DE2021195A1

DE2021195A1 - Neue Phthalazine

Info

Publication number: DE2021195A1
Application number: DE19702021195
Authority: DE
Inventors: R E Rodway; R G Simmonds
Original assignee: Aspro Nicholas Ltd
Current assignee: Aspro Nicholas Ltd
Priority date: 1969-05-03
Filing date: 1970-04-30
Publication date: 1970-11-12
Also published as: GB1293565A; BE749824A; IE33777L; FR2043504B1; IE33777B1; SE376916B; FR2043504A1; CH523890A; US3753988A; JPS4839944B1

Description

Anmelder: Aspro-Nicholas Ltd.

Heue Phthalazine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch aktive Phthalazine, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Phthalazine der allgemeinen Formel

und Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate dieser Verbindungen,

worin R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe -NR₁R₂ steht, R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-Alkyl stehen, wobei jedoch nicht beide Symbole R₁ und R₂ gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, oder P

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R₁ und Rp für gleiche oder verschiedene Heterocyclen, oder Heterocydus-Alkyl-Reste stehen, oder zusammen mit dem "benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring "bilden, wobei diese heterocyclischen Gruppen Ringe mit 5-7 Atomen aufweisen, von denen mindestens 1 Atom ' Kohlenstoff ist und mindestens 1 und vorzugsweise bis zu 4 Atome Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, und

R,und R., die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Carboxy, Carboxyamido, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Alkyl - oder Aryl - thio, -sulphinyl oder -sulphonyl stehen.

Die oben erwähnten heterocyclischen Ringe können unsubstituiert oder substituiert sein durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy- oder Aralkoxy-alfcyl, Alkoxy- oder Aralkoxy-carbonyl, Alkoxy-oder Aralkoxy-carbonyl-. alkyl, Alkyl-oder Aryl-sulphonyloxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Acyl, Acyl-oder Acyloxy-alkyl oder durch eine weitere hertocyclische oder Heterocyclus-Alkyl-Gruppe, deren heterocyclische Ringe 5-7 Atome enthalten, wobei ein oder zwei Atome Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei diese Ringe wiederum gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl.

Der Begriff "Aryl" soll im Sinne der vorliegenden Erfindung Phenyl und substituiertes Phenyl umfassen, das durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene der folgenden Substituenten substituiert sein kann: Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Carboxy, Carboxyamido, Alkyl, Alkylcarbonyl, Alkoxy Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Alkyl -, Phenyl - oder Alkylphenyl - thio, -sulphinyl oder -sulphonyl.

Der Ausdruck "alkyl¹¹ im Sinne der -vorliegenden Erfindung, wenn er explicit (ausgenommen im Ausdruck Cycloalkyl) oder implicit, ■beispielsweise in Acyl (d.h. Alkylcarbonyl) gebraucht wird, soll geradkettige oder verzweigte Radikale mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei diese Radikale gesättigt oder durch ein oder mehrere Doppel-und/oder Dreifach-Bindungen ungesättigt sän können.

Beispiele für geeignete heterocyclische und Heterocyclus-Alkyl-Radikale und unter Berücksichtigung der oben definierten Beschränkungen Heterocyclus-substituierten Heterocyclus-Radikale sind Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Picolyl, Pyridyläthyl, Homopiperidyl, Thiazolinyl, Thiazolyl, Homopiperazinyl, Homomorpholinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, MorphoTinylpropyl, Thiazinyl, Thiazolidinyl, Pyrro-IyI, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyrroliij?] Piperidy!methyl, Morpholyläthyl, 4-Methylpiperazinyl, 2-Phenylpiperidyl, 3-Aminomethylpyrrolidinyl, 3-Chloräthylpiperidyl, 3-Hydroxypyrrolidinyl, 2-Methoxyäthylmorpholinyl, 4-Phenylpiperazinyl, ^-Tolylpiperazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Hydroxyathylpiperazinyl, Acetoxyäthylpiperazinyl, 4-Picolylpiperazinyl, Methylsulphonyloxyäthylpyrazolinyl, Piperidinylpropylpiperidinyl usw. .

Beispiele für geeignete Aryl- und Aralkylradikale sind Phenyl, ToIy!, XyIyI, Gumenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, Chlorphenyl, · 2,4-Dibromphenyl, Cyanophenyl, Hydroxyphenyl, Methylthiophenyl, . 4-(_>o-Tolylsulphinyl)-phenyl, Benzyl, Styryl, Phenäthyl, 2,3-XyIylmethyl, 3-lthylsulphonylphenyl, 2,4-Dimethoxybenzy1, 2,3,6-Tri chi or benzyl, Jf-Pheny lpropyl, 4-(£-Tolyl)-butyl, 2-(2 · ,4 '-Dirne thoxyphenyl)-äthyl, 1-Methyl-2-phenyläthyl, 3-Pluorphenylalkyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 3-Phenylprop-2-ynyl, 2-Chlor-3» 5-Dimethylphenyl und 2-Benzylbut-i-enyl.

Beispiele für geeignete Alkylradikale sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nony!, De'cyl, Unddecyl, Dodecyl, Äthenyl, Äthynyl, Prop-1-enyl, Prop-2-enyl

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(d.h.. Allyl), Prop-1-ynyl, Prop-2-ynyl (d.h. Propargyl), But-1-enyl, But-1-ynyl, But-2-enyl, But-2-ynyl, But-3-enyl, Pent-1-enyl, Pent-2-enyl, Pent-2-ynyl, Pent-4-ynyl, 2-Methylbut-1-enyl, 3-Methylbut-i-ynyl, 2-Methylbut-2-enyl und 1,1-Dimethylprop-2-enyl.

Beispiele für geeignete Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Besonders "bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R bedeutet Wasserstoff,, niederes. Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl-niederalkyl (wobei das Phenyl oder der Phenylteil'gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy niederalkyl, Halogen niederalkyl oder niederes Alkyl - thio,-sulphonyl oder -sulphonyl), oder die Gruppe -ER^R₂;

E, und R,, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy niederalkyl, Halogen niederalkyl oder niederes Alkyl - thio,-sulphinyl oder -sulphonyl;

R₁ bedeutet Wasserstoffj

Rp bedeutet Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl (wobei das Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil 3-6 Kohlenstoffatome aufweisen) oder einen Heterocyclus oder eine Heterocyclusniederalkyl-Gruppe, oder

R.J und Rg bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wobei der für Rp oderjzusammen für R-. und Rp stehende heterocyclische Ring 5-6 Ringatome aufweist, von denen mindestens 1 Ringatom Kohlenstoff und mindestens 1, vorzsugsweise bis 4 Ringatome Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefe!-Heteroatome sind, und wobei die

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heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch niederes Alkyl, Hydroxy- oder Halogen-niederalkyl, Phenyl, Phenyl(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, niederes Alkoxy- oder Phenyl(nieder)alkoxyniederalkyl, niederes Alkoxycarbonyl oder-carbonyl(nieder)alkyl, niederes Alkyl-oder Phenyl sulphonyloxy(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, niederes Alkylamino(nieder)alkyl, niederes Acyl, , niederes Acyl- oder niederes Aeyloxy-niederalkyl oder durch eine -weitere heterocyclische oder Heterocyclus-niederalkyl-Gruppe, wobei diese weiteren heterocyclischen Ringe 5-6 Ringatome aufweisen, von denen ein bis zwei Atome Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind und die anderen Ringatome Kohlenstoffatome sind, und wobei diese weiteren Ringe gegebenenfalls substituiert sein können durch niederes Alkyl, Hydroxy- oder Halogen-niederalkyl, wobei die Phenylsubstituenten oder der Phenylteil der Substituenten der vorgenannten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy.

Aus der vorstehend genannten bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften bei denjenigen Verbindungen der Formel I gefunden worden, in denen die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R, und R., die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff oder Halogen;

R bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, wobei das Phenyl oder der Phenylteil gegebenenfalls substituiert sein können durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio (deren Alkyl oder Alkoxy-Teile 1-4 Kohlenstoffatome enthalten); und

R₁ bedeutet Wasserstoff und Ep steht für Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Heterocyclus oder eine Heterocyclus-niederalkylgruppei oder

und R₂ bilden zusammen mit dem benachbarten Stick-

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stoffatom einen heterocyclischen Ring, wobei die hetero

cyclischen Ringe, die durch R₂ oder R

und Rp zusammen dar

gestellt werden, b-6 Ringatome enthalten, von denen "bis zu 2 Ringatome Stickstoffatome, Ms zu 1 Ringatom ein Sauerstoffatom und die verbleibenden Ringatome Kohle ns to ff atome sind, worin die heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, Methoxy- oder ithoxycarbonyl, -carbony!methyl oder -carbonyläthyl, Acetyl oder Propionyl, Acetyl-, Propionyl-, Acetyloxy-oder Propionyloxymethyl oder -äthyl oder durch einen weiteren Heterocyclus oder eine Heterocyclus-methyl-, -äthyl-, -propyl- oder -butyl-Gruppe, worin diese weiteren heterocyclischen Ringe 5-6 Ringatome aufweisen, von denen Ms zu 2 Ringatome Stickstoffatome und bis 1 Ringatom ein Sauerstoffatom und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei diese weiteren Ringe gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und wobei die Phenylsubstituenten oder die Phenylteile der Substituenten an den heterocyclischen Ringen gegebenenfalls substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy.

Wenn im Rahmen der vorliegenden Beschreibung oder Patentansprüche ein Substituent erwähnt wird, ohne daß dessen isomerer Zustand genannt ist, soll dieser Substituent alle isomeren Formen umfassen. Wenn beispielsweise Butyl genannt wird, umfaßt dieser Begriff η-Butyl, Isobutyl, £-Butyl und ;t~Butyl.

Die Ausdrücke "niederes" oder "nieder" zur Charakterisierung verschiedener Gruppen soll im Sinne der vorliegenden Erfindung solche Gruppen bezeichnen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Phthalazine der allgemeinen Formel I, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel _γ_

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■ II

worin R, und R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, Y für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl oder, sofern R in Formel I die Gruppe -NR₁Rp bedeutet, für das Symbol X steht, wobei X Halogen oder Alkyl- oder Aryl-thio,-sulphinyl oder -sulphonyl bedeutet,

mit einem-Ami η oder einem· Säur eaddi ti ons salz eines Amins der Formel

HNR₁R₂ III

WOrInR₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umgesetzt wird.

Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Die Reaktionszeiten schwanken zwischen 1 und 24 Std. in Abhängigkeit von den Reaktions bedingungen.. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, sind'hierfür beispielsweise geeignet Benzol, Chloroform, Toluol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid , Dimethylsulphoxid usw. .

Falls gewünscht, kann ein Substituent an einer gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung in einen anderen Substituenten übergeführt werden, der ebenfalls unter die in Formel I definierten Substituenten fällt. Diese Umwandlungen können nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt werden. In diesem Sinne kann beispielsweise ein Hydroxyalkyl-Substituent in einen Hälogenalkyl-Substituent dadurch umgewandelt werden, daß mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphortribromid in Gegenwart eines inerten Lösungs- -8-

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mittels wie Chloroform umgesetzt wird. Ein Alkoxycarbonyl-Substituent kann in ein Wasserstoffatom dadurch übergeführt werden, daß unter basischen Bedingungen erhitzt wird. Bin Hydroxyalkyl-Substituent kann in einen Acyloxyalkyl-Substituenten durch die Einwirkung eines geeigneten Acylierungsmittels in der Regel bei erhöhter Temperatur übergeführt werden.

Eine unsubstituierte Imino-Gruppe, beispielsweise in einer Piperazinyl-G-ruppe, kann alkyliert oder acyliert werden, wobei übliche Mittel angewandt werden. Beispiele hierfür sind die Reaktion mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel beispielsweise einem Alkyl- oder Acy!-Halogenid. In ähnlicher Weise kann der Ersatz des Imino-Wasserstoffes durch eine Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe durch Umsetzung, mit einem ot-Halogenalkansäureester erreicht werden.

Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß auch andere Substituenten in ähnlicher Weise ausgetauscht werden können. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt demgemäß auch falls gewünscht die Überführung eines Substituenten einer durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III erhaltenen Verbindung in einen anderen Substituenten, der unter die Definition der Substituenten der Verbindungen der Formel I fällt, nach an sich bekannten Methoden.

Die auf die vorstehend beschriebene Weise erhaltenen Verbindungen können entweder als solche oder als Säureadditionssalze oder als quaternäre Ammoniumderivate isoliert werden.

Die Säureadditionssalze sind bevorzugt pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, z.B. organischen Carbonsäuren wie Glykol-, Malein-, Hydroxymalein-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, £-Acetyloxybenzol-, Nikotin- oder Isonikotinsäure, oder organischen Sulphonsäuren wie Methansulphon-, Ithansulfon-, 2-Hydroxy- __„_

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äthansulfon-, Toluol-jD-sulf on- oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Abgesehen von den pharmazeutisch annehmbaren Säur eadd'it ions salzensind Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch andere Salze wie Pikrate oder Oxalate. Diese können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von. anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen, oder sie sind nützlich zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen«

Ein hergestelltes Säureadditionssalz kann in eine freie Veroindung nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden $ beispielsweise durch Behandlung mit einer Base wie einem Metaiihydroxid oder -alkoxid, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimet al !hydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, einem Metallcarbonat wie einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder CaIciurnearbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylionenaustauseherpräparat, oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reagenz.

Ein hergestelltes Säureadditions salz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure behandelt werden in einem geeigneten Verdünnungsmittel, in dem das sich bildende anorganische Salz unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säureadditions salz kann auch in ein anderes Säureadditionssalz durch Behandlung mit einem Anionenaustaus ehe rpräparat. übergeführt werden.

Quaternäre Ammonium-Derivate der Verbindungen gemäß derErfindung sind inabesondere solche, die durch Reaktion mit niederen Alky!halogeniden gebildet werden, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodld, Di-niederalkyl-

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Sulfaten, wie Dimethylsulfat oder Diäthy!sulfat, niederen Alkyl-niederalkansulfonaten wie Methyl- oder Äthylmethansulfonat oder -äthansulfonat, niederen Alkylarylsulfonaten wie Methyl -

lden oder Athyl-jo-toluolsulfonat und Phenyl-nie deralky !halogen/ wie Benzyl- oder Phenäthylchlorid, -bromid oder -jodid. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die quaternären Ammoniumhydroxide und die quaternären AmmoniumverMndungen, die als Anionen solche anderer anorganischer oder organischer Säuren haben wie beispielsweise derjenigen Säuren, die zur Herstellung der oben erwähnten Säureadditionssalze verwendet werden.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften. Zu diesen Eigenschaften gehören eine entzündungshemmende Aktivität und insbesondere eine antireumathische Aktivität. Gewisse Verbindungen der Formel I haben auch eine dfe Immunisierung hemmende Wirkung im Tierkörper.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können also zur Behandlung von Entzündungen beim Mensch und Tier verwendet werden, wobei eine zur Herabsetzung der Entzündung wirksame Menge an einen Phthalazin-Derivat der beschriebenen Art oder eines Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumderivates davon verabreicht wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche die aktiven Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff enthalten. Solche Zubereitungen werden in auf dem pharmazeutischen Gebiet an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten in der Regel mindesten^ eine aktive Verbindung gemäß der Erfindung in Mischung oder in sonstiger Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür. Zur Herstellung dieser Zubereitungen werden die aktiven Bestandteile in der Regel mit einem Träger vermischt, mit einem Träger verdünnt oder in eine Kapsel, einen Beutel, ein Rächet, ein Papier oder einen anderen Behälter einge- _^_

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■ ■.."■- π -

schlossen oder eingekapselt. Als Träger oder Verdünnungsmittel können .feste, halbfeste oder flüssige Stoffe verwendet werden, die als Träger, Excipiens oder Medium für den aktiven Bestandteil dienen. Einige Beispiele für solche Verdünnungsmittel oder Träger sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit., Mannit, Stärken, Gum Acacia_r GaIeiumphosphat, flüssiges Paraffin, Kokos"butter, Kakaobutter,- Alginate, Tragacanth, Gelatine, Syrup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl.

Die Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können zur enteralen oder parenteralen Verwendung vorgesehen sein und sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, lösungen, Suspensionen usw. dem zu behandelnden Tier oder der Person verabreicht werden. Die zur Behandlung eines Tieres erforderliche Dosis liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0.01 bis 250 mg/ kg. Zur Behandlung eines erwachsenen Menschen liegt eine Dosis der aktiven Bestandteile in der Segel im Bereich von etwa 0.01 bis 1b mg/kg, während zur Behandlung von Versuchstieren wie Mäusen und Kaninchen eine Dosis von 10 bis 200 mg/kg verwendet werden kann. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können deshalb in sogenannten Dosiseinheitsformen vorliegen, von denen jede Einheitsdosis vorzugsweise 1 bis 1,000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 500 mg und ganz besonders bevorzugt 10 bis.250 mg aktiven Bestandteil gemäß der Erfindung enthält.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung:

Beispiel 1

i-Ghlor-4-phenylphthalazin (10 g) und N-Methylpiperazin (8.5 g) in trockenem Benzol (40 ml) wurde 5 1/2 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Dieses Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Hach Entfernung des Lösungsmitteis wurde die rohe Base erhalten. Nach Umkristallisation aus Benzol/Petrol— äther (k.p. 40-5O⁰C) wurde 1-(4^l-Methyl-1'-piperazinyl.)-4-phenyl

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phthalazin, F. I6ü-2°C (9.I g, Ί2°/ο) · erhalt en. Beispiel 2

1-ChIor-4-phenylphthalazin (48.1 g) und N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin (52 g) in trockenem Dioxan (200 ml) wurden 3 Std. am ,Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft, und zum Rückstand wurde Wasser gegeben. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Wach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man die rohe Base. Nach ümkristallisation aus Methanol wurden Kristalle von 1-C.4'-(ß"-Hydroxyäthyl)-piperazin-1«-ylj-4-phenylphthalazin, F. 223-5°C (53 g, 7996) erhalten.

Beispiel 3

Zu Chlorphthalazin (14·!? g) in trockenem Dioxan (100 ml) wurde N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin (23 g) gegeben, und das Gemisch wur de 18 Std. in einem Ölbad (Temperatur 110-115°0) erhitzt. (Ein dunkles Öl schied sich ab, das sich beim Abkühlen verfestigte.) Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und dann mit Chloro form extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt als Öl erhalten. Dieses wurde unter Rückfluß mit Äther behandelt, wobei ein gelber Feststoff als Granulat erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus Benzol wurde 1-C4¹-(B"-Hydroxyäthyl)-piperazin-1«-yl]-phthalazin, F. 111-113⁰C (10 g) erhalten

Beispiel 4

Zu N-lthoxycarbonylpiperazin (17 g) in trockenem Dioxan (50 ml) wurde 1-Chlor-4-phenylphthalazin (12.8 g) gegeben, und die Lösung wurde 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der sirupartige Rückstand unter Petrolather (k.p. 40-6O⁰C) granuliert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus Isopropanol (130 ml) wurde 1-(4^f-IthoxycarbonyΙ

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piperazin-1'-yl)-4-phenylphthalazin, F. 144-6⁰C (12.7 g, 66$)

erhalten. - .

Beispiel 5

i-Chlor-4-phenylphthalazin (16 g) und N-Aminopropylmorpholin (23 g) in trockenem-Dioxan (65 ml) wurden 2 1/2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und zum Rückstand wurde Wasser gegeben. Das durch Extraktion mit Chloroform erhaltene Produkt wurde unter Petroläther granuliert, wobei das rohe Amin erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat (150 ml) wurde 1-C(3^l-Morpholinopropyl)-aminoJ-4-phenylphthalazin, F. 127°C (18 g, 78$) erhalten.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1-Chlor-4-(£-chlorphenyl)-phthalazin (13*7 g) und N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazin (13 g) in. trockenem Dioxan (70 ml) wurde unter Rühren 3 Std. am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Lösung in Wasser (500 ml) eingegossen, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 -(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1'-yl)-4-(£-chlorphenyl)$hthalazin, F. 210-2⁰C*erhaiten wurde. *(.12.2 g, 64/O '

Beispiel 7

i-Chlor-4-phenylphthalazin (16 g) und Piperidin (13.5 g) in trockenem Dioxan (60 ml) wurden 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Nachdem über Nacht stehengelassen wurde, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und zum Rückstand wurde Wasser (600 ml) gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Das rohe Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 1-(Piperidin-1«-yl)-4-phenylphthalazin (10.5 g, 55$) F. 158-9⁰C) erhalten wurde. Ein weiteis?Anteil (2.8 g) I¹. 158-159°C wurde aus der Mutterlauge erhalten.

^; -14-

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- 14 - ■ ■ .

Beispiel 8

Nach ähnlichen Verfahren, wie sie oben beschrieben wurden, sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:

1-(Pyrrolidin-1'-yl)-4-phenylphthalazin, F. 116-8⁰O (Ausbeute

55 $) 1-(4'-o-Tolylpiperazin-1'-yl)-4-phenylphthalazin, P. 204-5°C

(Ausbeute 80 $),

1- £4'-Γΐ"-(1^{π 1}-p-Hydroxyäthylpiperidin-4"'-ylO-prop^^-yl]-piperidin-1'-ylj-4-phenylphthalazin, P. 155-7⁰C (Ausbeute 66$). 1-(4i-p-Hydroxy3bhylpiperidinyl)-4-phenylphthalazin, F. 185-7°C

(Ausbeute 68$).

1-(4'-ß-Hy.droxyäthylpiperazin-1 '-yl)-4-benzylphthalazin, F. 145-

1-(4'-Acetylmethylpiperazin-1 Lyl)_4_piienylphthalazin, P. 162-4⁰C 1 —(4 *~ß-Hydroxypropylpiperazin-1'-yl)-4-phenylphthalazinhydrat,

P. 89-90⁰C (Ausbeute 61$).

1_(4·-ß-Hyäroxyäthylpiperazin-i'-yl)-4-n.butylphthalazindihydrogenmaleat, P. 144-6⁰C (Ausbeute 35$). 1-(Morpholin-1^l)-4-phenylphthalazin, P. 193-5°C (Ausbeute 39$) 1-(4·-ß-Hydroxyäthylplperazin-1'-yl)-4-cyclohexylphthalazin, P₀ 220-222⁰C.

i-Cyolopropylamino-4-phenylphthalazin, P. 195-6⁰C. i-Cyclopentylamino-4-phenylphthalazin, P. 192-3°C. 1-Cyclopropylamino-4-£-chlorphenylphthalazin, P. 190-2⁰C. i-Cyclopropylamino-4-benzylphthalazin, P. 151-3⁰C. i-Cyclohexylamino-4-phenylphthalazin, P. 300-3⁰C. 1-(4'-Phenylpiperazin-1'-yl)-4-phenylphthalazin, P. 218-2O⁰C. 1-(4'-^-Hydroxyäthylpiperazin-1'-yl)-4-phenyl-7-chlorphthalazin P. 176-7⁰C.

1 -(4' -13-Hydroxyäthylpiperazin-i ' -yl)-4-(3'-chlor-4·-methylpheny]| -phthalazin, P. 140-2⁰C

1~(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1^t-yl)-4-(2^lmethoxyphenyl)-phthalazinhydrat, P. etwa 100⁰C.

1-(41-ß-Hydroxyäthylpiperazin-i^yI)-4-(4'-cyanophenyl)-phthalazin, P. 221-2⁰Co
1 -(4' -Acetylpiperazin-1 «-yl)-4-phenylphthalazinnionohydrat ,^₁ ^_

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P. 125⁰C (unter Aufschäumen).

-1 -(4' -ß-Hydroxyäthylpiperazin-1 ' -yl) ~4-( 4 * -methylthi ophenyl)-phthalazin, P. 162-3°C.

1-(2'-Morpholinoäthylamino)-4-phenylphthalazin, P. 138-9°C. (Ausbeute 50$).

1 —(4 *-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1'yl)-4-(4 'methoxyphenyl)-phthalazin, P. 161-3⁰C (Ausbeute 69^) -

1-Ü4'-(Pyrrolidin-1»-yl)-piperidin-1 '-yl| -4-phenylphthalazin, P. 157-8⁰G. (Ausbeute 35/p).

1-(4^l-Me-fctiylpiperidin-1-yl)-4-pnenylpn1;halazin, P. -1 43-4°C_f. (Ausbeute

Beispiel 9

Zu einer gerührten lösung von 1-[4^l-/3-Hydroxyäthylpiperazin-1'-yl]-4-phenylphthalazin (16.7 g) in trockenem Dioxan (250 ml) wurde langsam Acetylchlorid (7·9 g) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 2 1/2 Std. am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde kalt filtriert und der Feststoff (etwa 20.7 g; P. 234-7 C) wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit wässriger Hatriumbicarbonat-IiÖsung alkalisch gemacht. Der" ausgefällte Peststoff wurde mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden gewaschen und mit (MgSO.) getrocknet» Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei das rohe Acetat als gelber Peststoff P. 1O5-7°C (17 g; etwa 90$) erhalten wurde. Durch Umkristallisation aus A"thylacetat/Petrolather (K.p. 40-6O⁰C^ wurde 1-C4^!-(2»-Acetoxyäthyl)-piperazin-1'-ylj-4-phenyl phthalazin, P. 110-112⁰C erhalten. > .

Beispiel 10

1 -(4'-Äthoxycarbonylpiperazin.-I'-yl)-4-phenylphthalazin (16.3 g) wurde zu einer wässrig-alkoholischen Natriumhydroxid-Lösung gegeben, die dadurch hergestellt worden war, daß Natriumhydroxid (5.5 g) in Wasser (5.5 ml) gelöst und mit Alkohol (50 ml) verdünnt wurde. Das Gemisch wurde dann 2 Std. am Rückfluß erhitzt. Die kalte Mischung wurde mit verdünnter Essigsäure angesäuert, auf ein geringes Volumen eingeengt und dann mit einem Überschuß Wasser behandelt. Das Produkt wurde filt-Hert, -16-

984 67 197

und das FiItrat wurde mit verdünnter Ammoniumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das rohe Amin erhalten wurde. Umkristallisation aus wässrigem Alkohol ergab das 1-(Piperazin-1Lyl)-4-phenylphthalazinmonohydrat, F. 176-8⁰C!.

Beispiel 11

1-(Piperazin-1^f-yl)-4-phenylphthalazinmonohydrat (TO.7 g) wurde dadurch entwässert, daß es in einem Wasserseperator mit Chloroform azeotrop destilliert wurde. Nachdem das Lösungsmittel verdampft worden war, wurde Dimethylformamid (1OD ml) zum 'zurückbleibenden wasserfreien Amin gegeben. Anschließend wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (4.8 g$ 2 Äquivalente) zugefügt. Zu der gerührten Suspension wurde bei Zimmertemperatur langsam Methylchloracetat (4.115 g) gegeben. Dann wurde das Gemisch auf einem Dampfbad unter Rühren 1 1/2 Stunden erhitzt-. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Drucic teilweise entfernt. Das Produkt wurde mit einem Überschuß W-asser behandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wur de abdestilliert, und der zurückbleibende Sirup wurde mit Petroläther (K.p. 40-6O⁰C) gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petrolather (K.p. 40-6O⁰C) wurden feine Nadeln von Methyl-£4'-(4"-phenylphthalazin-1"-yl)-piperazin-1·-yl]-acetat F. 140-1⁰C (6.8 g, 55$) erhalten. Auf ähnliche Weise wurde das entsprechende Benzylacetat und dessen Monohydrat, F. 78-8O⁰C (erweicht bei 73°C) hergestellt.

Beispiel 12

Nach dem Verfahren von Beispiel 11 wurde unter Verwendung von Allylbromid anstelle von Methylchloracetat 1-(4'-Allyl-1'-piperazinyl)-4-phenylphthalazin, F. 156-7⁰C erhalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben. Dabei wird das Wort "Medikament" zur Bezeichnung der Verbindung 1-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1'-yl)-4-phenylphthalazin verwendet. Diese Verbindung kann natur-

009846/197 4

mg/Tablette
15
' 86
45.
2.
1,


.5
.5
.0

■■■■.- - 17 -

gemäß in den beschriebenen Zubereitungen durcn andere Verbindungen gemäß der Erfindung ersetzt werden. Die Menge des Medikamentes kann erhöht oder vermindert werden, wie dies auf diesem technischen Gebiet allgemein bekannt ist, und zwar in Abhängigkeit von dem Ausmaß der Aktivität des verwendeten Medikaments.

Beispiel 13 Tablettenherstellung

Medikament lactose Maisstärke (getrocknet) Gelatine Magnesiumstearat

Das Medikament wurde pulverisiert und durch ein B.S. Ur. 100 Sieb getrieben. Dann wurde es mit Lactose und 30 mg Maisstärke gut vermischt, die beide durch ein B.S. Nr. 44 Sieb getrieben worden waren.

Das Pulvergemisch wurde mit warmer Gelatinelösung angeteigt. Die Gelatinelösung war dadurch hergestellt worden, daß Gelatine in Wasser gerührt und unter Herstellung einer 10 Gew. folgen Lösung erwärmt wurde. Die Masse wurde dadurch granuliert, daß sie durch ein B.S. Nr. 12 Sieb getrieben wurde. Das feuchte Granulat wurde bei 40⁰C getrocknet.

Das trockene Granulat wurde nochmals dadurch grnanuliert, daß es durch ein B.S. Nr. 14 Sieb getrieben wurde. Der auf 44 mesh gesiebte Rest der Stärke und das auf 60 mesh gesiebte Magnesiumstearat wurden zugefügt und gründlich vermischt.

Das Granulat wurde zu Tabletten von je 150 mg Gewicht verpreßt.

-1b-

0-0.9 8 46/197

Beispiel 14 Table ttenherstellung

Medikament Lactose Maisstärke (getrocknet) Gelatine Magnesiumstearat

mg/Tablette 100 39 80 4.0 2.0

Das Herstellungsverfahren ist identisch mit demjenigen von Beispiel 13 mit der Abänderung, daß 60 mg Stärke für das Granulierungs verfahr en und 20 mg während des Tablettierungs· Verfahrens verwendet wurden.

Beispiel 15 Kapselherstellung

Medikament Lactose

mg/Kapsel 250 150

Das Medikament und die Lactose wurden durch ein Hr. 44 B.S. Sieh getrieben, und die Pulver wurden gut miteinander vermischt, ehe sie in harte Gelatinekapseln von geeigneter Größe gefüllt wurden, so daß jede Kapsel 400 mg des Pulvergemisches enthielt.

Beispiel 16 Suppositorien

Medikament Kakaobutter

mg/Suppositroium

50 950

Das Medikament wurde pulverisiert und durch ein B.S. Nr. 100 Sieb getrieben und mit der geschmolzenen Kakaobutter bei 45⁰C unter Bildung einer gleichmäßigen Suspension digeriert.

Das Gemisch wurde gut gerührt und in Formen gegossen, die je eine Kapazität von nominal 1 g hatte» Auf diese Weise wurden Suppositorien hergestellt.

Beispiel 17 Kachets

mg/Kache t

Medikament 100

Lactose 400 '

Das Medikament wurde dureh*B.S. Ur. 40 mesh Sieb getrieben,*ein mit der vorher auf 44 mesh gesiebten Lactose vermischt und in Kachets von geeigneter Größe gefüllt, so daß jedes 500 mg enthielt.

Beispiel 18 Intramuskuläre Injection (Suspension in -wässrigem

gräger

Medikament 10 mg ·

Uatriurneitrat ' 5-7 mg

Natriumearboxymethylcellulose (niedrigviskos) 2.0 mg

Methyl-para-hydroxybenzoat 1.5 mg

Propyl-para-hydroxybenzoat 0.2 mg '

Wasser zur Injection 1.0 ml

Das Natriumeitrat und die Natriumcarboxymethylcellulose wurden mit einer ausreichenden Menge Wasser zur Injection bei 80 C vermischt. Das Gemisch wurde auf 50 C abgekühlt. Dann wurden das Methyl- und Propyl-para-hydroxybenzoat und anschließend das vorher gemahlene und auf 300 mesh gesiebte Medikament zugegeben. Nach dem abkühlen wurde die Injectionslösung auf das angegebene Volumen aufgefüllt und durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert .

Patentansprüche \

009 8 4 6/1974

Claims

2021135

Patentansprüche

JPhthalazine der allgemeinen Formel

sowie Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderivate davon,

worin

R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder die Gruppe -UR^Rg steht;

R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-Alkyl bedeuten, wobei jedoch nicht R.,und Rp gleichzeitig für Wasserstoff stehen, oder

R₁ und Rp jeweils gleiche oder verschiedene Heterocyclus- oder Heterocyclus-Alkyl-G-ruppen darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, wobei die heterocyclischen Gruppen Ringe mit 5-7 Atomen enthalten, von denen mindestens 1 Atom ein Kohlenstoffatom und mindestens ein und vorzugsweise bis zu 4 Atome Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome sind, und

R, und R,, die gleich oder verschieden-sein können, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Carboxy, Carboxyamido, Alkyl, Alky!carbonyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl oder Alkyl oder Aryl - thio, -sulphinyl oder -sulphonyl bedeuten, und wobei die obengenannten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Carboxyalkyl, Alkoxy - oder Aralkoxy-alkyl, Alkoxy- oder Aralkoxy-

oarbonyl, Alkoxy- oder Aralkoxy-carbonylalkyl, Alkyl- oder -21-

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.- 21 -'■■■■ ;

Aryl-sulfonyloxyalkyl, Aminoalkyl, .Alky!aminoalkyl, Acyl, Acyl- oder Acyloxy-alkyl oder durch einen weiteren Heterocycles oder eine Heterocyclus-Alkyl-Gruppe, deren heterοcyclische Ringe 5-7 Atome enthalten, von denen 1-2 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome und die restliehen Atome der Hinge Kohlenstoffatome sind, wobei die Ringe seihst gegebenenfalls substituiert sein können durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl.

2. Phthalazine gemäß Anspruch 1 der Formel I, dad u r c h . ge k e η η ζ e i c h η e t, daß die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R steht für Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl-niederalkyl (das Phenyl oder der Phenylteil können gegebenenfalls substituiert sein durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl,. Hydroxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl oder niederes Alkyl - thio, -sulphinyl oder -sulfonyl) oder die Gruppe

R, und R₁. t die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy-niederalkyl, Halogen-niederalkyl oder niederes Alkyl - thio, -sulphinyl oder -sulfonyl; R. bedeutet Wasserstoffj

R₂ bedeutet Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl (das ^Cycloalkyl oder der Gycloalkylteil davon weisen 3-6 Kohlenstoffatome auf), oder einen Heterocyclus oder eine Heterocyclus-niederalkylgruppej oder ■ ■ . * R₁ und Rp bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wobei die durch Rp oder gemeinsam durch R₁ und Rp dargestellten heterocyclischen Ringe 5-6 Ringatome enthalten, von denen mindestens eines ein Kohlenstoffatom und mindestens eines

—22—

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- 22

und vorzugsweise Ms zu vier Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome sind, wobei die heterocyclischen Hinge substituiert sein können durch niederes Alkyl, Hydroxy- oder Halogen-niederalkyl, Phenyl, Phenyl (nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, niederes Alkoxy- oder Phenyl(nieder)alkoxy-niederalkyl, niederes Alkoxycarbonyl oder -carbonyl(nieder)alkyl, niederes' Alkyl- oder Phenyl-sulfonyloxy(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, niederes Alkylamino(nieder)alkyl, niederes Acyl, niederes Acyl- oder niederes Acyloxy-niederalkyl oder durch einen weiteren Heterocyclic oder eine Heterocyclusniederalkylgruppe, worin die weiteren heterocyclischen Ringe 5-6 Ringatome enthalten, von denen 1-2 Atome Stickstoff™, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatome und die verbleibenden Ringatome Kohlenstoffatome sind, wobei diese weiteren Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch niederes Alkyl, Hydroxy^ oder Halogen-niederalkyl, worin die Phenylsubstituenten oder die Phenylteile der Substituenten der vorgenannten heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy»

3· Phthalazine gemäß Ansprüchen 1-2 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen habens

R, und R,, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Wasserstoff oder Halogenj R bedeutet Wasserstoff, eine Alky!gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, wobei das Phenyl oder der Phenylteil gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio (das Alkyl oder die Alkylteile dieser Gruppen haben 1-4 Kohlenatoffatome)j und R, bedeutet Wasserstoff und R₂ steht für Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen Heterocyclus oder eine __g,_

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Heteroeyclus-niederalky!gruppe, oder R.J und Rp "bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wobei die heterocyclischen Ringe, die durch Rp oder gemeinsam durch R. und Rp dargestellt werden, 5-6 Ringatome enthalten, von denen "bis zu 2 Atome Stickstoffatome, Ms: zu ein Atom, ein Sauerstoffatom und die verbleibenden Atome Kohlenstoffatome sind, worin die heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, Methoxy- oder JLthoxy-carbonyI, -earbonylmethyl oder -carbottyläthyl, Acetyl, oder Propionyl, Acetyl-, Propionyl-, Acetyloxy- oder Propionyl·· oxymethyl oder -äthyl, oder durch einen weiteren Heterocyclus oder durch Heterocyclus-methyl, -äthy^-propyl oder -butyl, worin diese weiteren heterocyclischen Ringe 5-6 Ringatome enthalten, von denen Ms zu 2 Atome Stickstoffatome, bis zu ein Atom ein Sauerstoffatom und die verbleibenden Atome Kohlenstoffatome sind, wobei diese weiteren Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Halogenalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei die Phenylsubstituenten oder die Phenylteile der Substituenten der heterocyclischen Ringe gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Methyl, Äthyl, Methoxy oder Äthoxy.

4. Phthalazine gemäß Ansprüchen 1-5 der Formel I, worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Chlor|

R bedeutet Wasserstoff, Butyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl,, wobei das Phenyl oder der Phenylteil gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder mehr Chlor, Cyano, Methoxy oder Methylthio; und R₁ Wasserstoff und R₂ Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Morpholinoäthyl oder 3-Morpholinopropyl be-

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deutet, oder

E. und Rp zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidin-1-yl-, Pyrrolodin-1-yl-, Morpholin-T-yl-, 4-Methylpiperidin-1-yl-, 4-ß-Hydroxyäthylpiperidin-1-yl-, 4H?yrrolidin-1'~yl)-piperidin-1-yl-, 4-D'-(1"-B-Hydroxyäthylpiperidin-4"-yl)-prop-3-'-yl] -piperidin-1-yl- oder eine 4~X~substituierte Piperazin-i-yl-G-ruppe bilden, wobei X Wasserstoff, Methyl, Allyl, ß-Hydroxyäthyl, ß-Hydroxypropyl, Phenyl, _o~Tolyl, Acetyl, Acetyloxyäthyl, Methoxycarbonylmethyl, Acety!methyl oder Benzyloxycarbonylmethyl bedeutet.

5. 1-(4'-Methyl-1'-piperazinyl)-4-phenyl-phthalazin.

6. 1- £4^I-(ß"-Hydroxyäthyl)pjj>erazin-1 '-ylJ-4-phenylphthalazin. 7· 1-t4'-(ß"-Hydroxyäthyl)piperazin-1'-yljphthalazin.

8. 1-(4^l-lthoxycarbonylpiperazin-1'-yl)-4-phenylphthalazin.

9· 1- l*(3'-Morpholinopropyl)-amino3-4-phenylphthalazin. 10. 1 -(4' -ß-Hy droxyäthylpiperazin-1 ' -yl) -4-(p_-chlorphenyl) phthälazin.

1. 1-(Piperidin-1'-yl)-4-phenylphthalazin. 12. 1-(Pyrrolidin-1'-yl)-4-phenylphthalazin.

3. 1-(4^l~O2,Tolylpiperazin-1 ^!-yl)-4-phenylphthalazin.

14. i_[4i_[in-(i» «-ß-Hydroxyäthylpiperidin-4» '-yli-prop-^"^!)-piperidin-1'-ylJ-4-phenylphthalazin.

15. 1-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperidinyl)-4-phenylphthalazin.

16. 1-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1^l-yl)-4-benzylphthalazin. 17· 1 — (4" -ß-Hydroxy pr opy lpiperazin-1 ^f -yl) -4-phenylphthalaz in.' 1 ο. 1- (4' -ß-Hy dr oxy äthy lpiperazin-1'-y 1) -4-n· but ylphthalazin. 19· 1-(Morpholin-1 ^l-yl)-4-phenylphthalazin.

20. 1-Oyclopropylamino-4-phenylphthälazin.

21. i-Cyclopentylamino-4-phenylphthalazin.

22. 1 -Cyclopropylamino-4-p_-chlorphenylphthalazin. 23· 1-Cyclopi6pylamiiio-"4~benzylphthalazin.

24· 1-Cyclohexylamino-4~phenylphthalazin.

25. 1-(4¹-Phenylpipera.Kin-<1 ^t-yl)-4-phenylphthalazin.

26. 1 ~(4' ~ß-riydi'ox,y;iih_tyl.iⁱ)iperazin~1 «-yl) ~4-phenyl~7-chlor-

plitlialazin. -2 ■!■>-

27. 1-(4'-ß-HydroxyatTiylpiperazin-1^t-yl)-4-(3^l-chlor-4^lmethylphenyl)-pnthalazin.

28. 1-(4^f-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1 ' ~yl)-4-( 2^l-methoxyph.e nyl)-phthalazin.

29· 1.-(.4'-ß-Hydroxyäth.ylpiperazin-1 '-yl)-4-(4'— cyanophenyl)-phthalazin. ■ * .

30. 1-( 4'-Acetyl piperazin-1 V-yl)-4-p'h.enylplit]aalaziTi.

31. 1 -(4^J-ß-Hydroxyäthylpiperazin-i '-yl)-4-(4'-metliyitMoplienyl)■■ patTialazin.

32· 1 -(2 '-Morptiolinoatliyl amino )-4-plaenylp*litlialazin..

33· 1-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1^l-yl)-4-(4^l-methoxyplienyl)-phthalazin. · - '

34. 1- {V--(Pyrrolidin-1"-y 1)-piperidin-1 '-yl']-4-plienylplitnalazin 3b. 1-(4^l-Mettiylpiperidin-1-yl)-4-pnenylpTithalazin.

36. 1- [4^I-(2^II-Acetoxyäthyl)-piperazin-1 '-yli^-ptienylptithalazin.

37· 1-(Piperazin-1^yl)-4-pnenylphthalazin.

38. Meth/1L4^l-(4"-paenylphthalazin-1»-yl)-piperazin-1«-yljacetat.

39 · Benzyl [4' -(4"-pnenylphthalazin-1"-ylj -piperazin-1¹ -yl"J -acetat» . ■

4Ü. 1-(4'-Allyl-1 ^l'-piperazinyl)-4-p■h.enylpht]αalazin.

41· 1-(4'-ß-Hydroxyäthylpiperazin-1^l-yl)-4-cyclolaexylphthalazln.

42. 1-(4^I-Acetylmeth.ylpiperazin-1 ^f-yl)-4-pheny !phthalazine

43· Pharmazeutis eh annehmbare Säureadditionsaalze und quaternare Ammoniumderrvate der Verbindungen' der Formel I gemäß Ansprüchen 1-42.

44. Verfahren zur Herstellung von Phthalazine^ der allgemeinen Formel I gemäß Ansprüchen 1-43» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

II

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worin R~ und R. die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, Y für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Araikyl, oder, sofern R in Formel I die Gruppe -ER₁R₂ bedeutet, für . das Symbol X steht, und X Halogen oder Alkyl- oder Aryl-thio, -sulphinyl oder -sulphonyl bedeutet,

mit einem Amin oder einem Säureadditionssalz eines Amins der Formel

HNR₁R₂

III

worin R₁ und Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

umgesetzt wird und anschließend, falls gewünscht, nach an sich bekannten Verfahren ein Substituent im erhaltenen Produkt durch einen anderen unter die Definitionen von R, R₁, Rp, R-, oder R, gemäß Formel I fallenden Substituenten ersetzt wird, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I entweder als solche oder in Form von Säureadditions salzen oder quaternären Ammoniumderivaten isoliert werden.

\b· Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor steht.

4-6. Verfahren gemäß Ansprüchen 44+4b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

1-7. Verfahren gemäß Ansprüchen 44-46, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

48. Verfahren gemäß Ansprüchen 44-47, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Benzol, Chloroform, Toluol, Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulphoxid verwendet wird.

49. Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der AnstprUche .1,^4.6. als Wirkstoff.

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- 27 -

30. Präparate gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet,- daß sie in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorieny' 'Lösungen oder Suspensionen vorliegen.

51. Präparate gemäß Ansprüchen 4^!9 und 50, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsformen vorliegen, von denen jede Dosiseinheit 1 Ms 1,000 mg aktiven Bestandteil enthält. \

5.2· Präparate gemäß Ansprüchen 49-51» dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 5 Ms 500 mg aktiven Bestandteil enthält.

53· Präparate gemäß Ansprüchen 49 Ms 52, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 10 Ms 250 mg aktiven Bestandteil enthält.

ORIGINAL INSPECTED

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