DE19940220B4

DE19940220B4 - Medizinisches Präparat zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenkerkrankungen

Info

Publication number: DE19940220B4
Application number: DE19940220A
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr.rer.nat. Jordan
Original assignee: Magforce Nanotechnologies AG
Current assignee: Magforce Nanotechnologies AG
Priority date: 1999-08-19
Filing date: 1999-08-19
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2019-08-20
Also published as: WO2001013949A2; WO2001013949A3; JP2003507434A; DE19940220A1; ES2249297T3; ATE302612T1; DE50011033D1; EP1204426A2; AU7769500A; US6669623B1; EP1204426B1

Abstract

Ein medizinisches Präparat zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und rheumatischen Erkrankungen umfaßt eine Suspension aus ein- oder mehrschaligen nanoskaligen Teilchen, die jeweils aus einem eisenoxidhaltigen Kern und einer inneren Schale mit zur Bildung von kationischen Gruppen befähigten Gruppen bzw. wahlweise mindestens einer äußeren Schale mit neutralen und/oder anionischen Gruppen bestehen. An die innere Schale sind Radionuklide und unter Wärmeeinfluß zytotoxisch wirkende Stoffe gebunden. Das in den Gelenkspalt injizierte und einem magnetischen Wechselfeld ausgesetzte Präparat verspricht aufgrund der hohen Phagozytoserate und der trimodalen kombinatorischen Wirkung von Thermo-, Radio- und Chemotherapie einen hervorragenden Therapieerfolg.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Präparats zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenkerkrankungen, das aus einer Suspension von mit einer Beschichtung versehenen magnetisierbaren Teilchen besteht, die in dem erkrankten Gelenk durch Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes Wärme erzeugen gemäß den Patentansprüchen.
Zur Behandlung von chronisch schmerzhaften und mit dauerhaften Bewegungseinschränkungen verbundenen Störungen des Stütz- und Bewegungsapparates, wie Arthritis, Arthrose und rheumatischen Erkrankungen, wird neben physikalischen Therapieformen in erster Linie eine systemische Pharmakotherapie mit Analgetika und nichtsteroidalen Antiphlogistika sowie Kortison angewendet, die zum einen die Ursachen der Erkrankung nicht bekämpft und zudem mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.
Bei einer anderen bekannten Therapieform, der Radiosynoviorthese, werden zur unmittelbaren Bekämpfung der krankhaften Wucherung der Gelenkinnenhaut stabilisierte Isotope mit einer Reichweite von nur wenigen Millimetern in das betreffende Gelenk gespritzt, um durch Strahlung die Zellen der Gelenkinnenhaut zu schädigen und den Entzündungsprozeß dadurch einzudämmen.
Die Wirksamkeit dieser sogenannten Radiosynoviorthese setzt jedoch die Phagozytoseaktivität der in der Gelenkflüssigkeit aufgrund der Entzündung vermehrt vorhandenen Makrophagen voraus, die jedoch mit zunehmenden Alter der Patienten abnimmt, so daß der erfolgreichen Anwendung der Radiosynoviorthese Grenzen gesetzt sind.
Gemäß der US 47 58 429 werden dem erkrankten Patienten intravenös kolloidale Suspensionen aus magnetischen, paramagnetischen oder diamagnetischen Teilchen in Form von Fe₂O₃ oder FeOOH in der Größe von weniger als 1 Mikrometer gegeben, die mit Beschichtungen aus Dextran, Metalloporphyrinen sowie anorganischen und organischen Metallverbindungen als Substituenten im Eisenkern versehen sind. Das Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes soll in der erkrankten Region eine Energiezufuhr bewirken, wobei unklar ist, wie die beschichteten Eisenoxidteilchen zu der erkrankten Stelle gelangen sollen. Kolloidale Suspensionen auf der Basis von derart beschichteten Eisenoxidteilchen sind nicht in der Lage, die entzündlichen Vorgänge bei Arthritis, Arthrose und anderen rheumatischen Gelenkerkrankungen entscheidend zurückzudrängen.
Aus dem Bereich der Tumortherapie durch Hyperthermie sind durch die DE 197 26 282 bereits nanoskalige Teilchen mit einem eisenoxidhaltigen ferri-, ferro- oder superparamagnetischen Kern und mindestens zwei den Kern umgebenden Schalen bekannt, wobei die dem Kern benachbarte Schale viele positiv geladene funktionelle Gruppen aufweist, die eine leichte Aufnahme des so umhüllten eisenoxidhaltigen Kerns in das Innere der Tumorzelle ermöglichen, wobei diese Schale vom Tumorgewebe so langsam abgebaut wird, daß der Kern ausreichend Zeit hat, sich an die Zelloberfläche anzuheften, um anschließend in das Zellinnere aufgenommen zu werden. Die äußeren Schalen werden von Spezies aufgebaut, die die darunterliegenden positiv geladenen Gruppen der inneren Schale so abschirmen, daß die nanoskaligen Teilchen nach außen hin insgesamt neutral oder negativ geladen erscheinen. Die in Form eines magneti schen Fluids punktförmig in das Tumorgewebe injizierten Teilchen werden aufgrund ihrer oben beschriebenen Ausbildung zum einen gut im Tumorgewebe verteilt und zum anderen auch gut in das Innere der Tumorzellen eingeschleust. Nach Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes und der dabei entstehenden Temperaturen ist aufgrund der guten Verteilung der nanoskaligen Teilchen eine erfolgreiche Tumortherapie durch Hyperthermie möglich. An die nanoskaligen Teilchen sind bekanntermaßen Spezies aus Chemotherapeutika und Isotopen gekoppelt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Verwendung von nanoskaligen Teilchen bereitzustellen, welche aus einem eisenoxidhaltigen Kern, einer inneren Schale mit zur Bildung von kationischen Gruppen befähigten Gruppen und einer äußeren Schale mit neutralen und/oder anionischen Gruppen bestehen, wobei an die innere Schale Radionuklide und zytotoxisch wirkende Stoffe oder Zytostatika gebunden sind.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Verwendung eines Präparatsentsprechend den Merkmalen des Patentanspruches 1 gelöst.
Aus den Unteransprüchen sowie der unten vorgenommenen Beschreibung eines Ausführungsbeispiels ergeben sich weitere Merkmale und vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung.
Der Grundgedanke der Erfindung liegt dabei in der Verwendung einer Suspension aus auf der Basis der in der DE 197 26 282 angegebenen Lehre ausgebildeten nanoskaligen Teilchen zur Behandlung von rheumatischen Gelenkerkrankungen, wobei die Teilchen nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung aus einem eisenoxidhaltigen Kern sowie einer diesen umgebenden inneren Schale mit zur Bildung von kationischen Gruppen befähigten Gruppen und einer äußeren Schale aus neutrale und/oder anionische Gruppen aufweisenden Spezies gebildet sind und an die innere Schale Radionuklide und zytotoxische Stoffe gebunden sind. Die nanoskaligen Teilchen können des weiteren auch einschichtig ausgebildet sein und nur aus dem Kern und der inneren Schale – jeweils in der oben angegebenen Ausbildung – bestehen.
Es wurde gefunden, daß mit der neuartigen Verwendung von nanoskaligen Teilchen mit eisenoxidhaltigem Kern und an die innere Schale gebundenen Radionukliden und Zytostatika bei Gelenkerkrankungen trotz der mit zunehmendem Alter der Patienten abnehmenden Phagozytoseaktivität der Makrophagen in der Gelenkflüssigkeit die intrazelluläre Aufnahme der erfindungsgemäß ausgebildeten Teilchen in Makrophagen selbst bei pathologisch verändertem Makrophagen-Titer im Gelenkspalt gesteigert wird und durch Adhäsion der Teilchen an aktiv proliferierenden Zellen der Synovia der Entzündungsprozeß eingedämmt wird. Aufgrund dieser Wirkungen und der durch Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes erzeugten Wärme wird die Wirksamkeit der Radionuklide gegenüber der Radiosynoviorthese erhöht. Schließlich wird durch die Anlagerung von unter Wärmeeinfluß zytotoxisch wirkenden Stoffen der Behandlungserfolg über den additiven Effekt der Einzelkomponenten hinaus, nämlich durch die Kombination von Radio-, Thermo- und Chemotherapie, weiter verbessert.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel zur Anwendung der Erfindung wird einer Suspension aus durch einen Eisenoxidkern und zwei Schalen gebildeten nanoskaligen Teilchen mit an diese gekoppeltem Doxorubicin als wärmesensitivem zytotoxischem Material und Betastrahlern als Radionuklide direkt in den zu behandelnden Gelenkspalt injiziert. Je nach Phagozytoseaktivität in der Synovia verbleibt die Suspension dort zunächst ohne Wärmeeinwirkung eine bestimmte Zeit, die prätherapeutisch festgelegt wird. Dieser Zeitraum kann zwischen einer Stunde und 72 Stunden liegen. In dieser Zeit werden die hier erfindungsgemäß zweischalig ausgebildeten Nanoteilchen von der Synovialflüssigkeit aufgenommen und wandern in die entzündete Synovialis ein. Mittels Magnetresonanztomographie wird zunächst kontrolliert, ob die Nanoteilchen tatsächlich in der Synovialis und in den benachbarten Lymphknoten und im Normalgewebe eingelagert sind. Gegebenenfalls wird eine Extravasation in benachbarte Bereiche vorgenommen, wovon jedoch aufgrund der hohen Phagozytoserate nicht auszugehen ist.
Anschließend wird der betreffende Bereich einem magnetischen Wechselfeld mit einer Anregungsfrequenz zwischen 1 kHz und 100 MHz ausgesetzt, deren Höhe sich nach der Lokalisation der Erkrankung richtet. Während Hände und Arme mit höheren Frequenzen behandelt werden, sind bei Rückenbeschwerden oder tiefer gelegenen Gelenken oder Gelenken der Oberschenkel Frequenzen bis 500 kHz ausreichend.
Durch das Anlegen des magnetischen Wechselfeldes wird in dem betreffenden Gelenkbereich die örtlich begrenzte Wärme wirksam und gleichzeitig werden das Radionuklid und die zytotoxischen Stoffe, in diesem Fall das Doxorubicin, aktiviert, um mit dieser Dreifachtherapie und aufgrund der hohen Phagozytoserate und der differenziellen Endozytose der Nanoteilchen einen über der Addition der jeweiligen Einzelwirkungen liegenden Therapieerfolg zu erreichen. Das heißt, daß gegenüber den bekannten medizinischen Präparaten und Methoden zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eine erheblich gesteigerte und bleibende Verödung (Fibrosierung/Sklerosierung) der Synovialis erfolgt.
Die aufgrund des auf die nanoskaligen Teilchen wirkenden magnetischen Wechselfeldes erzielbare Wärme bzw. die Dauer der Zuschaltung des magnetischen Wechselfeldes zur Er zielung einer bestimmten Gleichgewichtstemperatur wird anhand der Eisenoxid-Konzentration, die zwischen 0,01 und 50 mg/ml Synovialflüssigkeit liegt, und der typischerweise zwischen 50 und 500 mW/mg Eisen liegenden Leistungsabsorption im voraus berechnet. Die Feldstärke wird danach reduziert, um die Temperatur auf dem vorbestimmten Niveau von beispielsweise 45°C zu halten. Zwischen der behandelten Synovialschicht und dem benachbarten Knorpel und Knochen ist jedoch ein erheblicher Temperaturabfall zu verzeichnen, so daß bei der Wärmebehandlung die Knorpelschicht und der Knochen nicht geschädigt werden. Andererseits ist die Temperatur in der Knorpelschicht mit etwa 38 bis 40°C gegenüber normalen physiologischen Bedingungen leicht erhöht. Die dadurch bedingte Stimulation der Osteoblasten führt zu einer verbesserten Rekonstitution von bereits degenerativ veränderten Knochenrändern und Knorpel. Wiederholte Anwendungen des magnetischen Wechselfeldes wirken auch nach Abklingen der Radioaktivität nicht nur einer rezidivierenden Entzündung entgegen, sondern werden – bei einer Gleichgewichtstemperatur zwischen 38 und 41°C – auch zur Stimulation der Osteoblasten-Teilungsaktivität eingesetzt. Durch Anlegen von statischen Magnetfeldgradienten kann eine lokale Konzentration („magnetisches Targeting") der Teilchen in dem behandelten Gelenk erfolgen.

Claims

Verwendung von ein- oder mehrschaligen nanoskaligen Teilchen, die aus einem eisenoxidhaltigen Kern und einer inneren Schale mit zur Bildung von kationischen Gruppen befähigten und an die innere Schale gebundenen Radionukliden und durch das Anlegen eines magnetischen Wechselfeldes bei erhöhter Temperatur zytotoxisch wirkenden Stoffen oder Zytostatika sowie wahlweise mindestens einer äußeren Schale mit neutralen und/oder anionischen Gruppen bestehen und in ein Gelenk eingebracht werden, unter Wärmeentwicklung durch das magnetische Wechselfeld zur Behandlung von Arthrose, Arthritis und anderen rheumatischen Gelenkerkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Radionuklide zum Schutz von Knochen und Knorpel Betastrahler mit geringer Reichweite und einer Halbwertszeit von einigen Stunden bis Tagen sind.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der die radioaktiven Betastrahler Y-90, Rh-186 oder Er-169 sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Radionuklide mit Chelatbildnern an die nanoskaligen Teilchen gebunden sind.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die thermosensitiv zytotoxischen Stoffe vorzugsweise Doxorubicin, Epirubicin oder Ifosfamid sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Eisenoxid-Konzentration der nanoskaligen Teilchen zwischen 0,01 und 50 mg/ml Synovialflüssigkeit bei einer Leistungsabsorption zwischen 50 und 500 mW/mg Eisen und einer Erwärmung zwischen 42 und 50°C liegt.
Verwendung Anspruch 6, bei der durch das Anlegen des magnetischen Wechselfeldes in der an die Synovialis angrenzenden Knorpel- und Knochenschicht erzielbare Temperatur zwischen 38 und 40°C liegt, wobei eine Stimulation der Osteoblasten erfolgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der die in den Gelenkspalt eingebrachten Nanoteilchen durch Anlegen von statischen Magnetfeldgradienten lokal konzentrierbar sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der eine Mehrfachtherapie nach Abklingen der Radioaktivität der Radionuklide zur Behandlung von rezidivierenden Entzündungen erfolgt.