DE19945049A1

DE19945049A1 - Medicinal implant formed from alloy of tungsten, rhenium, osmium or molydenum having pH dependent corrosion rate, useful e.g. for controlled drug release

Info

Publication number: DE19945049A1
Application number: DE1999145049
Authority: DE
Inventors: Gerd Hausdorf; Matthias Niemeyer; Matthias Peuster; Bernd Heublein; Phan-Tan Tai
Original assignee: Individual
Current assignee: Hausdorf Jacqueline 30938 Burgwedel De; MEYER, JOERG, 22297 HAMBURG, DE; Niemeyer Matthias Dr-Ing 30163 Hannover De
Priority date: 1999-09-20
Filing date: 1999-09-20
Publication date: 2001-03-22

Abstract

An vivo degradable medicinal implant, selected from stents (specifically coronary, peripheral, tracheal, bile duct or esophageal stents), surgical clips, bone synthesis materials, biological matrix (foam), netting or fibers, is formed from metallic material (I) containing tungsten, rhenium, osmium or molydenum as main alloy component. An Independent claim is included for a method for degrading an implant as above in a biosystem, by adjusting the pH of the biosystem (at least in the region of the implant) from a corrosion inhibiting value to a corrosion inducing value.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein in vivo abbaubares medizinisches Implantat aus einem metallischen Werkstoff aus der Gruppe der Implantate gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.The present invention relates to an in vivo degradable medical implant made of a metallic material from the group of implants according to the generic term of Claim 1.

Ein derartiges Implantat ist aus der DE 197 31 021 bekannt. Bei diesen Implantaten wird praktisch mit der Implantati on ein Korrosionsvorgang in Gang gesetzt, der nach eini ger Zeit dazu führt, daß das Implantat zunächst mecha nisch instabil und dann komplett abgebaut wird. Bei die sen Implantaten soll das Material so gewählt werden, daß die Korrosion zur Aufrechterhaltung der mechanischen Sta bilität im erforderlichen Umfang langsam abläuft. Dies bedingt auch einen entsprechend langsamen Abbau des Im plantatmaterials, nachdem dieses Implantat seine Aufgabe erfüllt hat. Der vollständige Abbau wird in der Praxis ein mehrfachen der Zeit benötigen, für die die mechani sche Funktion aufrecht erhalten bleiben soll.Such an implant is known from DE 197 31 021. These implants come in handy with the implant on a corrosion process started, which after some time leads to the implant initially mecha nically unstable and then completely degraded. At the Sen implants, the material should be chosen so that the corrosion to maintain the mechanical sta to the extent necessary. This also requires a correspondingly slow degradation of the Im implant material after this implant does its job has fulfilled. The full breakdown is in practice need a multiple of the time for which the mechani function should be maintained.

Weiter ist bekannt, sogenannte Coils als Gefäßverschluß systeme aus einer Wolframlegierung zu fertigen, die kor rodieren können. Gerade bei Gefäßverschlußsystemen ist der Abbau des Implantats nicht erwünscht, insbesondere dann nicht, wenn die Implantation nicht zu dem angestreb ten Gefäßverschluß geführt hat.It is also known, so-called coils as a vascular occlusion to manufacture systems from a tungsten alloy, the cor can clear. Especially with vascular occlusion systems the dismantling of the implant is undesirable, in particular then not if the implantation is not aimed at led vascular occlusion.

Es ist deshalb Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Implantat aus der im Oberbegriff des Anspruchs 1 genann ten Gruppe dahingehend zu verbessern, daß die mechanische Stabilität des Implantats so lange wie nötig aufrechter halten bleibt und die Korrosion nach erfüllter mechani scher Funktion einen beschleunigten Abbau des Implantats ermöglicht. Weiter ist es Aufgabe der vorliegenden Erfin dung, ein Wirkstoffdepot zu schaffen, das eine gezielt steuerbare Wirkstofffreisetzung ermöglicht.It is therefore an object of the present invention Implant from the genann in the preamble of claim 1 ten group to improve that the mechanical Maintain the stability of the implant for as long as necessary persists and the corrosion after completing mechani accelerated dismantling of the implant enables. It is also the task of the present inventor to create a drug depot that targets one controllable drug release enables.

Diese Aufgabe wird von einer Erfindung mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Weiter ist es Aufgabe der vorlie genden Erfindung, ein Verfahren zum Abbau eines metalli schen Implantats zu schaffen, das gezielt die Geschwin digkeit des korrosiven Abbaus des Implantats steuerbar macht. Diese Aufgabe wird von einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 7 gelöst.This object is achieved by an invention with the features of claim 1 solved. It is also the task of the present ing invention, a process for the degradation of a metalli to create the implant that Controllable corrosive degradation of the implant makes. This task is carried out by a procedure with the Features of claim 7 solved.

Weil bei dem erfindungsgemäßen Implantat vorgesehen ist, daß der Werkstoff als Hauptlegierungsbestandteil Wolfram oder ein Metall aus der Gruppe Rhenium, Osmium, Molybdän enthält, wird das Implantat in der biologischen Umgebung, für deren Einsatz es vorgesehen ist, ein pH-Wert abhängiges Korrosionsverhalten zeigen, wobei der Übergang von einem nicht korrodierenden Zustand in einen korrodie renden Zustand bei einem für das jeweilige biologische System tolerierbaren pH-Wert liegt. Insbesondere wird der Übergang zum korrodierenden Zustand durch einen den pH- Wert im biologischen System steuernden Vorgang beein flußt.Because the implant according to the invention provides that the material as the main alloy component is tungsten or a metal from the group of rhenium, osmium, molybdenum contains the implant in the biological environment, a pH value is intended for their use dependent corrosion behavior, showing the transition from a non-corroding condition to a corroding condition condition for a particular biological System tolerable pH is. In particular, the Transition to the corrosive state by a pH Value influencing process in the biological system flows.

Im Falle des Wirkstoffdepots wird die Freisetzung des Wirkstoffs durch die Änderung des pH-Werts vom korrosi onsinhibierenden Zustand in den korrosionsfördernden Zu stand verstärkt.In the case of the drug depot, the release of the Active ingredient by changing the pH of the corrosive onsinhibitory state in the corrosion promoting Zu stood reinforced.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der Abbau des metallischen Implantats induziert, indem der pH-Wert des Biosystems zumindest am Ort des Implantats von einem die Korrosion inhibierenden Wert auf einen die Korrosion för dernden Wert geändert wird.In the method according to the invention, the degradation of metallic implant induced by the pH of the Biosystems at least at the location of the implant of a die Corrosion-inhibiting value on a for corrosion changing value is changed.

Nebenbestandteile können dabei eine Vielzahl von Elemen ten sein, die auch ohne Einfluß auf das Korrosionsverhal ten sein können. Bei dem Implantat ist jedoch von Vor teil, wenn der Werkstoff als Nebenbestandteil ein oder mehrere Elemente aus der Gruppe der Lanthanoide, insbe sondere Cer, der Actinoide, Eisen, Osmium, Tantal, Rheni um, Gadolinium, Yttrium oder Scandium enthält. Mit diesen Legierungszusätzen kann ein gutes Korrosionsverhalten für den angestrebten Verwendungszweck erreicht werden. Dabei sind typische Zusammensetzungen so gestaltet, daß der Hauptlegierungsbestandteil in dem Werkstoff zu mehr als 75%, insbesondere 95% bis 99,5% enthalten ist und der Rest an 100% von dem wenigstens einen Nebenbestandteil gebildet ist. Eine besonders schnelle Zersetzung in einem bestimmten pH-Bereich ist möglich, wenn der Werkstoff ei ne kristalline Struktur mit Korngrößen von 0,5 µm bis 30 µm, insbesondere 0,5 µm bis 5 µm aufweist. Dann findet eine flächenhafte Korrosion statt. Jedoch kann bei Korn größen von 10 µm oder mehr auch eine interkristalline Korrosion stattfinden, die zu einer Bildung von Partikeln führt, wobei diese Partikel vom Körper ausgeschieden wer den können.Minor components can be a variety of elements ten, which also have no influence on the corrosion behavior can be. With the implant, however, is from before part if the material is a minor component or several elements from the group of lanthanoids, esp special cerium, the actinoids, iron, osmium, tantalum, rheni um, contains gadolinium, yttrium or scandium. With these Alloy additives can have good corrosion behavior for the intended use can be achieved. there are typical compositions designed so that the Main alloy ingredient in the material to more than 75%, in particular 95% to 99.5% is contained and the Remaining 100% of the at least one minor ingredient is formed. A particularly fast decomposition in one certain pH range is possible if the material is egg ne crystalline structure with grain sizes from 0.5 µm to 30 µm, in particular 0.5 µm to 5 µm. Then find extensive corrosion takes place. However, with grain sizes of 10 µm or more also an intergranular Corrosion take place, which leads to the formation of particles leads, these particles being excreted from the body that can.

Vorteilhaft ist außerdem, wenn das Implantat außer dem Legierungswerkstoff metallische oder nichtmetallische Einschlüsse nach Art von Sintermetall enthält, die aus einem im wesentlichen reinen Alkali- oder Erdalkalimetall bestehen. Diese Einschlüsse können sowohl die gezielte Korrosion hinsichtlich des Beginns als auch hinsichtlich der Korrosionsgeschwindigkeit fördern. Außerdem können die dann bei der Korrosion freigesetzten Alkali- oder Er dalkaliionen physiologisch vorteilhaft wirksam werden. Eine hinsichtlich der mechanischen Stabilität bei gutem Korrosionsverhalten vorteilhafte Ausführungsform ergibt sich, wenn das Implantat einen im wesentlichen rohrförmi gen Grundkörper aufweist.It is also advantageous if the implant besides that Alloy material metallic or non-metallic Includes inclusions in the manner of sintered metal an essentially pure alkali or alkaline earth metal consist. These inclusions can be both targeted Corrosion regarding the beginning as well as regarding promote the rate of corrosion. You can also the alkali or Er then released during corrosion dalkali ions are physiologically beneficial. One in terms of mechanical stability with good Corrosion behavior advantageous embodiment results itself when the implant is substantially tubular has basic body.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Aufgabe da durch gelöst, daß der pH-Wert des Biosystems zumindest am Ort des Implantats von einem die Korrosion inhibierenden Wert auf einen die Korrosion fördernden Wert geändert wird. Hierdurch kann, nachdem das Implantat seine mecha nische Aufgabe erfüllt hat, die schnelle Korrosion ge zielt beeinflußt werden.In the method according to the invention, the task is there solved by that the pH of the biosystem at least at Location of the implant from a corrosion inhibiting Value changed to a value that promotes corrosion becomes. This allows the mecha niche task, the rapid corrosion aims to be influenced.

Dabei kann vorteilhaft der pH-Wert des Biosystems im Be reich des Herz-Kreislauf-Systems auf einen pH-Wert von 7,4 oder höher angehoben werden, vorzugsweise auf einen pH-Wert von mehr als 7,5 und insbesondere mehr als 7,6. Ebenso kann von Vorteil sein, wenn der pH-Wert des Biosy stems im Bereich des Harnsystems oder des Gallensystems geändert wird, wobei im Harnsystem beispielsweise der pH- Wert auf über 9 angehoben oder auf Werte unter 7 abge senkt werden kann.The pH of the biosystem in the Be of the cardiovascular system to a pH of 7.4 or higher, preferably to one pH of more than 7.5 and especially more than 7.6. It can also be advantageous if the pH of the biosy stems in the area of the urinary system or the biliary system is changed, for example in the urinary system the pH Value increased to above 9 or reduced to values below 7 can be lowered.

Die Änderung des pH-Wertes zur Förderung der Korrosion wird vorteilhaft erreicht, indem dem Biosystem alkalisie rende oder säuernde Substanzen zugeführt oder entzogen werden, insbesondere Ascorbinsäure, Natriumbicarbonat, Citrate und/oder Diuretika (z. B. Furosemid, Thiazide, Carboanhydrasehemmer).The change in pH to promote corrosion is advantageously achieved by alkalizing the biosystem or acidic substances added or withdrawn especially ascorbic acid, sodium bicarbonate, Citrates and / or diuretics (e.g. furosemide, thiazides, Carbonic anhydrase inhibitors).

Eine vorteilhafte Ausgestaltung des vorliegenden Verfah rens sieht vor, daß der pH-Wert des Biosystems durch Zu fuhr oder Entzug von das Biosystem alkalisierenden Medi kamenten, insbesondere von Schleifendiuretika, geändert wird.An advantageous embodiment of the present procedure rens provides that the pH of the biosystem is controlled by Zu drove or withdrawn from the media alkalizing the biosystem dents, especially loop diuretics becomes.

Im folgenden wird ein Ausführungsbeispiel der vorliegen den Erfindung beschrieben.In the following an embodiment of the present described the invention.

Ein kardiovaskulärer Stent wird aus einem rohrförmigen Grundkörper aus Wolfram oder einer Wolframlegierung in an sich bekannter Weise gefertigt. Der Stent wird in ein verengtes Blutgefäß eingeführt und im Bereich der Ge fäßverengung dilatiert. Dort verbleibt der Stent, bis das Gefäß erneut ausreichende Eigenstabilität gewonnen hat. Bis zu diesem Zustand wird der pH-Wert im Blut des Pati enten durch regelmäßige Gabe von Ascorbinsäure auf einem Wert von < pH 7,4 gehalten. Sobald entschieden ist, daß die Stützfunktion des Stents nicht länger benötigt wird, wird die Gabe von Ascorbinsäure abgesetzt und das Blut des Patienten auf einen pH-Wert oberhalb von 7,4 alkali siert, was durch Gabe von Diuretika erfolgt. In dem geän derten Milieu wird der Stent relativ schnell korrodieren. Es ergibt sich eine relativ schnelle Auflösung des Mate rials, wobei die Anordnung des Materials in dem Blutgefäß für eine schnelle Abfuhr der entstehenden Wolframpartikel oder Wolframionen führt und so verhindert, daß eine lokal toxische Konzentration entstehen kann.A cardiovascular stent is made from a tubular Base made of tungsten or a tungsten alloy in an manufactured in a known manner. The stent is in a constricted blood vessel introduced and in the area of the Ge constriction dilated. The stent remains there until the Vessel has again gained sufficient inherent stability. Up to this state, the pH in the Pati's blood by regular administration of ascorbic acid on one Value of <pH 7.4 kept. Once it is decided that the support function of the stent is no longer required, the administration of ascorbic acid is discontinued and the blood of the patient to a pH above 7.4 alkali What happens through the administration of diuretics. In the same The milieu will corrode relatively quickly. The mate dissolves relatively quickly rials, the placement of the material in the blood vessel for a quick removal of the resulting tungsten particles or tungsten ions, thus preventing a local toxic concentration can arise.

Als Werkstoff wird in diesem Ausführungsbeispiel eine Le gierung von 99,2% W und 0,8% Ce mit einer Korngröße von etwa 1 µm verwendet. Im menschlichen Blutstrom ergibt sich dabei eine flächenhafte Korrosion, deren Abbauge schwindigkeit bei einem pH. Wert von 7,2 20 µm pro Jahr beträgt. Durch Anhebung des pH-Wertes auf 7,4 wird die Abbaugeschwindigkeit auf 50 µm/a gesteigert.In this embodiment, a Le is used as the material Allocation of 99.2% W and 0.8% Ce with a grain size of about 1 µm used. Results in the human bloodstream there is extensive corrosion and its degradation speed at pH. Value of 7.2 20 µm per year is. By raising the pH to 7.4 the Mining speed increased to 50 µm / a.

Bei einem zweiten Ausführungsbeispiel wird ein Wirkstoff depot aus einer Wolframlegierung gefertigt, wobei in das Legierungsmaterial nach Art von Sintermetall Wirkstoffe mit therapeutisch wirksamen Eigenschaften eingebracht sind (Metallionen, Medikamente, mRNA, Vektoren). Das Im plantat wird an einer zu behandelnden Position des Biosy stems außerhalb des Blutstroms angeordnet.In a second embodiment, an active ingredient depot made of a tungsten alloy, in which Alloy material in the manner of sintered metal active ingredients introduced with therapeutically effective properties are (metal ions, drugs, mRNA, vectors). The Im The plantate is placed in a position of the biosy to be treated arranged outside the bloodstream.

Wie im vorherigen Ausführungsbeispiel wird das Biosystem durch Gabe von Ascorbinsäure oder ähnlichen Wirkstoffen zunächst auf einem relativ niedrigen pH-Wert gehalten. Sobald die Wirkstoffe benötigt werden, wird eine alkali sierende Substanz zugeführt, so daß der pH-Wert ansteigt. Die einsetzende Korrosion setzt das therapeutisch wirksa me Material frei und führt, da es außerhalb des Bluts troms angeordnet ist, zu einer hohen lokalen Wirk stoffkonzentration, die therapeutisch wirksam ist, ohne das übrige Biosystem zu beeinträchtigen. Auf diese Weise können Tumore, Gefäßeinengungen durch Intimaproliferati on, andere Gefäßreaktionen wie Fibrosen, aber auch Infek tionen oder dergleichen durch gezielt wählbare lokale und systemische Wirkstoffdosierungen bekämpft werden.As in the previous embodiment, the biosystem by administering ascorbic acid or similar agents initially kept at a relatively low pH. As soon as the active ingredients are needed, an alkali sizing substance supplied so that the pH increases. The onset of corrosion sets the therapeutically effective me material free and leads because it is outside the blood troms is arranged to a high local impact substance concentration that is therapeutically effective without to affect the rest of the biosystem. In this way can tumors, vasoconstriction due to intimal proliferati on, other vascular reactions such as fibrosis, but also infection tion or the like through selectable local and systemic drug dosages are combated.

Ähnliches gilt für Implantate in den Harnwegen oder den Gallenwegen, wobei für die Steuerung der Wirkstofffrei setzung bei diesen Anwendungsfällen ein breiteres pH- Spektrum zur Verfügung steht. Hier ist nach einem weite ren Ausführungsbeispiel vorgesehen, daß ein Harnwegsstent aus einer Legierung von 98,5% Mo mit 1,5% Tantal gefer tigt ist. Dieser Stent ist bei einem pH-Wert von mehr als 2 stabil, während durch eine Änderung des pH-Wertes auf unter 2 der korrosive Abbau beschleunigt wird. Außer Tan tal kommen hier Platin und Gold als Nebenbestandteile in Betracht.The same applies to implants in the urinary tract or the Biliary tract, being used for the control of the active ingredient setting a wider pH in these applications Spectrum is available. Here's after a long one Ren embodiment provided that a urinary tract stent made of an alloy of 98.5% Mo with 1.5% tantalum is done. This stent is at a pH greater than 2 stable while due to a change in pH under 2 the corrosive degradation is accelerated. Except for Tan Here platinum and gold come in as minor components Consideration.

Wie im ersten Ausführungsbeispiel können auch chirurgi sche Clips, metallisches Nahtmaterial oder dergleichen so lange stabil an ihrem Ort gehalten haben, bis sie ihre Funktion erfüllt haben. Danach kann durch gezielte Ände rung des pH-Werts die Korrosion und damit die Auflösung des Materials induziert werden.As in the first embodiment, chirurgi cal clips, metallic sutures or the like long held steady in place until you have yours Function. Thereafter, through targeted changes pH, corrosion and thus dissolution of the material can be induced.

Claims

1. In vivo degradable medical implant from the group comprising:
Stents (coronary stents, peripheral stents, tracheal stents, biliary stents, esophageal stents), surgical clips, osteosynthesis material, biological matrix (foam), metal mesh, metal threads, active substance depots, made of a metallic material, characterized in that the material is a main alloying component, tungsten or a Contains metal from the group rhenium, osmium, molybdenum.

2. Medical implant according to claim 1, characterized in that the material contains as a secondary component one or more ele ments from the group comprising:
Lanthanoids, in particular cerium, actinoids, iron, osmium, tantalum, platinum, gold, rhenium, gadolinium, yt trium, scandium.

3. Medical implant according to one of the preceding Claims, characterized net that the main alloy component in the More than 75% of the material, in particular 95% to 99.5% it contains the rest of 100% of the at least one egg a minor component is formed.

4. Medical implant according to one of the preceding Claims, characterized net that the material has a crystalline structure with grain sizes from 0.5 µm to 30 µm, especially 0.5 µm to 5 µm.

5. Medical implant according to one of the preceding Claims, characterized net that the implant in addition to the material metal contains metallic or non-metallic inclusions that from an essentially pure alkali or alkaline earth potassium metal, a drug, mRNA or a vector consist.

6. Medical implant according to one of the preceding Claims, characterized net that the implant essentially one has tubular base body.

7. Method of dismantling a metallic implant according to one of the preceding claims by means of Kor rosion in a biosystem, thereby ge indicates that the pH value of the Biosy stems at least at the location of the implant of one Corrosion inhibiting value on the corrosion promotional value is changed.

8. The method according to claim 7, characterized ge indicates that the pH of the Biosy stems in the area of the cardiovascular system pH of 7.4 or higher is changed, preferably se to a pH of higher than 7.5 and in particular their higher than 7.6.

9. The method according to claim 7, characterized ge indicates that the pH of the Biosy stems in the area of the urinary system or the bile system stems from a lower value to a higher one pH is changed.

10. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the change in the pH of the biosystem by supply or withdrawal of alkalizing or acidifying substances takes place, especially of ascorbic acid, sodium bicarbonate, citrates and / or diuretics.

11. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the pH value of the biosystem by supply or withdrawal of medications alkalizing the biosystem, ins special of loop diuretics is changed.