DE2025714B2 - Verfahren zum Erzeugen von heparinhaltigen, auf Blut antikoagulierend wirkenden Oberflächen auf Gegenständen aus Kunststoff, Glas und Metallen - Google Patents

Verfahren zum Erzeugen von heparinhaltigen, auf Blut antikoagulierend wirkenden Oberflächen auf Gegenständen aus Kunststoff, Glas und Metallen

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Eiichi Prof. Tokio Masuhara
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Description

Heparin stellt eine Substanz dar, die im lebenden Körper gefunden wird. Man nimmt an, daß Heparin die Funktion hat, Gerinnselbildung zu verhindern, da es die Blutgefäße an ihrer Oberfläche enthalten.
Zur Erzeugung von antikoagulierenden Oberflächen auf Kunststoffmaterialien durch Adsorption von Heparin auf deren Oberfläche sind schon verschiedene Methoden vorgeschlagen worden.
So kann man z. B. die Kunststoffmaterialien mit Graphit beschichten und die beschichteten Gegenstände in die wäßrige Lösung eines kationischen oberflächenaktiven Mittels eintauchen, um dieses zu adsorbieren. Sodann werden die eingetauchten Kunststoffmaterialien in eine wäßrige Heparin-Lösung getaucht, um dieses zur Adsorption zu bringen. In dem Buch »J. Biomedical Material Research«, Band 1, S. 239 (1967), ist ein Verfahren beschrieben, bei welchem ein Kunststoffmaterial wie Polypropylen mii rronomerem Styrol gepfropft wird. Das aufgepfropfte Styrol wird sodann in chlormethyliertes Styrol überführt, worauf das chlormethylierte Styrol in sein quaternäres Ammoniumsalz umgewandelt wird. Am Schluß wird das auf diese Weise behandelte Polypropylen in eine wäßrige Lösung von Heparin getaucht, damit dieses an der Oberfläche anhaftet.
Aus dor USA.-Patentschrift 3 453 194 ist noch ein Verfahren bekannt, bei welchem die Kunststoffmaterialien, z. B. Silikonharze, mit Heparin-Pulver beschichtet werden, worauf das Silikon-Harz mit dem darauf befindlichen Heparin durch Bestrahlung fest verbunden wird.
Diese Methoden weisen jedoch einen komplizierten Ablauf auf und sind auch nicht dazu imstande, die Kunststoffmaterialien mit einer dauerhaften und starken Fähigkeit gegen die Koagulierung des Blutes auf ihrer Oberfläche zu versehen.
Aus der französischen Patentschrift 1 459 646 ist es weiterhin bekannt, zum Überziehen von Kunststoffen eine wäßrige Dispersion eines Reaktionsproduktes zu verwenden, das durch Umsetzung von Heparin und einem kationischen oberflächenaktiven Mittel in einem wäßrigen Medium erhalten worden ist.
Nachdem aber die beschichteten Kunststoffteile heim Gebrauch mit dem Blutkreislauf in Berührung kommen, wird ein Reaktionsprodukt gemäß der französischen Patentschrift 1 459 646 leicht von der Oberfläche des überschichteten Substrats weggewaschen. Daher kann die antikoagulierende Wirkung nicht über genügende Zeiträume beibehalten werden, so daß diese Produkte nicht zufriedenstellend sind. Materialien aus Kunststoff werden in der Medizin in weitem Ausmaß verwendet, doch bringt ihr Einsatz, wenn sie mit Blut in Berührung gebracht werden, die
ίο größten Schwierigkeiten mit sich, da sie die Bildung von Blutpfropfen bewirken. Wenn es gelänge, diese Schwierigkeit zu beseitigen, dann könnte hierdurch ein erheblicher Fortschritt für künstliche, innere Organe, die unter Verwendung von Kunststoffen hergestellt werden, c äelt werden.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Gegenständen zur Verfügung zu stellen, welche keine Blutpfropfen oder Gerinnsel bewirken, wenn sie mit Blut in Berührung kommen.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Die zur Herstellung des in organischen Lösungsmitteln löslichen gemeinsam ausgefällten Materials geeigneten kationischen oberflächenaktiven Mittel schließen Dimethyl-alkylbenzyl-ammoniumchlorid (oder chloriertes Benzalconium), Benzyldimethyl-2-[2-(p -1,1,3,3 - tetramethylbutyl - phenoxy) - äthoxy] - äthylammoniumchlorid (oder chloriertes Benzethonium), Alkyltrimethylammoniumchlorid und Dilauryl-dimethylammoniumchlorid ein.
Die bei dem Verfahren der Erfindung eingesetzten organischen Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran und deren Gemische ein.
Die bei dem Verfahren der Erfindung benutzten Kunststoffmaterialien können in zwei Typen eingeteilt werden: Die einen können in denselben organisehen Lösungsmitteln aufgelöst werden, in welchen das aus Heparin und einem kationischen oberflächenaktiven Mittel bestehende gemeinsam ausgefällte Material aufgelöst werden kann. Solche Kunststoffmaterialien schließen Polyvinylchlorid, Polymethacrylsäureester, Polyacrylsäureester, Polyacrylnitril, Polyvinylbutyral, Polyepichlorhydrin, Polyurethan und Polyamide ein. Bei Verwendung dieser Kunststoffe können sie und das aus Heparin und einem kationischen oberflächenaktiven Mittel bestehende gemeinsam ausgefällte Material in den üblichen organischen Lösungsmitteln aufgelöst werden, wodurch eine flüssige Mischung erhalten wird. Diese flüssige Mischung kann ohne weiteres auf die Oberflächen der Kunststoff-Gegenstände aufgebracht werden, um sie antikoagulierend zu machen.
Einem anderen Typ gehören diejenigen Kunststoffe an, die in einem üblichen organischen Lösungsmittel nicht aufgelöst werden können. Solche Kunststoffe schließen Polypropylen, Polyäthylen, Polysiloxan, Polytetrafluoräthylen, Naturkautschuk, Polyester und Polycarbonate ein. Bei Verwendung derartiger Kunststoffe müssen sie zunächst mit der ersten Art von Kunststoffen, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich sind, überzogen werden, was auf die übliche Weise geschehen kann, oder sie irüssen mit Vinylchlorid, Methacrylsäureester, Acrylsäureester od. dgl. gepfropft werden. Sodann kann eine flüssige Mischung aus dem überzogenen Kunst-
3 4
stoff oder derselben Kunststoffart, wie sie beim 5 ml destilliertes Wasser gegeben, in welchem 0,5 g Pfropfen verwendet wird, das gemeinsam ausgefällte Natrium-Heparin aufgelöst worden waren, um einen Material, das aus Heparin und einem kationischen gemeinsamen Niederschlag zu bilden. Der gemeinoberflächenaktiven Mittel besteht, und das übliche same Niederschlag wurde durch Zentrifugieren aborganische Lösungsmittel auf die Oberflächen der 5 getrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kunststoff-Gegenstände aufgebracht werden, um diese Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert, nichtblutgerinnend zu machen. . -I1
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung Beispiel 1
ist ein Zusatz einer Diisocyanai-Verbindung zu der 0,1 Teil des gemeinsam ausgefällten Materials und
kunststoffhaltigen Lösung vorgesehen. Eine solche io 0,9 Teile Polyvinylchlorid wurden in einem Gemisch
Diisocyanat-Verbindung ist z. B. 4,4'-Diphenylme- aus 1 Teil Dimethylformamid und 8 Teilen Tetra-
than-diisocyanat oder Tolylen-diisocyanat. hydrofuran aufgelöst, um eine flüssige Mischung her-
Es ist vorzuziehen, die flüssige Mischung, die das zustellen. Die flüssige Mischung wurde auf die Innengemeinsam ausgefällte Material enthält, in einer iäche eines Rohres aus Polyvinylchlorid aufgebracht. Menge von über 10°/0 zu verwenden. Es ist jedoch 15 Sodann wurde die aufgebrachte Mischung durch vorzuziehen, den Kunststoff-Gegenstand mit der das Verdampfung der darin enthaltenen organischen gemeinsam ausgefällte Material enthaltenden flüssigen Lösungsmittel getrocknet. Das beschichtete Rohr Mischung in einer Menge von über 30 % zu ver- wurde 5 Tage in eine physiologische Salzlösung gewenden, wenn ce· behandelte Kunststoff-Gegenstand taucht. Hierauf wurde folgendermaßen ein Gerinmit dem Blut über einen verlängerten Zeitraum in 20 nungstest durchgeführt: 0,9 ml von ACD mensch-Berührung kommen soll. lichem Blut und 0,1 ml einer O.lmolaren Lösung von
Einige Kunststoffe sind mit dem gemeinsam ausge- Kalziumchlorid wurden in das beschichtete Rohr einfällten Material gut verträglich. Wenn daher solche gegeben, und der Gerinnungstest wurde in einem Kunststoffe in Dimethylformamid als organischem Wasserbad bei 37° C durchgeführt, während das beLösungsmittel aufgelöst werden, dann ist die er- 25 schichtete Rohr abwechselnd geneigt war. In der haltene flüssige Mischung homogen und enthält den gleichen Weise wurde ein Kontrollversuch durchge-Kunststoff und das gemeinsam ausgefällte Material führt, bei welchem ein unbeschichtetes Polyvinylin jedem gewünschten Verhältnis. Eine derartige chlorid-Rohr verwendet wurde. Dabei wurde festflüssige Mischung kann gemäß der Erfindung auf die gestellt, daß das in das beschichtete Rohr einge-Kunststoff-Gegenstände aufgebracht werden. 30 brachte Blut selbst nach 5 Stunden nicht koagulierte.
Wenn die Hei stellung einer flüssigen Mischung ge- Dagegen war das in das unbeschichtete Kontrollrohr
wünscht wird, die zum Überziehen von Kunststoff- eingebrachte Blut schon nach nur 4 Minuten koa-
Gegenständen und von aus Metall gefertigten Gegen- guliert.
ständen geeignet ist, dann kann die flüssige Mischung _ . -19
in der Weise hergestellt werden, daß ein Polymeres 35 B e 1 s ρ 1 e l 2
oder ein Copolymeres aus der Gruppe Polyvinylacetat, 0,2 Teile des gemeinsam ausgefällten Materials Polyvinylchlorid, Polyacrylsäureester, Polymethacryl- und 0,8 Teile Poly-2-hydroxyäthvl-methacrylat wurden säureester und Copolymere, welche durch Copolymeri- in 4 Teilen Dimethylformamid in einem gläsernen sation von mindestens einem Glied aus der Gruppe Reagenzglas aufgelöst. Zu dem Reagenzglas wurde Vinylchlorid, Vinylacetat, Acrylsäureester, Meth- 40 1 Teil einer Lösung in Dimethylformamid, die 10% acrylsäureester und dergleichen gebildet werden, und 4,4'-Diphenylmethan-diisocyanat enthielt, gegeben, das gemeinsam ausgefällte Material in einem orga- um eine flüssige Mischung zu erzeugen. Die Innennischen Lösungsmittel aufgelöst werden. fläche des Reagenzglases wurde durch Drehung des
Die obengenannten flüssigen Mischungen können Reagenzglases mit der flüssigen Mischung beschichtet, als Beschichtungsmaterialien für Gegenstände ver- 45 Sodann wurde die aufgebrachte Mischung im Vawendet werden, doch ist zu beachten, daß derartige kuum und unter Erwärmen des Reagenzglases geflüssige Mischungen auch für sich zu Fonnkunststoff- trocknet. Das getrocknete Reagenzglas wurde 5 Tage körpern verformt werden können, welche gegenüber in eine physiologische Salzlösung getaucht. Sodann einer Koagulierung des Blutes residente Oberflächen wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 der und Körper aufweisen. 50 Gerinnungstest durchgeführt. Es wurde ein Kontroll-
Die nachstehenden Beispiele belegen die Tatsache, versuch durchgeführt, bei welchem ein Reagenzglas
daß die mit dem gemeinsam ausgefällten Material aus Glas verwendet wurde, das nicht mit der flüssigen
überzogenen Gegenstände ihre ausgezeichnete Anti- Mischung beschichtet worden war. Dabei wurde fest-
koagulations-Eigenschaften über verlängerte Zeit- gestellt, daß das in dem beschichteten Reagenzglas
räume besitzen. Daher kann das Verfahren der Er- 55 enthaltene Blut nach 5 Stunden nicht koagulierte,
findung auf alle Gegenstände Anwendung finden, die während das Blut in dem unbeschichteten Kontroll-
mit dem Blut in Berührung kommen, z. B. auf künst- glas schon nach nur 4 Minuten koaguliert worden war.
liehe Herzen, künstliche Ventile des Herzens, künst- R . . , .
liehe Blutgefäße, künstliche Lungen sowie für künst- Beispiel J
liehe Zuleitungsrohre und Werkzeuge für Bluttrans- 60 Ein Polyvinylchlorid-Rohr mit einem Durchmesser
fusionen. von 2,5 mm und einer Länge von 300 mm wurde auf
Das aus Heparin und einem kationischen ober- seiner Innenfläche mit der flüssigen Mischung des
flächenaktiven Mittel bestehende gemeinsam ausge- Beispiels 1 beschichtet. Das beschichtete Rohr wurde
fällte Material wurds folgendermaßen hergestellt: 5 Tage in eine physiologische Salzlösung eingetaucht.
50 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Di- 65 Sodann wurde das beschichtete Rohr in die Ober-
methylcetylbenzyl-ammoniumchlorid (oder chlorier- schenkelarterie eines Hundes in Kontakt mit dem
ten Benzalconium) wurden in einen Kolben gebracht. zirkulierenden Blut eingesetzt. Der Hund wurde nach
Unter Rühren wurden tropfenweise in den Kolben 1 Woche getötet. Es wurde festgestellt, daß das Blut
auf der beschichteten Oberfläche des Rohres nicht koagulierte. Unter Verwendung des gleichen Rohres, das mit der flüssigen Mischung nicht beschichtet worden war, wurde ein Kontrollversuch durchgeführt, wobei festgestellt wurde, daß die Zirkulierung des Blutes innerhalb 1 Stunde unterbrochen worden war, was auf die Bildung von Blutpfropfen in dem unbeschichteten Rohr zurückzuführen war.
Beispiel 4
0,4 Teile des gemeinsam ausgefällten Materials und 0,6 Teile Polymethyl-methacrylat wurden in 5 Teilen Dimethylformamid aufgelöst, um eine flüssige Mischung herzustellen. Die flüssige Mischung wurde auf einen Ring aufgebracht, der aus Polymethyl-methacrylat bestand und der einen Außendurchmesser von 8 mm, einen Innendurchmesser von 6 mm und eine Länge von 10 mm hatte. Sodann wurde die aufgebrachte Mischung getrocknet. Der beschichtete Ring wurde 2 Wochen in eine physiologische Salzlösung getaucht. Sodann wurde der beschichtete Ring in die Lungenarterie eines Hundes eingesetzt. Der Hund wurde nach 16 Tagen getötet. Nach Entfernung des beschichteten Rings aus der Arterie wurde beobachtet, daß der beschichtete Ring keine Blutpfropfen aufwies. Unter Verwendung des gleichen Ringes, der jedoch nicht mit der flüssigen Mischung überzogen worden war, wurde ein Kontrollversuch durchgeführt, wobei festgestellt wurde, daß der Ring durch einen Blutpfropfen verstopft worden war.
Beispiel 5
0,35 Teile des gemeinsam ausgefällten Materials und 0,65 Teile Polyvinylchlorid wurden in einem Gemisch aus 1 Teil Dimethylformamid und 7 Teilen Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine flüssige Mischung zu erhalten. Die flüssige Mischung wurde auf den gleichen T.ing, wie in Beispiel 4, aufgeschichtet, worauf der Überzug getrocknet wurde. Der beschichtete Ring wurde 3 Monate in eine physiologische Salzlösung eingetaucht. Sodann wurde der beschichtete Ring 2 Wochen in die Lungenarterie eines Hundes eingesetzt. Nach Entfernung des beschichteten Ringes aus der Arterie wurde festgestellt, daß der beschichtete Ring keinen Blutpfropfen aufwies.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 0,3 Teilen des gemeinsam ausgefällten Materials in 5 Teilen Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 0,7 Teilen Polyepichlorhydrin in 95 Teilen Tetrahydrofuran vermischt, um eine flüssige Mischung zu erhalten. Die Mischung wurde auf die Innenseite eines Polyvinylchlorid-Rohres aufgebracht, welches einen Durchmesser von 3 mm und eine Länge von 35 mm hatte. Der Überzug wurde getrocknet. Das beschichtete Rohr wurde 1 Woche in eine physiologische Salzlösung getaucht. Dieses Rohr wurde in die große Haisschlagader eines Hundes eingenäht. Der Hund wurde nach 1 Woche getötet. An der beschichteten Oberfläche waren keine Gerinnsel zu erkennen.
Beispiel 7
Eine Lösung aus 0,3 Teilen des gemeinsam ausgefällten Materials in 0,5 Teilen Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 0,7 Teilen Polyepichlorhydrin in 3 Teilen Tetrahydrofuran vermischt, um eine flüssige Mischung zu erhalten. Die flüssige Mischung wurde auf die Innenseite eines Polymethylmethacrylat-Rohres aufgebracht, welches einen Durchmesser von 6 mm und eine Länge von 10 mm hatte. Der Überzug wurde getrocknet. Das Rohr wurde 1 Woche in eine physiologische Salzlösung getaucht. Das beschichtete Rohr wurde dann in die Lungenarterie eines Hundes eingenäht. Der Hund wurde nach 105 Tagen getötet, wobei festgestellt wurde, daß keine Bildung von Blutgerinnseln auf der beschichteten ίο Oberfläche erfolgt war.
Beispiel 8
Eine Lösung aus 0,3 Teilen des gemeinsam ausgefällten Materials, 0,5 Teilen Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 0,7 Teilen Polymethyl-methacrylat in 2 Teilen Tetrahydrofuran vermischt, um eine flüssige Mischung herzustellen. Die Mischung wurde auf die Innenseite eines Polymethyl-methacrylat-Rohres aufgebracht, das einen Durchmesser von
»ο 6 mm und eine Länge von 10 nun. hatte. Der Überzug wurde getrocknet. Das Rohr wuroe 1 Woche in eine physiologische Salzlösung getaucht. Das beschichtete Rohr wurde dann in die untere Vena Cava eines Hurdes eingenäht. Der Hund wurde nach 104 Tagen getötet. Auf der beschichteten Oberfläche wurde keine Bildung von Gerinnseln beobachtet.
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,3 Teilen des gemeinsam ausgefällten Materials in 2 Teilen Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 0,7 Teilen Polyurethan in 5 Teilen Tetrahydrofuran vermischt, um eine flüssige Mischung herzustellen
Die flüssige Mischung wurde auf die Innenseite eines Polymethyl-methacrylat-Rohres aufgebracht, welches einen Durchmesser von 6 mm und eine Länge von 10 mm hatte. Der Überzug wurde getrocknet. Das Rohr wurde 1 Woche in eine physiologische Salzlösung eingetaucht. Das beschichtete Rohr wurde dann in die untere Vena Cava eines Hundes eingenäht. Der Hund wurde nach 1 Woche getötet. Es wurde festgestellt, daß auf der beschichteten Oberfläche keine Gerinnselbildung erfolgt war.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,3 Teilen des gemeinsam ausgefällten Materials in 0,2 Teilen Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 0,7 Teilen Polyurethan in 4 Teilen Tetrahydrofuran vermischt, um eine flüssige Mischung herzustellen. Die flüssige Mischung w.irde auf die Innenseite eines Polyurethan-Rohres aufgebracht, welches einen Durchmesser von 5 mm und eine Länge von 40 mm hatte. Der Überzug wurde getrocknet. Das Rohr wurde 1 Woche in eine physiologische Salzlösung getaucht. Das beschichtete Rohr wurde sodann in die Oberschenkelarterie eines Hundes eingenäht. Der Hund wurde nach 1 Woche getötet, wobei festgestellt wurde, daß auf der beschichteten Oberfläche keine Gerinnselbildung erfolgt war.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,3 Teilen des gemeinsam ausgefällten Materials in 2 Teilen Dimethylformamid wurde mit einer Lösung von 0,7 Teilen Polyepichlorhydrin in 5 Teilen Tetrahydrofuran vermischt, um eine flüssige Mischung herzustellen. Die flüssige Mischung wurde auf die Innenseite eines Rohrs aus modifiziertem
Polyäthylen, das mit Methylmethacrylat auf dem Polyäthylen bepfropft worden war, aufgebracht, welches einen Durchmesser von 6 mm und eine Länge von 10 mm hatte. Der Überzug wurde getrocknet. Das Rohr wurde eine Woche in eine physiologische Salzlösung getaucht. Das beschichtete Rohr wurde dann in die Lungenarterie eines Hundes eingenäht. Der Hund wurde nach 10 Tagen getötet, wobei festgestellt wurde, daß auf der beschichteten Oberfläche keine Gerinnselbildung erfolgt war.
Beispiel 12
0,3 Teile des gemeinsam ausgefällten Materials und 0,7 Teile Polyvinylchlorid wurden in einem Gemisch von 2 Teilen Dimethylformamid und 2 Teilen Tetrahydrofuran aufgelöst, um eine Kunststoff enthaltende Lösung herzustellen. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,1 Teil einer Tetrahydrofuran-Lösung gegeben, die lO°/o 4,4'-Diphenylmethan-diisocyanat enthielt, um eine flüssige Mischung herzustellen. Die innere Fläche eines Glas-Reagenzglases wurde mit der erhaltenen flüssigen Mischung beschichtet und 5 Stunden bei 600C getrocknet. Sodann wurde das beschichtete Reagenzglas 5 Tage in eine physiologische Kochsalzlösung eingetaucht, worauf der Gerinnungstest gemäß Beispiel 1 durchgeführt wurde. Dabei wurde festgestellt, daß selbst nach 5 Stunden keine Gerinnung des in das beschichtete Reagenzglas eingebrachten Bluts stattfand.
Vergleichsbeispiel 1
Zum Vergleich wurden insgesamt 5 Testproben hergestellt.
Die Testproben 1 bis 3 wurden gemäß der vorliegenden Erfindung bereitet. Hierzu wurden die inneren Oberflächen von drei Glasrohren mit drei Arten von flüssigen Mischungen beschichtet, welche ein gemeinsam ausgefälltes Material, ein Polyvinylchlorid und ein organisches Lösungsmittel enthielten. Sodann wurde das organische Lösungsmittel entfernt, indem die drei Glasrohre erhitzt wurden. Auf diese Weise wurden dünne Schichten erhalten, die die inneren Oberflächen der Glasrohre überzogen. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung der Testprobe 1 die innere Oberfläche des Glasrohrs mit einer getrockneten, dünnen Schicht überzogen war, welche aus 30 Gewichtsprozent des gemeinsam ausgefällten Materials und aus 70 Gewichtsprozent Polyvinylchlorid bestand. Bei Verwendung der Testprobe Nr. 2 wurde eine getrocknete, dünne Schicht erhalten, die aus 40 Gewichtsprozent des gemeinsam ausgefällten Materials und 60 Gewichtsprozent Polyvinylchlorid bestand. Bei Verwendung der Testprobe 3 wurde eine getrocknete, dünne Schicht erhalten, die aus 50 GewicNtsprozent des gemeinsam ausgefällten Materials und 50 Gewichtsprozent Polyvinylchlorid bestand.
Die Testprobe 4 stellt eine Kontrollprobe dar, welche dadurch erhalten wurde, daß eine innere Oberfläche eines Glasrohres mit einer flüssigen Mischung beschichtet wurde, welche Polyvinylchlorid und ein organisches Lösungsmittel enthielt, worauf das organische Lösungsmittel entfernt wurde, indem das Glasrohr erhitzt wurde. Auf diese Weise wurde eine getrocknete dünne Schicht erhalten, die nur aus Polyvinylchlorid bestand.
Testprobe 5 stellt eine Vergleichsprobe dar, welche in der Weise hergestellt wurde, daß eine innere Oberfläche eines Glasrohres nach den Angaben im Beispiel 1 der USA.-Patentschrift 3 453 194 mit Dimethylpolysiloxan-Kautschuk und Heparin überzogen wurde. In der nachstehenden Tabelle sind die bei Verwendung der einzelnen Proben erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:
Testprobe
2 3 4 5
Verstrichener Zeitraum (Tage) nach Eintauchen der Testproben in eine Salzlösung
23, 24, 25, 32, 33, 34, 43, 106,
121, 125, 146, 147, 148, 149
1, 2, 3, 12, 75, 105
1, 2, 3, 12, 26, 75, 105
1*
23, 24*, 25*
Bei Durchführung der Vergleichsversuche wurde wie folgt verfahren:
Die Testproben 1 bis 5 wurden über einen Zeitraum
ao von 1 oder mehreren Tagen, wie in der Tabelle angegeben ist, in eine physiologische Salzlösung mit 0,9 Gewichtsprozent eingetaucht. Hierbei würden die Testproben 1 und 5 23 Tage lang eingetaucht, wobei die physiologische Salzlösung durch eine frisch her-
«5 gestellte ersetzt wurde. Die Testproben 2, 3 und 4 wjrden einen Tag lang eingetaucht. Sodann wurden sämtliche Testproben 1 bis 5 dazu eingesetzt, um den ersten Gerinnungstest durchzuführen. Hierzu wurden 1 ml zitratisiertes Blut (oder ACD Menschenblut) und 0.1 τηΐ einer O.lmolaren Calciumchlorid-Lösung in die einzelnen Testproben bei 37° C eingetaucht, während die Testproben abwechselnd angestoßen wurden und auf die Blutgerinnung untersucht wurden.
In der Tabelle bedeutet das Zeichen »*«, daß eine Blutgerinnung erfolgte.
Aus der obigen Tabelle wird somit ersichtlich, daß bei der Testprobe 4 bereits nach einem Tag eine Blutgerinnung erfolgte.
Bei den Testproben 1 bis 3 wurde jedoch keine Gerinnungsbildung beobachtet, nachdem der erste Gerinnungstest über 3 Stunden durchgeführt worden war. In diesen Fällen wurden die einzelnen Testproben 1 bis 3 mit einer 0,9gewichtsprozentigen physiologischen Salzlösung gewaschen und in diese Lösung je einen Tag lang eingetaucht. Sodann wurde der Blutgerinnungstest wiederholt. Auch die Durchführung dieses zweiten Gerinnungstests zeigte, daß bei den Testproben 1 bis 3 keine Gerinnungsbiloung erfolgte In diesen Fällen wurden die Testproben 1 bis 3 gewaschen und einen weiteren Tag in die physiologische Lösung eingetaucht Sodann wurde der dritte Ge rinnungstest durchgeführt, wobei wiederum fest gestellt wurde, daß bei den Testproben 1 bis 3 keim Blutgerinnung erfolgte.
Hierauf wurde die Testprobe 1 mit einer 0,9ge wichtsprozentigen physiologischen Salzlösung gewä sehen und in diese 7 Tage lang eingetaucht Die Test proben 2 und 3 wurden ebenfalls gewaschen und ! weitere Tage in die physiologische Kochsalzlösuni eingetaucht Sodann wurden sämtliche Testproben'.
bis 3 einem 4. Gerinnungsrest unterworfen. Auch hie wurde wiederum ein negatives Ergebnis festgestellt Schließlich wurde nach einem weiteren Wasche:
ein letzter Gerinnungstest mit den Proben 1 bis
durchgeführt Auch hier wurde wiederum keine Ge rinnungsbildung festgestellt
Die Tabelle zeigt daß bei der Testprobe 5, d. 1 dem Muster gemäß der USA.-Patentschrift 3 453 19<i
309540/48
10
nach Durchführung des 1. Blutgerinnungstests keine Ellutgerinnung stattfand. Eine Blutgerinnung wurde jedoch festgestellt, als die Testprobe 5 mit einer 0,9gewichtsprozentigen physiologischen Kochsalzlösung gewaschen wurde und in diese einen weiteren Tag lanc eingetaucht wurde. Auch bei dem 3. Blutgerinnungstest, dem diese Probe unterworfen wurde, zeigte sich eine Blutgerinnung.
Daraus ergibt sich, daß die Vergleichsprobe gemäß der USA.-Patentschrift 3 453 194 keinen dauerhaften oberflächlichen Antikoagulationseffekt besitzt.
Vergleichsbeispiel 2
Zum Vergleich wurden insgesamt 6 Testproben hergestellt.
Die Probe A wurde hergestellt, indem ein Polyvinylchloridrohr mit einer Behandlungslösung, hergestellt gemäß Beispiel 9, beschichtet wurde.
Die Probe B wurde hergestellt, indem ein Poly- ao carbonatrohr mit einer Behandlungslösung, hergestellt gemäß Beispiel 9, beschichtet wurde.
Die Probe C wurde hergestellt, indem ein Glasrohr mit der Behandlungslösung, hergestellt gemäß Beispiel 9, beschichtet wurde.
Die Probe D wurde hergestellt, indem ein Aluminiumrohr mit einer Behandlungslösung, hergestellt gemäß Beispiel 9, beschichtet wurde.
Die Probe E wurde als Vergleichsprobe hergestellt, indem ein Polyvinylchloridrohr mit einer Behandlungslösung ohne ein polymeres Bindemittel beschichtet wurde, das zwei Teile des gemeinsamen Niederschlage von Heparin mit Benzalconiumchlorid, gelöst in 8 Teilen Dimethylformamid, enthielt.
Die Proben A bis E wurden jeweils 5 Stunden bei 50°C stehengelassen, um die Lösungsmittel abzudampfen.
Die Probe F wurde als weitere Vergleichsprobe hergestellt, indem ein Polyvinylchloridrohr mit einer Emulsion beschichtet wurde, die Heparin und ein kationisches oberflächenaktives Mittel gemäß Beispiel 8 der französischen Patentschrift 1 459 646 enthielt.
Mit diesen Testproben wurden sodann Blutgerinnungsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt sind.
Testprobe Substrat tn der Behandlungslösung ent
haltenes polymeres Bindemittel 		Verstrichener Zeitraum (Tage)
nach Eintauchen der Testproben
in eine Salzlösung
A Polyvinylchlorid Polyurethan 6, 11, 18, 27, 46, 48
B Polycarbonat Polyurethan 6, il, 18, 27, 46, 4S
C Glas Polyurethan 6, 11, 18, 27, 46, 48
D Aluminium Polyurethan 6, 11, 18, 27, 46, 48
E Polyvinylchlorid nicht vorhanden 4, 7, 20, 30*
(Kontrolle)
F Polyvinylchlorid nicht vorhanden 23, 24, 25*, 107*, 126*,
(Kontrolle) 147*
G Glas nicht vorhanden 23, 24*, 25*
(Kontrolle)
In der Tabelle bedeutet das Zeichen ·*«, daß eine Blutgerinnung nach dem jeweiligen Tage erfolgte.
Aus der obigen Zusammenstellung wird ersichtlich, daß die Testproben A, B, C und D kein Zeichen tragen, was bedeutet, daß bei diesen Testproben auch nach längerer Zeit keine Blutgerinnung festgestellt wurde. Dagegen erfolgte bei der Testprobe G bereits bei der zweiten Untersuchung eine Blutgerinnung.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zum Erzeugen von heparinhaltigen, auf Blut antikoagulierend wirkenden Oberflächen auf Gegenständen aus Kunststoffen, Glas, Metallen u. dgl. durch Behandlung mit Umsetzungsprodukten von Heparin mit kationisch oberflächenaktiven Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gegenstände mit einer flüssigen Mischung aus organischen Lösungsmitteln, einem Kunststoff und einem Material beschichtet, welches unter Vermischen von Natrium-Heparin mit einem kationischen oberflächenaktiven Mittel in einem wäßrigen Medium durch gemeinsames Ausfällen gebildet worden ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine flüssige Mischung verwendet, die zusätzlich eine Diisocyanat-Verbindung enthält.
DE2025714A 1969-06-13 1970-05-26 Verfahren zum Erzeugen von heparinhattigen, auf Blut antikoagulierend wirkenden Oberflächen auf Gegenständen aus Kunststoff, Glas und Metallen Expired DE2025714C3 (de)

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