erkrankten Gelenk durch Anlegen eines magneti­ schen Wechselfeldes Wärme erzeugen, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die magnetischen Teilchen aus durch ei­ nen eisenoxidhaltigen Kern und eine innere Schale mit zur Bildung von kationischen Gruppen befähigten Grup­ pen sowie wahlweise mindestens eine äußere Schale mit neutralen und/oder anionischen Gruppen gebildeten, in den betreffenden Gelenkspalt injizierten ein- oder mehrschaligen nanoskaligen Teilchen mit an deren in­ nere Schale gebundenen Radionukliden und durch das Anlegen des magnetischen Wechselfeldes bei erhöhter Temperatur zytotoxisch wirkenden Stoffen oder Zyto­ statika bestehen.

2. Medizinisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Radionuklide zum Schutz von Knochen und Knorpel Betastrahler mit geringer Reich­ weite und einer Halbwertzeit von einigen Stunden bis Tagen sind.

3. Medizinisches Präparat nach Anspruch 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die radioaktiven Betastrahler vor­ zugsweise Y-90, Rh-186 oder Er-169 sind.

4. Medizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Radionuklide mit Chelatbildnern an die nanoskaligen Teilchen gebunden sind.

5. Medizinisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die thermosensitiv zytotoxisch wir­ kenden Stoffe vorzugsweise Doxorubicin, Epirubicin oder Ifosfamid sind.

6. Medizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Anregungsfrequenz des magnetischen Wechselfeldes zur Aktivierung des injizierten Präparats in Abhängigkeit von dessen Lo­ kalisierung im Körper nach einem vorgegebenen Zeitab­ lauf zwischen 1 kHz und 100 MHz liegt.

7. Medizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß seine Eisenoxid- Konzentration zwischen 0,01 und 50 mg/ml Synovial­ flüssigkeit bei einer Leistungsabsorption zwischen 50 und 500 mW/mg Eisen und einer Erwärmung zwischen 42 und 50°C liegt.

8. Medizinisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die durch das Anlegen des magneti­ schen Wechselfeldes in der an die Synovialis angren­ zenden Knorpel- und Knochenschicht erzielbare Tempe­ ratur zwischen 38 und 40°C liegt, wobei eine Stimula­ tion der Osteoblasten erfolgt.

9. Medizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die in den Gelenkspalt eingebrachten Nanoteilchen durch Anlegen von stati­ schen Magnetfeldgradienten lokal konzentrierbar sind.

10. Medizinisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mehrfachtherapie nach Abklingen der Radioaktivität der Radionuklide zur Behandlung von rezidivierenden Entzündungen durchführbar ist.