DE20321510U1

DE20321510U1 - Kolonreinigungszusammensetzungen

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Publication number: DE20321510U1
Application number: DE20321510U
Authority: DE
Original assignee: Norgine Europe BV
Current assignee: Norgine BV
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2013-10-25
Also published as: US20070086978A1; RU2009105770A; US7169381B2; EP2314319B1; JP4131266B2; HUE045881T2; PT1567193E; EP2014304B1; CN1705494B; RU2519562C9; EP1567193B1; WO2004037292A1; US20070116667A1; PL374822A1; AU2009227838B2; MXPA05004347A; ES2285970T3; TR201909741T4; ES2319093T3; US20100297263A1

Abstract

Eine trockene Zusammensetzung zum Vermischen mit Wasser, wobei die trockene Zusammensetzung die folgenden Komponenten pro Liter herzustellender wässriger Lösung enthält:
a) 80 bis 350 g Polyethylenglycol,
b) 3 bis 20 g Ascorbinsäure, eines Salzes oder mehrerer Salze von Ascorbinsäure oder einer Mischung aus Ascorbinsäure und einem oder mehreren Salzen von Ascorbinsäure,
c) 1 bis 15 g eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfats oder einer Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten und
d) gegebenenfalls ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumhydrogencarbonat,
wobei die Komponenten der Zusammensetzung derart ausgewählt sind, dass 1 Liter einer hergestellten wässrigen Lösung eine Osmolarität innerhalb des Bereichs von 300 bis 700 mOsmol/kg besitzt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft orthostatische Spüllösungen, Kolonentleerungsmittel oder Kolonreinigungszusammensetzungen, auch bekannt als Spülzusammensetzungen, zur Reinigung des Magen-Darm-Traktes und Verfahren zur Verwendung solcher Zusammensetzungen.
Stand der Technik
Vor vielen diagnostischen Verfahren und chirurgischen Eingriffen, zum Beispiel vor der Kolonoskopie, der Kontrasteinlaufuntersuchung oder der Kolonoperation, ist es wichtig, das Kolon zu reinigen. Es ist auch von Nutzen, eine Infektion nach der Operation des unteren Darmbereichs zu verhindern. Die Kolonreinigung wird auch als Kolonsäuberung bezeichnet.
Verschiedene Verfahren zur Kolonreinigung sind bekannt. Diätische Manipulationen, Abführmittel, Reinigungsmittel und Einläufe wurden herkömmlicherweise verwendet (Thomas, G. et al., Gastroenterology, 1982, 82, 435–437). Auch Natriumphosphatlösungen (Clarkston, W.K. et al., Gastrointestinal Endoscopy, 1996, 43, 43–48) und Magnesiumcitrat/Natriumpicosulfat-Lösungen (Regev, A. et al., Am. J. Gastroenterol., 1998, 93, 1478–1482) wurden verwendet.
Diese Verfahren leiden an verschiedenen Nachteilen. Diätische Manipulationen und Abführmittel sind zeitaufwändig; Einläufe sind für den Patienten unangenehm; und bei Reinigungsmitteln, Einläufen und Phosphatlösungen kann es zu gefährlichen Salz- und Wasserverlusten kommen.
Natriumphosphatlösungen, wie z.B. diejenigen, die von C.B. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, PO BOX 11349, Lynchburg, Virginia 24506, USA) unter der Handelsbezeichnung Phospho-soda^® erhältlich sind, sind hyperosmotische Lösungen, welche den Rückhalt von Wasser in den Eingeweiden erhöhen und dadurch eine Darmbewegung fördern. Phospho-soda enthält pro 5-ml-Portion 2,4 g Mononatriumphosphat-Monohydrat mit 0,9 g Dinatriumphosphat-Heptahydrat in einer gepufferten wässrigen Lösung. Typischerweise werden 20 bis 45 ml von einem erwachsenen Patienten eingenommen, gefolgt von einer großen Menge Wasser. Wenn das Wasser nicht eingenommen wird, können erhöhte Natrium- und Phosphat-Serumspiegel resultieren, die zu schweren Nierenproblemen führen. Aufgrund des Risikos solcher Nebenwirkungen ist es notwendig, dass während der Verabreichung von Phospho-soda eine direkte medizinische Aufsicht stattfindet.
Eine weitere Vorgehensweise zur Kolonreinigung ist die orthostatische Darmspülung, bei der ein großes Volumen einer Elektrolytlösung eingenommen wird, entweder durch Trinken oder durch Infusion durch eine nasogastrale Sonde. Solche Spüllösungen werden auch als Darmspüllösungen bezeichnet. Die Einnahme der Lösung führt zu einer volumenbedingten Diarrhö und somit zur Reinigung des Kolons. Das Verfahren ist im Allgemeinen schneller als die herkömmlichen Vorgehensweisen. Die Hauptkomponente der ersten Spüllösungen war Natriumchlorid. Ein bedeutender Prozentsatz solcher auf Kochsalz basierender Spüllösungen wird jedoch im Darm des Patienten im Blutkreislauf absorbiert, es kommt zu einem raschen Anstieg des intravaskulären Volumens, was bei einigen Patienten schwere Komplikationen verursachte.
Im Jahre 1980 berichteten Davis und Mitarbeiter über die Entwicklung einer Spüllösung, die sie als mit minimaler Wasser- und Elektrolytabsorption oder -sekretion verbunden beschrieben (Davis G.R. et al., Gastroenterology, 1980, 78, 991–995). Die Lösung enthielt Natriumsulfat und Polyethylenglycol. Sulfationen werden im Darm schlecht absorbiert. Als Folge davon wird die Natriumabsorption deutlich verringert, wenn Sulfat anstelle von Chlorid oder Hydrogencarbonat das in einer Spüllösung im Darm vorliegende vorherrschende Gegenion ist. Zusätzlich zu Natriumsulfat (40,0 mM, 5,68 g/l) enthält die von Davis et al. beschriebene Lösung Natriumchlorid (25 mM, 1,463 g/l), Kaliumchlorid (10 mM, 0,745 g/l), Natriumhydrogencarbonat (20 mM, 1,680 g/l), Polyethylenglycol (PEG 4000 "Carbowax", 64 g/l) und Wasser. Die Lösung wurde in einer Menge von 4 Liter verabreicht. Die Lösung erwies sich als zur Reinigung des Magen-Darm-Traktes wirksam und wurde unter der Handelsbezeichnung GoLYTELY^® (Braintree Laboratories Inc, Braintree, Massachusetts, USA) auf den Markt gebracht. Die im Handel erhältliche GoLYTELY-Zusammensetzung, die auch als Klean Prep^® bezeichnet wird, wie sie nach dem August 1996 und zum Zeitpunkt der Einreichung erhältlich war, ist in Trockenpulverform erhältlich und enthält Natriumsulfat (40,0 mM, 5,685 g/l), Natriumchlorid (25 mM, 1,464 g/l), Kaliumchlorid (10 mM, 0,743 g/l), Natriumhydrogencarbonat (20 mM, 1,685 g/l) und PEG-3350-Polyethylenglycol (59 g/l), um daraus 4 Liter herzustellen. GoLYTELY ist auch in wässriger Lösung erhältlich.
Zwar ist die GoLYTELY-Lösung wirksam, sie besitzt jedoch einen sehr salzigen Geschmack, der die Compliance seitens des Patienten nachteilig beeinflusst. Typischer weise wird die Zusammensetzung als vier oder mehr Liter wässrige Lösung dargereicht, und es ist wichtig, dass das gesamte vorgeschriebene Volumen eingenommen wird. Die Einnahme solch großer Flüssigkeitsvolumen kann ebenfalls die Compliance nachteilig beeinflussen.
Fordtran et al. (WO87/00754) entwickelten daraufhin eine natriumsulfatreduzierte Lösung (RSS), die kein Natriumsulfat, sondern eine relativ hohe Konzentration an Polyethylenglycol (75 bis 300 g/l) enthielt. Die bevorzugte Lösung, die in der WO87/00754 offenbart ist, enthält PEG 3350 (120 g/l), Natriumhydrogencarbonat (1,68 g/l), Kaliumchlorid (0,74 g/l) und Natriumchlorid (1,46 g/l), und sie wird ebenfalls in einer Menge von 4 Liter verabreicht. Eine Lösung, die sehr ähnlich zu der bevorzugten Lösung der WO87/00754 ist, wird durch Braintree Laboratories Inc (Braintree, Massachusetts, USA) unter der Bezeichnung NuLYTELY^® (ursprünglich auch unter der Bezeichnung GoLYTELY-RSS) vertrieben. Die NuLYTELY-Zusammensetzung enthält PEG 3350 (105 g/l), Natriumhydrogencarbonat (1,43 g/l), Kaliumchlorid (0,37 g/l) und Natriumchlorid (2,80 g/l) und ist in Trockenpulverform zur Herstellung von 4 Litern erhältlich.
Obwohl sie in der Klinik wirksame Kolonreinigungsmittel sind, müssen sowohl die GoLYTELY- als auch die NuLYTELY-Lösungen in großen Mengen eingenommen werden, typischerweise vier Liter davon. Die Einnahme solcher Volumen Darmspüllösung ist im Allgemeinen für den Körper unangenehm oder für manche Patienten sogar unmöglich, sie kann einen Würgereiz hervorrufen und ist zeitaufwändig. Obwohl Natriumsulfat in NuLYTELY fehlt, haben sowohl NuLYTELY als auch GoLYTELY einen unangenehmen salzigen Geschmack. Der unangenehme Geschmack verschlimmert das Problem der Patienten-Compliance, insbesondere wenn der Patient nicht unter medizinischer Aufsicht steht.
In der WO 89/05659 (Borody) wird eine orthostatische Spüllösung beschrieben, die Polyethylenglycol, Elektrolyte und 0,25 bis 50 g/l Ascorbinsäure (Vitamin C) oder ein Salz davon enthält. Die Gegenwart von Ascorbinsäure oder eines Salzes davon soll angeblich das erforderliche Volumen der Lösung auf 3 Liter oder weniger verringern. Obwohl etwa 3 g Ascorbinsäure in den Eingeweiden absorbiert werden können (Hornig, D. et al., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309), trägt laut der Beschreibung in der WO 89/05659 sämtliche weitere Ascorbinsäure zur Diarrhö und zur Inhibierung bakterieller Gaserzeugung und bakterieller Vermehrung bei. Die Ascorbinsäure erleichtert angeblich auch die Einnahme der Spüllösung, da ihr wohlschmeckender saurer Geschmack den üblichen ekelerregenden Geschmack der salzigen Polyethylenglycollösung überdeckt.
Die von Borody beschriebenen Lösungen enthalten Polyethylenglycol (vorzugsweise PEG 3350 oder EPG 4000) in einer Konzentration von 30–60 g/Liter zusammen mit anorganischen Elektrolyten (Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfat). In jeder der angegebenen Lösungen wird die Menge an PEG als so eingestellt beschrieben, dass die Osmolarität der Lösung etwa 289 mOsmol/kg (d.h. isotonisch) beträgt. Die Osmolarität einer Lösung kann mittels herkömmlicher Laborverfahren gemessen werden. Es ist auch möglich, die Osmolarität aus der Kenntnis der Komponenten einer Lösung zu berechnen. Details zu Osmolaritätsberechnungen sind hierin nachstehend angegeben.
Eine wie von Borody beschriebene Formulierung ist in Australien seit mehr als 10 Jahren unter der Handelsbezeichnung GLYCOPREP C (Pharmatel) im Handel erhältlich. Die GLYCOPREP-C-Trockenzusammensetzung enthält PEG 3350 (53 g/l), Natriumchlorid (2,63 g/l), Kaliumchlorid (0,743 g/l), Natriumsulfat (5,6 g/l), Ascorbinsäure (6 g/l), Aspartam (0,360 g/l), Citronensäure (0,900 g/l) und Zitronenaroma (0,090 g/l). Im Allgemeinen werden 3 Liter der Lösung verabreicht.
Obwohl die Zugabe von Ascorbinsäure in gewisser Weise in Richtung Bereitstellung eines verbesserten Darmpräparats geht, muss dieses Präparat in Mengen von etwa 3 Litern eingenommen werden. Die Einnahme solcher Volumen Darmspüllösung ist noch immer im Allgemeinen für den Körper unangenehm oder für einige Patienten sogar unmöglich, sie kann einen Würgereiz hervorrufen und ist zeitaufwändig. Demgemäß bleibt ein Bedarf an Spüllösungen mit einem angenehmeren Geschmack, die in einem kleineren Volumen wirksam sind.
Vor zahlreichen chirurgischen Eingriffen oder diagnostischen Verfahren, einschließlich der Kolonoskopie, Kontrasteinlaufuntersuchung, Sigmoidoskopie und Kolonoperation, ist es wichtig, das Kolon zu reinigen. Es ist wünschenswert, dass die Kolonsäuberung durch den Patienten selbst ohne medizinische Aufsicht zu Hause vor dem Besuch des Krankenhauses oder des Behandlungsraumes, in dem der chirurgische Eingriff oder das diagnostische Verfahren stattfinden soll, durchgeführt werden kann. Es ist wichtig, dass die Patienten-Compliance ohne medizinische Aufsicht gut ist, wenn eine zufriedenstellende Kolonsäuberung erzielt werden soll.
Die Zusammensetzungen des Stands der Technik sind in Tabelle 1 zusammengefasst. In dieser Tabelle sind die angegebenen Mengen die pro Liter wässriger Lösung vorliegenden Mengen. Die berechnete Osmolarität der Lösungen (in mOsmol/kg) ist ebenfalls in der Tabelle zusammen mit der empfohlenen Dosis (in Litern) angegeben.
Tabelle 1: Zusammensetzung von Kolonreinigungsbehandlungen des Stands der Technik
Beschreibung der Erfindung
Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass eine Reinigungslösung, die ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat, Ascorbinsäure und/oder ein oder mehrere Salze davon, eine relativ hohe Konzentration an PEG und gegebenenfalls weitere Elektrolyte enthält, eine Reinigungswirkung besitzt, die bei der Verabreichung in einem kleinen Volumen wirksam ist und die wohlschmeckend ist. Die Reinigungslösung, die eine Zusammensetzung der Erfindung enthält, erzielt eine zufriedenstellende Kolonreinigung, wenn sie in einer Menge von etwa 2 Litern verwendet wird. Herkömmliche Reinigungslösungen müssen in einer Menge von wenigstens 3 bis 4 Litern verwendet werden.
Es ist bekannt, dass PEG zur diarrhöerzeugenden Wirkung von PEG-haltigen Lösungen beiträgt, indem es die Fehlabsorption von Elektrolyten fördert. Es wurde jedoch jetzt überraschend gefunden, dass eine Reinigungslösung, die ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat, Ascorbinsäure und/oder ein oder mehrere Salze davon, eine relativ hohe Konzentration an PEG und gegebenenfalls weitere Elektrolyte enthält, eine starke Reinigungs- oder Spülwirkung besitzt. Folglich wurde gefunden, dass kleinere Volumen an Lösung benötigt werden und die Lösung dennoch wohlschmeckend bleibt. Die Reinigungslösung erzielt eine zufriedenstellende Kolonreinigung z.B. für die Kolonoskopie, wenn sie in einer Menge von etwa 2 Liter verwendet wird.
Die Erfindung stellt eine trockene Zusammensetzung zum Vermischen mit Wasser zur Verfügung, wobei die trockene Zusammensetzung die folgenden Komponenten pro Liter herzustellender wässriger Lösung enthält:

a) 80 bis 350 g eines Polyethylenglycols,
b) 3 bis 20 g Ascorbinsäure, eines Salzes oder mehrerer Salze von Ascorbinsäure oder einer Mischung aus Ascorbinsäure und einem oder mehreren Salzen von Ascorbinsäure,
c) 1 bis 15 g eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfats oder einer Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten und
d) gegebenenfalls ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumhydrogencarbonat,

Die Erfindung stellt auch eine Reinigungslösung zur Verfügung, die eine wässrige Lösung der trockenen Zusammensetzung der Erfindung enthält, wobei die Komponenten die oben angegebenen Konzentrationen besitzen, die Zusammensetzung eine Osmolarität innerhalb des oben definierten Bereichs besitzt und das Volumen der Zusammensetzung 0,5 l bis 5 l beträgt.
Die Lösungen der Erfindung sind nicht isotonisch, d.h. sie haben nicht den gleichen osmotischen Druck wie das Blut im Darm-Gefäßsystem. Die Lösungen sind jedoch in etwa isoosmolar, das heißt, die Lösung, die von dem Patienten ausgeschieden wird, hat im Wesentlichen den gleichen Ionengehalt wie die eingenommene Lösung. Demzufolge kommt es zu keiner wesentlichen Gesamtänderung bei den Ionenkonzentrationen im Blut des Patienten.
Die Osmolarität einer Lösung ist die Anzahl von in einer Lösung gelösten nichtpermeierenden Teilchen. Bei einer Substanz, die in Lösung vollkommen als eine Einheit assoziiert bleibt (z.B. ein neutrales organisches Molekül), sind die Osmolarität und die Molarität einer Lösung im Wesentlichen identisch. Bei einer Substanz, die dissoziiert, wenn sie sich auflöst (z.B. ein ionisches Salz), ist die Osmolarität die Anzahl von Molen an einzelnen gelösten Spezies in Lösung nach der Auflösung.
Die Osmolarität einer Lösung kann durch Standard-Laborverfahren gemessen werden. Sie kann auch aus der Kenntnis der Komponenten einer Lösung berechnet werden. Als Beispiel kann die Osmolarität der GoLytely-Lösung wie folgt berechnet werden:
PEG: 60 g, MG = 3350, eine Spezies pro Mol in Lösung:
Beitrag = 60/3350·1 = 18,0 mOsmol/kg
Na₂SO₄: 5,7 g, MG = 142, drei Spezies pro Mol in Lösung:
Beitrag = 5,7/142·3 = 120,4 mOsmol/kg
NaHCO₃: 1,93 g, MG = 84, zwei Spezies pro Mol in Lösung:
Beitrag = 1,93/84·2 = 46,0 mOsmol/kg
NaCl: 1,46 g, MG = 58,5, zwei Spezies pro Mol in Lösung:
Beitrag = 1,46/58,5·2 = 50,0 mOsmol/kg
KCl: 0,75 g, MG = 74,5, zwei Spezies pro Mol in Lösung:
Beitrag = 0,75/74,5·2 = 20,1 mOsmol
Gesamtosmolarität = 255 mOsmol/kg
In einigen Fällen stimmt eine berechnete Osmolarität nicht mit einer gemessenen Osmolarität überein. Dafür gibt es eine Reihe von möglichen Gründen, die hauptsächlich mit der Tatsache verbunden sind, dass die Anzahl von freien gelösten Spezies in Lösung nicht exakt die von einem idealen Verhalten angenommene Anzahl sein kann. Zum Beispiel können, wenn mehrere Komponenten vorhanden sind, diese aggregieren und dazu führen, dass die Anzahl der unabhängigen gelösten Spezies niedriger ist als berechnet. Als weiteres Beispiel können, abhängig von dem pH-Wert der Lösung, organische Säuren und Basen unvollständig dissoziiert oder assoziiert sein.
Eine Reinigungslösung, die PEG in einer Konzentration von über 100 g/l enthält, wurde bereits beschrieben (NuLYTELY). Es wurde allgemein angenommen, dass Reinigungslösungen isotonisch sein müssen, d.h. die gleiche Osmolarität wie die Gefäßflüssigkeit im Darm haben müssen. Die hohe PEG-Konzentration wurde daher durch eine niedrige Konzentration an Elektrolytsalzen begleitet, so dass die Reinigungslösung isotonisch war. Zum Beispiel wird Natriumsulfat in der NuLYTELY-Lösung weggelassen. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass es nicht notwendig ist, dass die Reinigungslösung isotonisch ist, und ferner, dass eine hypertonische Lösung, die PEG, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder eine Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten, Elektrolyte und Ascorbinsäure und/oder ein oder mehrere Salze davon enthält, eine Reinigungslösung ist, die wirksamer ist als isotonische Lösungen des Stands der Technik.
Bei gesunden Probanden wurde gefunden, dass eine hypertonische Reinigungslösung der vorliegenden Erfindung in einem verabreichten Volumen von 2 Litern einen 50%igen Anstieg des Gewichts und Volumens des abgehenden Stuhls hervorrief, verglichen mit einer isotonischen Lösung ohne Natriumsulfat und Ascorbinsäure, die jedoch ansonsten die gleiche Zusammensetzung, d.h. die gleichen Konzentrationen an PEG, Natriumhydrogencarbonat, Natriumchlorid und Kaliumchlorid, besaß. Es wurden keine nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet. Die hypertonische Reinigungslösung der Erfindung erwies sich auch als wirksamer bei diesem verabreichten Volumen als Zusammensetzungen des Stands der Technik, die isotonisch sind und eine geringere Konzentration an Natriumsulfat enthalten.
Vorzugsweise beträgt die Osmolarität einer Reinigungslösung der vorliegenden Erfindung 330 mOsmol/kg oder mehr, vorzugsweise 350 mOsmol/kg oder mehr, noch bevorzugter 400 mOsmol/kg oder mehr, zum Beispiel 460 mOsmol/kg oder mehr. Vorzugsweise beträgt die Osmolarität der Reinigungslösung der vorliegenden Erfindung 600 mOsmol/kg oder weniger, besonders bevorzugt 550 mOsmol/kg oder weniger, noch bevorzugter 500 mOsmol/kg oder weniger, zum Beispiel 470 mOsmol/kg oder weniger. Zum Beispiel kann die Osmolarität in einem Bereich liegen, dessen Untergrenze ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 330, 350, 400 und 460 mOsmol/kg und dessen Obergrenze unabhängig ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 600, 550, 500 und 470 mOsmol/kg.
Obwohl es früher als notwendig erachtet wurde, dass eine Reinigungslösung isoosmolar ist, und man sich Mühe gab, diese so zu gestalten, wurde jetzt überraschend gefunden, dass eine hohe Osmolarität nicht nur sicher, sondern auch wirksamer ist als Lösungen des Stands der Technik, und dass Patienten bei dem geringeren Volumen an eingenommener Flüssigkeit weniger wahrscheinlich brechen müssen. Wenn die Osmolarität vom PEG herrührt, bringt diese doppelte Wirkung aus hoher PEG-Konzentration und erhöhter Osmolarität der Reinigungslösung Vorteile bei verringerten Nebenwirkungen und dennoch größerer Sicherheit. Aus den resultierenden Messungen des Ausflussvolumens haben wir festgestellt, dass die Kombination der zwei Wirkungen synergistisch ist.
Das in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendete Polyethylenglycol (PEG) hat ein mittleres Molekulargewicht von 2000 oder mehr. Vorzugsweise hat das PEG ein mittleres Molekulargewicht von 2500 oder mehr. Vorzugsweise hat das PEG ein mittleres Molekulargewicht von 4500 oder weniger. Zum Beispiel kann das PEG PEG 3350 oder PEG 4000 sein. Gegebenenfalls kann das in einer Zusammensetzung der Erfindung verwendete PEG zwei oder mehrere unterschiedliche PEG-Spezies umfassen. Eine Zusammensetzung der Erfindung enthält vorzugsweise 90 g oder mehr PEG pro Liter, besonders bevorzugt 100 g oder mehr PEG pro Liter. Vorzugsweise enthält eine Zusammensetzung der Erfindung 250 g oder weniger PEG pro Liter, besonders bevorzugt 150 g oder weniger PEG pro Liter, noch bevorzugter 140 g oder weniger PEG pro Liter, ganz besonders bevorzugt 125 g oder weniger PEG pro Liter. Zum Beispiel kann eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung PEG in einer Konzentration innerhalb eines Bereichs enthalten, dessen Untergrenz 90 oder 100 g pro Liter beträgt und dessen Obergrenze unabhängig 350, 250, 150 oder 125 g pro Liter beträgt. Zum Beispiel kann eine Zusammensetzung der Erfindung 100 oder 125 g pro Liter enthalten. Ganz besonders bevorzugt enthält eine Zusammensetzung der Erfindung 100 g PEG pro Liter.
Vorzugsweise liegt das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten in einer Reinigungszusammensetzung der Erfindung in einer Menge von 2 g oder mehr pro Liter, besonders bevorzugt in einer Menge von 3 g oder mehr pro Liter, noch bevorzugter in einer Menge von 5 g oder mehr pro Liter, vor. Vorzugsweise liegt das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten in den Reinigungszusammensetzungen der Erfindung in einer Menge von 10 g oder weniger pro Liter, besonders bevorzugt in einer Menge von 9 g oder weniger pro Liter, noch bevorzugter in einer Menge von 7,5 g oder weniger pro Liter, vor. Zum Beispiel kann das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten in einer Menge innerhalb eines Bereichs vorliegen, dessen Untergrenze ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 2, 3 und 5 g pro Liter und dessen Obergrenze unabhängig ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 10, 9 und 7,5 g pro Liter. Zum Beispiel liegt das Alkalimetall oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall oder Erdalkalimetallsulfaten in einer Menge von 5 g oder 7,5 g pro Liter, besonders bevorzugt 7,5 g pro Liter, vor.
Das Alkalimetall oder Erdalkalimetall kann zum Beispiel Natrium, Magnesium oder Calcium sein. Natrium ist im Allgemeinen bevorzugt, jedoch kann auch Magnesium oder Calcium verwendet werden.
Eine Zusammensetzung der Zusammensetzung enthält vorzugsweise Natriumchlorid. Natriumchlorid wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 g oder mehr pro Liter, besonders bevorzugt 1 g oder mehr pro Liter, noch bevorzugter in einer Menge von 2 g oder mehr pro Liter, verwendet. Natriumchlorid liegt vorzugsweise in einer Menge von 7 g oder weniger pro Liter, besonders bevorzugt 5 g oder weniger pro Liter, noch bevorzugter in einer Menge von 4 g oder weniger pro Liter, vor. Zum Beispiel kann Natriumchlorid in einer Konzentration innerhalb eines Bereichs vorliegen, dessen Untergrenze ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 0,5, 1 und 2 g pro Liter und dessen Obergrenze unabhängig ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 7, 5 und 4 g pro Liter.
Eine Zusammensetzung der Erfindung enthält vorzugsweise Kaliumchlorid. Vorzugsweise liegt Kaliumchlorid in einer Menge von 0,2 g oder mehr pro Liter, besonders bevorzugt in einer Menge von 0,5 g oder mehr, ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 0,7 g oder mehr pro Liter, vor. Vorzugsweise liegt Kaliumchlorid in einer Menge von 4 g oder weniger pro Liter, besonders bevorzugt in einer Menge von 2 g oder weniger pro Liter, ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 1,3 g oder weniger pro Liter, vor. Zum Beispiel kann Kaliumchlorid in einer Konzentration innerhalb eines Bereichs vorlie gen, dessen Untergrenze ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 0,2, 0,5 und 0,7 g pro Liter und dessen Obergrenze unabhängig ausgewählt ist aus irgendeinem der Werte 4,2 und 1,3 g pro Liter.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann Natriumhydrogencarbonat enthalten. Aufgrund der Reaktion zwischen Natriumhydrogencarbonat und Säuren werden Hydrogencarbonationen bei der Zugabe von Wasser zu einer Zusammensetzung, die Ascorbinsäure und ein Hydrogencarbonat enthält, im Allgemeinen zerstört, wobei ein Aufschäumen als CO₂ erfolgt. Die gleiche Reaktion kann in einer Trockenpulverzusammensetzung stattfinden, wenn kleine Mengen an Feuchtigkeit, zum Beispiel atmosphärische Feuchtigkeit, vorhanden sind. Die Reaktion zwischen Hydrogencarbonat und Ascorbinsäure in der Trockenpulverzusammensetzung kann verhindert werden, wenn beschichtete Ascorbinsäure verwendet wird. Die Reaktion kann auch verhindert werden, indem die trockene Zusammensetzung in zwei getrennte einzelne Einheiten verpackt wird, so dass das Hydrogencarbonat und die Ascorbinsäure nicht miteinander in Kontakt stehen.
Die Bezeichnung "Ascorbatkomponente" wird hierin verwendet, um die Ascorbinsäure, ein oder mehrere Salze davon oder eine Mischung aus Ascorbinsäure zu bezeichnen, die in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Die Ascorbatkomponente liegt in einer Zusammensetzung der Erfindung in einer Menge von 3–20 g pro Liter Lösung vor. Vorzugsweise liegt die Ascorbatkomponente in einer Menge von 4 g oder mehr pro Liter, besonders bevorzugt in einer Menge von 5 g oder mehr pro Liter, vor. Vorzugsweise liegt die Ascorbatkomponente in einer Menge von 15 g oder weniger pro Liter, besonders bevorzugt in einer Menge von 10 g oder weniger pro Liter, vor. Zum Beispiel kann die Ascorbatkomponente in einer Menge innerhalb eines Bereichs vorliegen, dessen Untergrenze 4 oder 5 g pro Liter beträgt und dessen Obergrenze unabhängig 15 oder 10 g pro Liter beträgt. Zum Beispiel liegt die Ascorbatkomponente in einer Menge von 5 bis 10 g pro Liter, zum Beispiel 5 oder 10 g pro Liter, vor.
Bevorzugte Salze von Ascorbinsäure sind Alkalimetall und Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natriumascorbat, Kaliumascorbat, Magnesiumascorbat und Calciumascorbat. Ein besonders bevorzugtes Salz von Ascorbinsäure ist Natriumascorbat. Vorzugsweise enthält die Ascorbatkomponente sowohl Ascorbinsäure als auch ein oder mehrere Salze davon. Vorzugsweise liegen die Ascorbinsäure und das/die Salz(e) davon in einem Gewichtsverhältnis innerhalb des Bereichs von 1:9 bis 9:1 vor. Ascorbinsäure und Salze davon können in der Praxis als Hydrate zur Verfügung gestellt werden. Wenn ein Hydrat verwendet wird, ist das hier genannte Gewicht und/oder Gewichtsverhältnis das Gewicht und/oder Gewichtsverhältnis von Ascorbinsäure oder (einem) Salz(en) davon ohne Hydratwasser. Vorzugsweise liegen die Ascorbinsäure und das/die Salz(e) davon in einem Gewichtsverhältnis innerhalb des Bereichs von 2:8 bis 8:2, besonders bevorzugt 3:7 bis 7:3, noch bevorzugter 4:6 bis 6:4, zum Beispiel 4,7 bis 5,9, vor.
Von anderen wurde bereits festgestellt, dass der Hydrogencarbonationen-Plasmaspiegel nach der Anwendung von Reinigungslösungen, die auf 0,9% Kochsalzlösung oder 7,2% Mannit basieren und keine ausgeglichene Menge an Hydrogencarbonat enthalten, sinken kann. Ein gesunkener Hydrogencarbonat-Plasmaspiegel kann schwere nachteilige klinische Folgen haben, die mit einem verringerten Blut-pH (Azidose) und der daraus folgenden verringerten CO₂-Transportkapazität im Blutkreislauf verbunden sind. Azidose kann zu Schwäche, Desorientierung, Koma und letztlich zum Tod führen. Es wurde jedoch jetzt gemäß der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass die Plasma-Hydrogencarbonatsenkung durch die Verwendung einer Zusammensetzung, die sowohl Ascorbinsäure als auch ein oder mehrere Salze davon enthält, stark verringert wird. Die Gegenwart eines Ascorbatsalzes trägt zur osmotischen Ladung der Lösung bei und ist auch bei der Aufrechterhaltung des Hydrogencarbonatspiegels behilflich. Dies ist ein weiterer Vorteil der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind vorzugsweise aromatisiert. Ein Aroma zur Verwendung in Zusammensetzungen der Erfindung sollte vorzugsweise Salzigkeit überdecken, relativ süß sein, jedoch nicht im Übermaß, und in der Zusammensetzung stabil sein. Das Aroma macht die Lösungen wohlschmeckender und unterstützt dadurch die Patienten-Compliance. Bevorzugte Aromen sind u.a. Zitrone, z.B. Ungerer Lemon (erhältlich von Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), Erdbeere, z.B. Ungerer Strawberry, Pampelmuse, z.B. Ungerer Grapefruit-Arompulver, Schwarze Johannisbeere, z.B. Ungerer Blackcurrant, Ananas, z.B. IFF (International Flavours and Fragrances) Pineapple-Aromapulver, und Vanille/Zitrone und Limette, z.B. IFF Vanilla and Givaudin Roure Lemon and Lime Flav-o-lok. Diese und weitere geeignete Aromen sind von International Flavors and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) oder Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN) erhältlich. Bevorzugtere Aromen sind Zitrone, Kiwi, Erdbeere und Pampelmuse. Das bevorzugteste Aroma ist Zitrone.
Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung enthalten einen Süßstoff. Auf Zucker basierende Süßstoffe sind nicht geeignet, da die Zufuhr von nicht absorbierten Zuckern an das Kolon ein Substrat für Bakterien darstellt. Solche Zucker können durch die Bakterien abgebaut werden, so dass explosive Gase entstehen, wie z.B. Wasserstoff und Methan. Die Anwesenheit von explosiven Gasen in dem Kolon kann sehr gefährlich sein, wenn eine elektrische Apparatur während der Kolonoskopie oder anderer Verfahren verwendet werden soll. Bevorzugte Süßstoffe sind u.a. Aspartam, Acesulfam K und Saccharin oder Kombinationen davon. Citronensäure kann auch als Geschmacksverstärker vorhanden sein.
Die Ascorbinsäure und/oder das/die Salz(e) von Ascorbinsäure in einer trockenen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann/können beschichtet sein. Eine Beschichtung hilft, die Stabilität der Ascorbinsäure und/oder des/der Salze(s) davon aufrecht zu erhalten. Wie oben angegeben, sind sonst Ascorbinsäure und Salze davon in Gegenwart von Feuchtigkeit instabil.
Eine trockene Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in Pulver-, Granulat- oder irgendeiner anderen geeigneten physikalischen Form vorliegen. Eine trockene Zusammensetzung der Erfindung kann in Einheitsdosisform bereitgestellt werden, zum Beispiel in einer Portionspackung. Vorzugsweise wird eine trockene Zusammensetzung in Form von zwei oder mehreren Komponenten bereitgestellt, wobei die Ascorbinsäure und/oder das/die Salz(e) davon separat von anderen Komponenten verpackt sind. Zum Beispiel kann eine erste Komponente, zum Beispiel in einer Einheitsdosisform, zum Beispiel eine Portionspackung, Polyethylenglycol, Natriumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Süßstoffe und Aromastoffe enthalten, und eine zweite Komponente, zum Beispiel eine Einheitsdosisform, zum Beispiel eine Portionspackung, Ascorbinsäure und Natriumascorbat enthalten.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann als eine Lösung in Wasser, zum Beispiel in einem oder mehreren Behältern, die jeweils zum Beispiel 0,5 oder 1 Liter Lösung enthalten, bereitgestellt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Reinigung des Kolons eines Säugers zur Verfügung, umfassend die orale Verabreichung einer Reinigungsflüssigkeit an den Säuger, die, pro Liter, die folgenden Komponenten enthält:

Die genaue zu verabreichende Menge der Lösung der Erfindung wird von dem zu behandelnden Patienten abhängen. Zum Beispiel wird ein kleineres Volumen an Reinigungslösung bei der Behandlung von kleinen Kindern angemessen sein, und ein größeres Volumen an Reinigungslösung wird bei Patienten mit längeren Kolondurchgangszeiten angemessen sein.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um das Kolon vor der Durchführung eines diagnostischen Verfahrens, eines therapeutischen Verfahrens oder eines chirurgischen Eingriffs am Kolon, Rektum oder Anus oder anderswo im Abdomen zu reinigen. Das diagnostische Verfahren oder der chirurgische Eingriff kann zum Beispiel eine Kolonoskopie, Kontrasteinlaufuntersuchung, Sigmoidoskopie oder Kolonoperation sein.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch bei der Behandlung von akuten Magen-Darm-Infektionen, zum Beispiel bakterieller oder viraler Gastroenteritis, verwendet werden. Das Ziel bei einer solchen Behandlung ist, den Stuhl aus dem infizierten Kolon zu entfernen, so dass der Patient weniger Toxine absorbiert und kürzer an Diarrhö, Toxizität, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen leidet. Wenn es zu Diarrhö, Krämpfen und Unwohlsein kommt, entfernt das abführende Produkt aus dem Darm die verletzende infizierte Darmflorasäule, so dass die Infektion in einem kürzeren Zeitraum gelindert wird.
Vorzugsweise wird das gesamte Volumen an Lösung innerhalb von 1 bis 4 Stunden verabreicht. Die 1 bis 4 Stunden können in einem kontinuierlichen Zeitraum oder in einem diskontinuierlichen Zeitraum liegen. Bei der diskontinuierlichen Verabreichung kann ein Teil der Lösung, typischerweise etwa die Hälfte, am Abend bevor das diagnostische Verfahren, das therapeutische Verfahren oder der chirurgische Eingriff stattfinden soll, verabreicht werden, und der Rest der Lösung wird am Tag des Verfahrens verabreicht.
Eine Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren der Erfindung hat die oben in Bezug auf die Zusammensetzung der Erfindung beschriebenen bevorzugten Merkmale.
Die Erfindung stellt ferner eine trockene Zusammensetzung zum Vermischen mit Wasser zur Verfügung, wobei die trockene Zusammensetzung die folgenden Komponenten pro Liter herzustellender wässriger Lösung enthält:

– 30 bis 350 g eines Polyethylenglycols,
– 3 bis 20 g Ascorbinsäure und eines Salzes oder mehrerer Salze von Ascorbinsäure,
– gegebenenfalls ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumhydrogencarbonat und den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten.

Die Erfindung stellt auch eine Lösung der obigen trockenen Zusammensetzung zur Verfügung.
Es wurde überraschend gefunden, dass eine Kolonreinigungslösung, die Ascorbinsäure und ein oder mehrere Salze von Ascorbinsäure enthält, weniger Nebenwirkungen besitzt als eine Reinigungslösung, die Ascorbinsäure und keine Salze davon enthält. Darüber hinaus wurde gefunden, dass eine Kolonreinigungslösung, die Ascorbinsäure und ein oder mehrere Salze von Ascorbinsäure enthält, eine noch bessere Reinigungswirkung besitzt als eine Lösung, die Ascorbinsäure und keine Salze davon enthält. Reinigungslösungen, die ein Salz von Ascorbinsäure, jedoch keine Ascorbinsäure enthalten, erwiesen sich auch als weniger wirksam als Lösungen, die sowohl Ascorbinsäure als auch ein oder mehrere Salze davon enthalten.
Die Plasmaspiegel für Hydrogencarbonat und andere Anionen können während der Verwendung von Reinigungslösungen, die Ascorbinsäure alleine enthalten, fallen. Die Gegenwart von ein oder mehreren Salzen von Ascorbinsäure tragen zur osmotischen Ladung der Lösung bei und sind auch bei der Aufrechterhaltung der Hydrogencarbonat-Plasmaspiegel behilflich. Die Hydrogencarbonat-Plasmaspiegelabsenkung wird durch die Verwendung einer Zusammensetzung, die sowohl Ascorbinsäure als auch ein oder mehrere Salze davon enthält, deutlich verringert.
Jedes beliebige geeignete Salz von Ascorbinsäure kann verwendet werden. Bevorzugte Salze von Ascorbinsäure sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, zum Beispiel Natriumascorbat, Kaliumascorbat, Magnesiumascorbat und Calciumascorbat. Ein besonders bevorzugtes Salz von Ascorbinsäure ist Natriumascorbat. Vorzugsweise ist das Salz Natriumascorbat.
Vorzugsweise liegen die Ascorbinsäure und das/die Salz(e) davon in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1:9 bis 9:1 vor. Ascorbinsäure oder Salze davon können in der Praxis als Hydrate zur Verfügung gestellt werden. Wenn ein Hydrat verwendet wird, ist das hier genannte Gewicht und/oder Gewichtsverhältnis das Gewicht und/oder Gewichtsverhältnis der Ascorbinsäure und dem Salz davon ohne Hydratwasser. Vorzugsweise liegen die Ascorbinsäure und das Salz davon in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 2:8 bis 8:2, besonders bevorzugt 3:7 bis 7:3, noch bevorzugter 4:6 bis 6:4, zum Beispiel 4,7 bis 5,9, vor.
Vorzugsweise enthält eine Zusammensetzung der Erfindung, die Ascorbinsäure und ein oder mehrere Salze davon enthält, ferner ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfat. Vorzugsweise enthält eine Zusammensetzung der Erfindung Natriumsulfat.
Eine wie oben beschriebene Zusammensetzung der Erfindung kann als eine Lösung in Wasser oder als trockene Zusammensetzung zur Herstellung einer Lösung zur Verfügung gestellt werden. In einer solchen trockenen Formulierung kann/können die Ascorbinsäure und/oder das/die Salz(e) von Ascorbinsäure beschichtet sein. Eine solche Beschichtung ist bei der Aufrechterhaltung der Stabilität von Ascorbinsäure oder (einem) Salz(en) davon behilflich. Ascorbinsäure und Salze davon sind sonst in Gegenwart von Feuchtigkeit instabil.
Eine trockene Zusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform bereitgestellt werden, zum Beispiel in einer Portionspackung. Eine trockene Zusammensetzung kann in Form von zwei oder mehreren Komponenten bereitgestellt werden, wobei die Ascorbinsäure und/oder die Salze davon separat von anderen Komponenten verpackt sind. Zum Beispiel kann eine erste Einheitsdosisform, zum Beispiel eine erste Portionspackung, Polyethylenglycol, Natriumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Süßstoffe und Aromastoffe enthalten, und eine zweite Einheitsdosisform, zum Beispiel eine zweite Portionspackung, Ascorbinsäure und Natriumascorbat enthalten.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Reinigung des Kolons eines Säugers zur Verfügung, umfassend die orale Verabreichung eines Präparats an den Säuger, das, pro Liter, die folgenden Komponenten enthält:

– 30 bis 350 g Polyethylenglycol,
– 3 bis 20 g einer Mischung aus Ascorbinsäure und einem Salz von Ascorbinsäure,
– gegebenenfalls ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumhydrogencarbonat und den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten,

Ein Verfahren der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um das Kolon vor der Durchführung eines diagnostischen Verfahrens, eines therapeutischen Verfahrens oder eines chirurgischen Eingriffs am Kolon, Rektum oder Anus oder anderswo im Abdomen zu reinigen. Ein diagnostisches Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff kann zum Beispiel eine Kolonoskopie, Kontrasteinlaufuntersuchung, Sigmoidoskopie oder Kolonoperation sein. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann auch bei der Behandlung von akuten Magen-Darm-Infektionen, zum Beispiel bakterieller oder viraler Gastroenteritis, verwendet werden.
Vorzugsweise wird das gesamte Flüssigkeitsvolumen innerhalb von 1 bis 4 Stunden verabreicht. Die 1 bis 4 Stunden können in einem kontinuierlichen Zeitraum oder in einem diskontinuierlichen Zeitraum liegen. Bei einer Verabreichungsart kann ein Teil der Lösung, typischerweise etwa die Hälfte, am Abend bevor das diagnostische Verfahren, das therapeutische Verfahren oder der chirurgische Eingriff stattfinden soll, verabreicht werden, und der Rest der Lösung wird am Tag des Verfahrens verabreicht.
Ein Ascorbinsäure und Ascorbinsäuresalz enthaltendes Präparat zur Verwendung bei einem Verfahren der Erfindung hat die oben in Bezug auf das entsprechende Ascorbinsäure und Ascorbinsäuresalz enthaltende Präparat der Erfindung beschriebenen bevorzugten Merkmale.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung eines PEG zur Herstellung eines Medikaments zur Reinigung des Kolons eines Säugers gemäß einem Verabreichungsregime zur Verfügung, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte:

a) Verabreichung von 0,5 bis zu 3,0 Liter einer PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung (Volumen V_PEG) innerhalb eines Zeitraums t₁ und
b) Verabreichung von 0,3 bis zu 2,0 Liter klarer Flüssigkeit (Volumen V_cf) innerhalb eines Zeitraums t₂.

Die Erfindung findet auch Anwendung bei einem Verfahren zur Reinigung des Kolons eines Säugers, umfassend die orale Verabreichung an den Säuger in aufeinanderfolgenden Schritten von:

a) 0,5 bis zu 3,0 Liter einer PEG enthaltenden Reinigungslösung (Volumen V_PEG) innerhalb eines Zeitraums t₁ und
b) 0,3 bis zu 2,0 Liter klarer Flüssigkeit (Volumen V_cf) innerhalb eines Zeitraums t₂.

t₁ beträgt vorzugsweise bis zu 2 Stunden, besonders bevorzugt bis zu 1 Stunde und 30 Minuten, typischerweise etwa eine Stunde. t₁ beträgt vorzugsweise mehr als 15 Minuten, besonders bevorzugt mehr als 30 Minuten. Ähnlich beträgt t₂ vorzugsweise bis zu 2 Stunden, besonders bevorzugt bis zu 1 Stunde und 30 Minuten, typischerweise etwa eine Stunde. t₂ beträgt vorzugsweise mehr als 15 Minuten, besonders bevorzugt mehr als 30 Minuten.
Vorzugsweise ist V_PEG 500 ml oder größer, besonders bevorzugt ist V_PEG 800 ml oder größer. Vorzugsweise ist V_PEG 2000 ml oder kleiner, besonders bevorzugt ist V_PEG 1500 ml oder kleiner. Zum Beispiel beträgt V_PEG etwa 1000 ml. Vorzugsweise ist V_cf 300 ml oder größer, besonders bevorzugt 400 ml oder größer. Vorzugsweise ist V_cf 1500 ml oder kleiner, vorzugsweise 1000 ml oder kleiner. Zum Beispiel beträgt V_cf etwa 500 ml. In der Praxis kann unter Aufsicht in der Klinik klare Flüssigkeit verabreicht werden, bis der Fäkalabgang klar ist und kein weiteres festes Material enthält.
Bei der Durchführung des Regimes der Erfindung wird überraschend festgestellt, dass das Gewicht des gesammelten Stuhls höher ist, verglichen mit einem normalen Reinigungsregime, bei dem nur Kolonreinigungslösung verabreicht wird. Die Erfindung begrüßt den Beginn einer neuen Ära, bei der die Verwendung von hypertonischen Lösungen, die PEG zusammen mit zugegebenen Elektrolyten enthalten, bedeutet, dass Patienten zusätzlich Wasser trinken müssen, um die orthostatische Spülwirkung zu erhalten. Dem deutlich verringerten Volumen der Wirklösung, das getrunken werden muss, kann eine beliebige Flüssigkeit folgen, die der Patient wählt, wie z.B. Wasser, Limonade und anderen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung postulieren, dass die insgesamt eingenommene osmotische Ladung für die Bestimmung des Erfolgs der Kolonreinigungswirkung von Bedeutung ist. Durch Anwendung des Regimes der Erfindung ist die Einnahme der erforderlichen osmotischen Ladung in einem kürzeren Zeitraum möglich, was den Beginn der Reinigungswirkung beschleunigt.
Durch Verwendung einer klaren Flüssigkeit ist es möglich, den Fortschritt der Kolonreinigung, einschließlich des Endpunkts, durch visuelle Begutachtung des fäkalen Abgangs zu ermitteln. Wenn der fäkale Abgang klar ist, muss der Patient keine weitere Flüssigkeit mehr einnehmen. Die klare Flüssigkeit kann eine beliebige Flüssigkeit sein, die die Begutachtung des Kolonabgangs ermöglicht. Typischerweise ist die klare Flüssigkeit ein auf Wasser basierendes Getränk, einschließlich zum Beispiel Wasser, Limonade, Cola-Getränke, Sirupgetränke, klare Fruchtsäfte und selbst klare alkoholhaltige Getränke, zum Beispiel Bier. Es ist wünschenswert, dass die klare Flüssigkeit keine wesentlichen Mengen an Ballaststoffen oder im Wesentlichen keine Ballaststoffe enthält, da solche Ballaststoffe die Reinigung des Kolons gemäß der vorliegenden Erfindung stören. Demgemäß sollten Fruchtsäfte, zum Beispiel Orangensaft und Kiwisaft, und Frucht-"Squashes" vor ihrer Verwendung durchgeseiht werden. Klare Fruchtsirupe, zum Beispiel Limonen-Squash, sind im Allgemeinen geeignet. Angesichts der Tatsache, dass glucosehaltige Getränke wünschenswerterweise vermieden werden sollen, um das Risiko des Aufbaus explosiver Konzentrationen von Wasserstoff oder Methan im Darm zu verringern, sind "Diät"-Getränke, die keinen oder wenig Zucker enthalten, besonders geeignet, zum Beispiel flüssige Getränke für Diabetiker, Diet Coke^®, Diät-Limonade, kohlensäuerhaltige Diätgetränke oder Diät-Sirupe.
Im Allgemeinen gilt, dass je größer das Volumen der verabreichten Reinigungslösung ist, desto größer die Menge an gesammeltem Stuhl ist. Wie in der Einführung beim Stand der Technik genannt, werden im Allgemeinen 4 Liter Kolonreinigungslösung innerhalb von 3 bis 4 Stunden verabreicht. Die Kolonreinigungslösungen haben im Allgemeinen einen unangenehmen Geschmack, und viele Patienten haben Schwierigkeiten, die große Menge an Lösung, die typischerweise notwendig ist, einzunehmen. Es wurde jetzt gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung entdeckt, dass eine hochwirksame Kolonreinigung erzielt werden kann, indem zuerst eine Reinigungslösung verabreicht wird, deren Volumen kleiner ist als das im Stand der Technik beschriebene Volumen, gefolgt von der Verabreichung einer klaren Flüssigkeit.
Geeignete Kolonreinigungslösungen zur Verwendung bei dem Verfahren sind u.a. insbesondere die oben beschriebenen Kolonreinigungslösungen der vorliegenden Erfindung.
Die Patienten-Compliance wird verbessert, da das Volumen der Reinigungslösung, das eingenommen werden muss, kleiner ist als bei den Verfahren des Stands der Technik. Im Vergleich mit der Einnahme einer Reinigungslösung mit dem Volumen (V_PEG + C_cf), jedoch mit der gleichen Gesamtmenge an Zusammensetzungskomponenten, wird die Wirksamkeit überraschenderweise nicht verringert. Wasser alleine ist als Reinigungslösung nicht wirksam. Normalerweise wird es einfach im Darm absorbiert.
Vorzugsweise wird das Kolon vor der Durchführung eines diagnostischen Verfahrens, eines therapeutischen Verfahrens oder eines chirurgischen Eingriffs am Kolon, Rektum oder Anus oder anderswo im Abdomen gesäubert. Das diagnostische Verfahren oder der chirurgische Eingriff kann zum Beispiel eine Kolonoskopie, Kontrasteinlaufuntersuchung, Sigmoidoskopie oder Kolonoperation sein.
Als eine Variante des Zwei-Stufen-Aspekts der Erfindung wird die Verwendung eines PEG zur Herstellung eines Medikaments zur Reinigung des Kolons eines Patienten gemäß einem Verabreichungsregime zur Verfügung gestellt, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte:

a) Verabreichung von 0,5 bis zu 3,0 Liter einer ersten, PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung (Volumen V_PEG) innerhalb eines Zeitraums t₁,
b) Verabreichung von 0,3 bis zu 2,0 Liter klarer Flüssigkeit (Volumen V_cf) innerhalb eines Zeitraums t₂ und
c) Verabreichung von 0,5 bis zu 3,0 Liter einer zweiten, PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung (Volumen V2_PEG) innerhalb eines Zeitraums t₃.

Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Reinigung des Kolons eines Patienten gemäß einem Verabreichungsregime zur Verfügung, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritten von:

Es wird gefunden, dass die Wirksamkeit und die Patienten-Compliance weiter erhöht werden, wenn die Kolonreinigungslösung in zwei Dosen verabreicht wird, die durch Einnahme eines Volumens Wasser getrennt sind, verglichen mit der Verabreichung einer einzigen Dosis mit gleichem Gesamtvolumen (d.h. V_PEG + V2_PEG).
Vorzugsweise ist V_PEG 500 ml oder größer, besonders bevorzugt ist V_PEG 800 ml oder größer. Vorzugsweise ist V_PEG 2000 ml oder kleiner, besonders bevorzugt ist V_PEG 1500 ml oder kleiner. Zum Beispiel beträgt V_PEG etwa 1000 ml. Vorzugsweise ist V2_PEG 500 ml oder größer, besonders bevorzugt ist V2_PEG 800 ml oder größer. Vorzugsweise ist V2_PEG 2000 ml oder kleiner, besonders bevorzugt ist V2_PEG 1500 ml oder kleiner. Zum Beispiel beträgt V2_PEG etwa 1000 ml. Vorzugsweise ist V_cf 300 ml oder größer, besonders bevorzugt 400 ml oder größer. Vorzugsweise ist V_cf 1500 ml oder kleiner, vorzugsweise 1000 ml oder kleiner. Zum Beispiel beträgt V_cf etwa 500 ml.
t₁ beträgt vorzugsweise 15 Minuten oder mehr, besonders bevorzugt 30 Minuten oder mehr. t₁ beträgt vorzugsweise 2 Stunden oder weniger, besonders bevorzugt 1 Stunde und 30 Minuten oder weniger. Typischerweise beträgt t₁ etwa eine Stunde. Ähnlich beträgt t₂ vorzugsweise 15 Minuten oder mehr, besonders bevorzugt 30 Minuten oder mehr. t₂ beträgt vorzugsweise 2 Stunden oder weniger, besonders bevorzugt 1 Stunde und 30 Minuten oder weniger. Typischerweise beträgt t₂ etwa eine Stunde. t₃ beträgt vorzugsweise 15 Minuten oder mehr, besonders bevorzugt 30 Minuten oder mehr. t₃ beträgt vorzugsweise 2 Stunden oder weniger, besonders bevorzugt 1 Stunde und 30 Minuten oder weniger. Typischerweise beträgt t₃ etwa eine Stunde
Vorzugsweise folgt der Verabreichung der zweiten Dosis an Kolonreinigungslösung eine zweite Dosis an klarer Flüssigkeit (V2_cf) innerhalb eines Zeitraums t₄. Vorzugsweise ist V2_cf 500 ml oder größer, besonders bevorzugt 800 ml oder größer. Vorzugsweise ist V2_cf 2000 ml oder kleiner, vorzugsweise 1500 ml oder kleiner. Zum Beispiel beträgt V2_cf etwa 1000 ml. In der Praxis kann unter Aufsicht in der Klinik klare Flüssigkeit verabreicht werden, bis der Fäkalabgang klar ist und kein weiteres festes Material enthält. t₄ beträgt vorzugsweise 30 Minuten oder mehr, besonders bevorzugt 1 Stunde oder mehr. t₄ beträgt vorzugsweise 3 Stunden oder weniger, besonders bevorzugt 2 Stunden und 30 Minuten oder weniger. Typischerweise beträgt t₄ etwa zwei Stunden.
Das erzeugte Stuhlvolumen wird durch Hinzufügen von Schritten, bei denen klare Flüssigkeit gemäß der Erfindung verabreicht wird, deutlich erhöht. Die Akzeptanz der Behandlung seitens des Patienten wird deutlich erhöht. Von neun freiwilligen Subjekten bevorzugten acht die Verabreichung der Reinigungslösung in zwei Dosen, getrennt durch eine Dosis Wasser, gegenüber der Verabreichung der Reinigungslösung in einer einzigen, größeren Dosis.
Geeignete Kolonreinigungszusammensetzungen zur Verwendung bei dem Verfahren der Erfindung sind u.a. insbesondere die oben beschriebenen Zusammensetzungen der Erfindung.
Eine Zusammensetzung kann in Form von zwei oder mehreren Komponenten zur Verfügung gestellt werden. Zum Beispiel kann eine erste Komponente eine Zusammensetzung zur Herstellung einer ersten, PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung sein, und eine zweite Komponente kann eine Zusammensetzung zur Herstellung einer zweiten, PEG-haltigen Kolonreinigungslösung sein. Vorzugsweise enthält/enthalten eine oder beide der Komponenten Ascorbinsäure und/oder ein Salz davon. Die zwei Komponenten liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor, die zum Beispiel die Zusammensetzung in einer Portionspackung oder einem anderen geeigneten Behälter enthält. Bei einer derartigen Anordnung sind die Ascorbinsäure und/oder die Salze davon vorzugsweise getrennt von anderen Komponenten verpackt. Zum Beispiel kann eine erste Portionspa ckung Polyethylenglycol, Natriumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Süßstoffe und Aromastoffe enthalten, und eine zweite Portionspackung kann Ascorbinsäure und Natriumascorbat enthalten, wobei diese Portionspackungen zusammen zur Herstellung der ersten Kolonreinigungslösung dienen. Eine dritte Portionspackung kann bereitgestellt werden, die Polyethylenglycol, Natriumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Süßstoffe und Aromastoffe enthält, und eine vierte Portionspackung, die Ascorbinsäure und Natriumascorbat enthält, wobei diese Portionspackungen zusammen zur Herstellung der zweiten Kolonreinigungslösung dienen.
Die verschiedenen Zwei- oder Mehr-Komponenten-Systeme zur Bereitstellung von Zusammensetzungen der Erfindung enthalten im Allgemeinen die relevante Zusammensetzung in Einheitsdosisform. Eine Einheitsdosis ist im Allgemeinen eine Menge an trockener Zusammensetzung, die sich mit Wasser zur Herstellung eines definierten Volumens eignet. Das Volumen kann ein beliebiges geeignetes Volumen sein, zum Beispiel kann zur Verwendung in einem wie oben beschriebenen Zwei-Stufen- oder Mehr-Stufen-Regime jede Einheitsdosis zur Herstellung des Gesamtvolumens an Lösung zur Verwendung in einem der angegebenen Reinigungsschritte geeignet sein. Alternativ kann eine Einheitsdosis zur Herstellung eines bestimmten Volumens, zum Beispiel von einem Liter Reinigungslösung, geeignet sein.
Es ist für den Patienten zweckmäßig, die trockene Zusammensetzung in Form eines Kits zur Verfügung zu stellen, zum Beispiel als eine Schachtel, welche die Zusammensetzung und Instruktionen für deren Verwendung enthält. Die Zusammensetzung liegt vorzugsweise in Form einer oder mehrerer Einheitsdosiskomponenten vor, wie sie oben beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Lösung zur Verfügung, die Ascorbinsäure und/oder ein oder mehrere Salze davon, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat, eine relativ hohe Konzentration an PEG und gegebenenfalls weitere Elektrolyte enthält, zur Behandlung von Patienten mit Verstopfung, intestinalem Gas, Symptomen von wiederkehrenden Krämpfen oder anorektaler Reizung. Das PEG wird in einer Dosis von 200 g oder mehr pro Tag, vorzugsweise mehr als 200 g pro Tag, vorzugsweise mehr als 300 g pro Tag, in Teildosen eingenommen. Es kann in fester Form bereitgestellt werden, welche in einem wässrigen Medium dispergiert und 1 bis 4 Mal pro Tag, vorzugsweise 1 bis 2 Mal pro Tag, verabreicht wird. Die Anzahl der Verabreichungen pro Tag hängt von der Schwere der Verstopfung ab.
Klinische Untersuchungen der Phase III, welche die Wirksamkeit, Sicherheit und Patienten-Akzeptanz einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung (NRL994) mit einer Polyethylenglycol + Elektrolyt (PEG + E)-Zusammensetzung Klean-Prep^® (auch als GoLYTELY bezeichnet) und mit einer Natriumphosphatlösung (NaP, auch als FLEETS bezeichnet) vergleichen, zeigen eine Wirksamkeit, die der der PEG + E- und NaP-Zusammensetzungen entspricht, siehe Beispiel 6.
Darüber hinaus wurde die Zusammensetzung der Erfindung besser angenommen als PEG + E, wobei die Akzeptanz mit dem verbesserten Geschmack und dem geringeren einzunehmenden Volumen verbunden ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass NRL994 bei einer Patientengruppe, die stärkeren Risikofaktoren ausgesetzt ist (Patienten im Krankenhaus), genauso sicher ist wie PEG + E. Ferner zeigte der Vergleich mit NaP ein verbessertes Sicherheitsprofil für die Zusammensetzung der Erfindung, ohne klinisch signifikante Elektrolytänderungen oder -störungen. Insgesamt stellt die Zusammensetzung der Erfindung ein wirksames und sicheres Darmreinigungsverfahren bei einer Patienten-Compliance, die der von NaP entspricht, zur Verfügung. Darüber hinaus umgeht die Zusammensetzung der Erfindung die Notwendigkeit, ihre Verwendung auf jüngere und gesündere Subjekte, die sich einer Routine-Kolonoskopie unterziehen, einzuschränken, wie es bei NaP notwendig ist.
Demgemäß kann eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um Patientenpopulationen zu behandeln, bei denen PEG + E oder insbesondere NaP als ungeeignet oder unsicher angesehen werden würde; zum Beispiel ambulante Patienten, junge und alte Patienten und Patienten mit klinischen Zuständen, die sie für eine Behandlung insbesondere mit NaP ungeeignet machen würden.
BEISPIELE
Beispiel 1. Vergleich der Wirksamkeit von 2-Liter-Lösungen von Movicol, Movicol + Ascorbinsäure und Movicol + Ascorbinsäure + Natriumsulfat
An 6 gesunde Probanden wurde eine 2-Liter-Dosis jeweils von A) Movicol, B) Movicol + Ascorbinsäure und C) Movicol + Ascorbinsäure + Natriumsulfat verabreicht und das Volumen des erzeugten Stuhls gemessen. Movicol ist eine eingetragene Marke von Norgine Limited und wird in Verbindung mit einem Produkt der in der nachstehenden Tabelle 2 angegebenen Formulierung verwendet. Die Untersuchung wurde als eine doppelblinde Crossover-Studie mit 2 Laufzeiten für die Formulierungen A und B durchgeführt. Jedem Probanden wurde Formulierung A und Formulierung B jeweils ein Mal in zufälliger Reihenfolge verabreicht. Für die Probanden und die betreuenden Mediziner war nicht erkennbar, welche Formulierung zuerst verabreicht wurde. Eine dritte, offene Untersuchungsperiode wurde zur Untersuchung von Formulierung C zugefügt. Die Zusammensetzung von Movicol ist in Tabelle 2 gezeigt. Die Zusammensetzungen der drei Formulierungen sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 2: Zusammensetzung pro Liter Movicol

* Aroma SN292403 Lemon/Lime Nat. Trusil J2076, erhältlich von International Flavours and Fragrances (IFF)

Tabelle 3: Zusammensetzungen pro Liter der Formulierungen A, B und C
Die in Tabelle 3 angegebenen Osmolaritätswerte sind berechnete Werte auf der Basis der Information über die Zusammensetzung der Formulierung. Movicol hat eine berechnete Osmolarität von 171 mOsmol/kg. Bei den Berechnungen wird vorausgesetzt, dass Polyethylenglycol keine ionischen Verunreinigungen enthält, und es wird angenommen, dass der pH-Wert derart ist, dass Ascorbinsäure im Wesentlichen vollständig assoziiert ist.
Saccharose wurde in Formulierung A eingebaut, um die Geschmacksunterschiede zwischen den Formulierungen möglichst gering zu halten. Ascorbinsäure hat eine aromaverstärkende Wirkung auf die Darmpräparatformulierungen.
Jedem Probanden wurden 2 Liter einer jeden Formulierung innerhalb von zwei Stunden mit einer Geschwindigkeit von 250 ml pro 15 Minuten verabreicht. Der Stuhl wurde über einen Zeitraum von acht Stunden nach dem Beginn der Behandlung gesammelt. Die erzeugte Menge an Stuhl ist in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4: Ergebnisse der Formulierungsvergleichsexperimente
Tabelle 5: Statistische Signifikanz (p) der Formulierungsvergleichsexperimente
Wie aus den Tabellen 4 und 5 ersichtlich ist, führt die Zugabe von 10 g/l Ascorbinsäure zu einer Movicol-Formulierung zu einem statistisch signifikanten Anstieg des Stuhlgewichts und Stuhlvolumens.
Darüber hinaus führt die Zugabe von 10 g/l Ascorbinsäure und 5,6 g/l Natriumsulfat zu einer Movicol-Formulierung zu einem noch stärker statistisch signifikanten Anstieg des Stuhlgewichts und Stuhlvolumens. Präparat C führte dazu, dass fast das doppelte Stuhlgewicht und -volumen ausgeschieden wurde, verglichen mit Präparat A. Vergleicht man die Ergebnisse für Präparat B und Präparat C, so sind das Stuhlgewicht und das Stuhlvolumen um etwa 50% erhöht (statistische Signifikanz p = 0,002 für das Stuhlgewicht, p = 0,003 für das Stuhlvolumen).
Die ascorbinsäurehaltigen Lösungen wurden einigermaßen gut vertragen. Drei Probanden verspürten Übelkeit, während sie Präparat A (ohne Ascorbinsäure) tranken, wohingegen nur zwei Probanden Übelkeit beim Trinken von Präparat B verspürten, und nur zwei Probanden verspürten Übelkeit beim Trinken von Präparat C. Die Lösungen B und C wurden beide als wohlschmeckender als Lösung A angesehen. Lösung C wurde überraschenderweise nicht als weniger wohlschmeckend als Lösung B betrachtet. Darüber hinaus wurden keine nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet, trotz der Tatsache, dass Lösung C hypertonisch war.
Keine anderen oder schweren nachteiligen Nebenwirkungen wurden beobachtet. Ein leichter (statistisch nicht signifikanter) Anstieg des Kalium-Blutspiegels wurde registriert, und insgesamt wurde ein Anstieg der Ascorbinämie bei den Proben nach der Einnahme von ascorbinsäurehaltigen Lösungen beobachtet.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Zugabe von 10 g/l Ascorbinsäure zu einer Movicol-Zusammensetzung zu einer deutlichen und statistisch signifikanten Erhöhung des Stuhlgewichts und Stuhlvolumens führt. Das Gewicht und das Volumen des Stuhls werden darüber hinaus durch die Zugabe von 5,6 g/l Natriumsulfat zu der Movicol/Ascorbinsäure-Zusammensetzung drastisch und in statistisch signifikanter Weise erhöht. Die Lösung, die Movicol, Ascorbinsäure und Natriumsulfat enthält, war demzufolge die wirksamste Reinigungslösung, und die verbesserte Wirksamkeit wurde überraschenderweise nicht von etwaigen nachteiligen Nebenwirkungen oder Geschmacksbeeinträchtigungen begleitet.
Weitere Versuche, bei denen die Eigenschaften von Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit Zusammensetzungen, die derzeit erhältlich sind, verglichen werden, zeigen ebenfalls, dass die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung jene mit überraschend besseren Eigenschaften sind.
Beispiel 2. Vergleich von Zusammensetzungen der Erfindung
Ein Versuch wurde durchgeführt, um die Auswirkung der unabhängigen Änderung der Mengen an PEG-, Natriumsulfat- und Ascorbinsäurekomponenten auf die Wirksamkeit der Reinigungslösungen der Erfindung zu untersuchen. Sechs Zusammensetzungen wurden untersucht. Die Formulierungen wurden als wässrige Lösungen hergestellt, welche die Zusammensetzungen A bis F umfassten. Die Menge einer jeden Komponente in den Zusammensetzungen A bis F pro Liter Formulierung ist in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6: Zusammensetzungen A bis F der Erfindung

NB: Alle Zusammensetzungen waren mit Zitronenaroma versetzt. Das Zitronenaroma war Ungerer Lemon SDF, erhalten von RSSL Pharma.

Zusammensetzung E (die 100 g PEG, 5 g Natriumsulfat, 5 g Ascorbinsäure, 5 g Natriumascorbat, Elektrolyte und Aroma enthielt) war die Referenzzusammensetzung für die Untersuchung.
Die Probanden wurden über die Ziele und Verfahren der Studie informiert, und ihre Einverständniserklärung wurde eingeholt. Von jedem Probanden wurde eine medizinische Vorgeschichte erstellt und an jedem Probanden eine körperliche Untersuchung durchgeführt. 30 Probanden wurden rekrutiert. Jedem Probanden wurden zufällig zwei verschiedene Behandlungszusammensetzungen zugeteilt, so dass insgesamt jede Zusammensetzung 10 Mal getestet wurde. Der Test einer jeden Zusammensetzung dauerte einen Tag, und die zwei Tests für jeden Probanden waren durch "Washout"-Perioden von 7 bis 15 Tagen getrennt.
Urinproben wurden von jedem Probanden während des Tages vor der klinischen Untersuchung gesammelt. Die Probanden wurden angewiesen, vor der Untersuchung über Nacht nüchtern zu bleiben, und am Tag der Untersuchung trafen sie um 8 Uhr vormittags in der Klinik ein. Jeder Proband trank 2 Liter der zugeteilten Zusammensetzung innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden (zwei 125-ml-Gläser etwa alle 15 Minuten). Das Stuhlvolumen und das Stuhlgewicht wurden von Beginn des Trinkens an und während der nachfolgenden 8 Stunden aufgezeichnet. Die Probanden durften im Allgemeinen während der Testperiode nicht essen, Probanden, die über Durst klagten und/oder dehydriert erschienen, ließ man jedoch 4 Stunden nachdem Beginn der Studie Wasser trinken.
Das Gewicht, der Blutdruck und die Pulsfrequenz wurden vor der Behandlung und 8 Stunden nach dem Beginn der Behandlung oder sobald wie nötig nach der Einschätzung des Versuchsleiters gemessen. Eine Blutprobe wurde 4 Stunden nach dem Beginn der Behandlung zur Analyse von Serumelektrolyten, Harnstoff, Kreatin, Hämatokrit und Gesamtprotein entnommen. Eine zweite Blutprobe wurde für die spätere Ascorbinsäureuntersuchung entnommen. Der Urin wurde zwischen dem Start der Behandlung und dem Ende der Testperiode gesammelt. Die Elektrolyte im Urin wurden auch aus einer während des Versuchstages gesammelten Probe bestimmt. Eine weitere Urinprobe wurde für die spätere Ascorbinsäureuntersuchung eingefroren.
Die Probanden gaben eine Beurteilung des Geschmacks des Präparats ab, unmittelbar nachdem sie die gesamte Menge der Lösung getrunken hatten.
Im Falle eines Abbruchs, einer Nicht-Compliance oder eines schweren nachteiligen Ereignisses, das nicht mit der Studie zusammenhing, wurden die Probanden ersetzt, so dass 30 geeignete Datensätze erhalten wurden. Ähnlich wurden sämtliche Probanden, die irgendeine medikamentöse Behandlung während der Untersuchung benötigten, welche den intestinalen Durchgang beeinflussen könnte oder die die Medikation der Studie beeinträchtigen könnte, ebenfalls ersetzt. Insgesamt mussten während der Studie 6 Probanden ersetzt werden.
Jedem Probanden wurde zufällig eine der 6 Zusammensetzungen für den ersten Test und eine andere der 6 Zusammensetzungen für den zweiten Test verabreicht. Jeder Proband ist somit seine eigene Kontrolle, und die Aussagekraft der Studie wird erhöht. Jede PEG-Zusammensetzung hatte ein ähnliches Erscheinungsbild, und nach dem Auflösen in Wasser waren das Volumen und die äußere Erscheinung der Zusammensetzungen ähnlich. Die Zusammensetzungen hatten unterschiedliche Geschmacksnoten.
Der größte Teil des Stuhls wurde 4 Stunden nach dem Beginn der Studie ausgeschieden.
Ergebnisse der Wirksamkeit von Zusammensetzungen der Erfindung
Das Volumen und das Gewicht des während der Studie gesammelten Stuhls sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7: Gesamt-Stuhlvolumen und -gewicht
Das mittlere Stuhlvolumen reichte von 1,9 bis 2,6 Liter.
Wie in Tabelle 7 zu erkennen ist, reichen die Stuhlvolumen-Mittelwerte für die sechs Zusammensetzungen von 1,9 bis 2,6 Liter. Betrachtet man die Mittelwerte, so führten die Zusammensetzungen D, F und C zu einem größeren Stuhlvolumen als die Zusammensetzungen B und E, die ihrerseits zu einem größeren Stuhlvolumen führten als Zusammensetzung A. Die Schwankung innerhalb einer jeden Probe war größer als erwartet (mittlere Standardabweichung 443 ml), und folglich war ein globaler Vergleich zwischen den Zusammensetzungen statistisch nicht relevant (p < 0,217). Ähnliche Ergebnisse wurden für das Stuhlgewicht beobachtet (p < 0,318). Vier einzelne Probanden (jeweils einer bei den Behandlungen A, B, C und F) hielten sich nicht streng an das Protokoll. Bei Zusammensetzung B und Zusammensetzung F musste eines der Subjekte eine kleine Menge während der Einnahme der Behandlung erbrechen, und bei den Zusammensetzungen A und C wurde von einem der Subjekte eine geringere Menge an Zusammensetzungslösung eingenommen (1000 cm³ bzw. 1500 cm³). Bei der Auswertung der Ergebnisse ohne diese Behandlungen blieb die statistische Interpretation unverändert.
Die Zeit, die die Probanden benötigten, um die Behandlungslösungen einzunehmen, wurde aufgezeichnet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8: Einnahmedauer der Formulierung
Es gab keine Wechselbeziehung zwischen der Einnahmedauer der Formulierung und dem Stuhlvolumen (r = –0,125 p < 0,340).
Die Probanden wurden aufgefordert, den Geschmack der Lösungen auf Salzigkeit, Säure und Süße auf einer Skala von 0 bis 3 zu bewerten, wobei 0 = sehr angenehm, 1 = nicht unangenehm, 2 = erträglich und 3 = unerträglich ist. Die Ergebnisse der Geschmacksbeurteilung sind in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9: Geschmacksbewertungen
Es gab keinen wesentlichen Unterschied zwischen den Lösungen bei der Einstufung in Bezug auf die Salzigkeit (p < 0,459) oder Süße (p < 0,238). Die Einstufung des sauren Geschmacks der verschiedenen Lösungen war jedoch signifikant verschieden (p < 0,039), wobei Zusammensetzung A am wenigsten sauer und Zusammensetzung B am stärksten sauer war. Man würde erwarten, dass Zusammensetzung A am wenigsten sauer ist, da sie keine Ascorbinsäure enthält.
Was die Wirksamkeit betrifft, so gab es keine globalen statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Zusammensetzungen. Dies war hauptsächlich der großen Schwankung zuzuschreiben. Die Zugabe von 10 g Ascorbinsäure (Ascorbinsäure oder Mischung aus Ascorbinsäure und Natriumascorbat) führte jedoch zu den besten Ergebnissen. Es wurde daher der Schluss gezogen, dass die Behandlungen C und D die wirksamsten Lösungen waren.
Klinische Laboruntersuchungen
Die Stuhlproben wurden auf ihren Ionengehalt untersucht. Die Ergebnisse für Zusammensetzung D sind in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle 10: Stuhl-Ionogramm-Ergebnisse für Zusammensetzung D
Zwischen den Ionengrammen der sechs verschiedenen Behandlungen gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede.
Der Hämatokrit-%-Wert wurde vor und nach der Behandlung gemessen, und die Ergebnisse für Zusammensetzung D sind in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11: % Hämatokrit vor und nach der Behandlung für Zusammensetzung D
Mehrere Vergleiche zwischen dem %-Hämatokrit-Wert für die verschiedenen Zusammensetzungen zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Zusammensetzungen A, B, C, E und F erhalten.
Natrium-, Kalium-, Chlorid- und Hydrogencarbonatkonzentrationen im Blut wurden vor und nach der Einnahme der Zusammensetzungen gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 12, 13, 14 und 15 dargestellt.
Tabelle 12: Änderung der Natriumkonzentration im Blut (mmol/l)
Wie aus Tabelle 12 ersichtlich, wurde ein grenzsignifikanter Unterschied zwischen den Zusammensetzungen B und C beobachtet (p = 0,053). Ein statistisch signifikanter Unterschied wurde zwischen den Zusammensetzungen B und F (p = 0,016) und zwischen den Zusammensetzungen E und F (p = 0,039) beobachtet. Zusammensetzung F führte zu dem größten Anstieg der Natriumwerte im Blut.
Tabelle 13: Änderung der Kaliumkonzentration im Blut (mmol/l)
Mehrere Vergleiche zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den Zusammensetzungen.
Tabelle 14: Änderung der Chloridkonzentration im Blut (mmol/l)
Wie aus Tabelle 14 ersichtlich ist, wurde ein Unterschied von statistischer Grenzsignifikanz zwischen den Zusammensetzungen A und D beobachtet (p = 0,056). Ein signifikanter Unterschied wurde zwischen den Zusammensetzungen A und F (p = 0,010), zwischen den Zusammensetzungen B und F (p = 1,036), zwischen den Zusammensetzungen D und E (p = 0,031) und zwischen den Zusammensetzungen E und F (p = 0,005) beobachtet. Zusammensetzung F führte zu dem größten Anstieg der Chloridkonzentration im Blut.
Tabelle 15: Änderung der Hydrogencarbonatkonzentration im Blut (mmol/l)
Mehrere Vergleiche zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen den Zusammensetzungen A und D (p = 0,010) und zwischen den Zusammensetzungen E und F (p = 0,035).
Blutharnstoff, Kreatinämie und Protidämie wurden gemessen. Die Ergebnisse für Zusammensetzung D sind in Tabelle 16 dargestellt.
Tabelle 16: Änderung von Blutharnstoff, Kreatinämie und Protidämie für Zusammensetzung D
Mehrere Vergleiche zwischen den Zusammensetzungen zeigten keine signifikanten Unterschiede. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Zusammensetzungen A, B, C, E und F erhalten.
Die multivariate Analyse von Unterschieden für alle biologischen Parameter zeigte keine signifikanten Ergebnisse.
Urin wurde ebenfalls auf seinen Natrium-, Kalium- und Chloridgehalt untersucht. Die Ergebnisse für die Probandengruppe, der Zusammensetzung D verabreicht wurde, sind in Tabelle 17 dargestellt.
Tabelle 17: Änderung des Natrium-, Kalium- und Chloridgehalts im Urin für Zusammensetzung D
Eine leichte, statistisch nicht signifikante Abnahme des Werte von Natrium, Kalium und Chlorid im Urin wurde beobachtet. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Zusammensetzungsbehandlungsgruppen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Zusammensetzungen A, B, C, E und F erhalten.
Ascorburie wurde ebenfalls gemessen, und die Ergebnisse sind in den Tabellen 18 und 19 gezeigt.
Tabelle 18: Ascorburie (μmol/Liter)
Tabelle 19: Ascorburie (μmol)
Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Zusammensetzungen in Bezug auf μmol/Liter- oder μmol-Ascorburie (pc 0,303 bzw. pc 0,641). Wie erwartet, zeigte Zusammensetzung A den niedrigsten Ascorburie-Wert, da die Lösung keine Ascorbinsäure oder Natriumsalze enthielt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle biochemischen Änderungen ohne klinische Signifikanz waren und alle Zusammensetzungen klinisch und biologisch gut vertragen wurden.
Schlussfolgerungen aus Versuchen, welche die Zusammensetzungen der Erfindung betreffen: Tabelle 20: Zusammenfassung der Ergebnisse für die Zusammensetzungen A bis F
Wie aus den Daten in Tabelle 20 ersichtlich ist, brachten die Zusammensetzungen, die 7,5 g Natriumsulfat enthielten (A, B, C, D und F), größere Stuhlvolumen hervor als die Zusammensetzung, die nur 5 g Natriumsulfat enthielt (E). Zwischen äquivalenten Lösungen, die 100 g Polyethylenglycol (C) und 125 g Polyethylenglycol (F) enthielten, wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet. Zusammensetzungen, die Ascorbinsäure und/oder Natriumascorbat enthielten (B, C, D, E und F), brachten größere Stuhlvolumen hervor als die Zusammensetzung ohne Ascorbinsäure oder Natriumascorbat (A). Zusammensetzungen, die 10 g Ascorbinsäure (D) oder 5 g Ascorbinsäure plus 5 g Natriumascorbat enthielten (C, E und F), brachten größere Stuhlvolumen hervor als Zusammensetzungen, die 5 g Ascorbinsäure alleine enthielten (B). Das Präparat, das 100 g Polyethylenglycol, 7,5 g Natriumsulfat und 10 g Ascorbinsäure enthielt, rief eine klinisch signifikante Abnahme der Hydrogencarbonat-Plasmaspiegel hervor (D). Die Abnahme wurde im Falle der Zusammensetzung, die 100 g Polyethylenglycol, 7,5 g Natriumsulfat, 5 g Ascorbinsäure und 5 g Natriumascorbat enthielt (C), nicht beobachtet.
Der Gewichtsverlust lag bei allen Probanden bei etwa 1 kg, trotz einer Abnahme des Urinvolumens (200–300 ml innerhalb von 8 Stunden). Protidämie und Hämatokrit wurden erhöht, was eine leichte Dehydrierung erklärt. Natriämie und Kaliämie wurden ebenfalls leicht erhöht. Die Polyethylenglycolkonzentration im Stuhl wurde nur bei den Behandlungsgruppen D und F untersucht. Die Stuhlvolumina korrelierten im Großen und Ganzen mit der Menge an im gesammelten Stuhl gemessenem PEG.
Beispiel 3: Untersuchung zur Einnahme von Kalonreinigungszusammensetzung, die von Wassereinnahme unterbrochen ist
Zehn Subjekte wurden für die Studie gewonnen, und ihre schriftliche Einverständniserklärung wurde vor Beginn eingeholt. Jedem Probanden wurden 2 Liter Zusammensetzung D verabreicht, wie in Beispiel 2 definiert. Die Zusammensetzung wurde gemäß zwei verschiedenen Verabreichungsmodi zu zwei verschiedenen Zeiten verabreicht, getrennt von einer Wash-Out-Periode. Bei Verabreichungsmodus 1 trank der Proband 2 Liter der Zusammensetzung D innerhalb von 2 Stunden, wie im Falle von Beispiel 2. Gemäß Verabreichungsmodus 2 trank der Proband 1 Liter Zusammensetzung innerhalb von 1 Stunde, gefolgt von 500 ml Wasser innerhalb der nächsten Stunde, gefolgt von einem zweiten Liter Zusammensetzung innerhalb der nächsten Stunde, gefolgt von 1000 ml Wasser innerhalb der folgenden 2 Stunden.
Der Stuhl wurde 8 Stunden lang nach Beginn der Verabreichung gesammelt. Ein Vergleich der durch die zwei Verabreichungsmodi erhaltenen Stuhlgewichte ist in Tabelle 21 gezeigt. Tabelle 21: Vergleich der Stuhlgewichte entsprechend dem Verabreichungsmodus

*Anzahl der Subjekte

Das nach der Verabreichung von Zusammensetzung D erzeugte Stuhlvolumen wird durch Anwendung von Modus 1 um etwa 300 ml erhöht, verglichen mit Modus 2. Die Probanden wurden aufgefordert, ihre Eindrücke bezüglich der Verträglichkeit der Behandlung auf einer visuellen Analogskala (VAS), auf der 0mm = hervorragende Einschätzung und 100mm = sehr schlechte Einschätzung bedeutet, zu beurteilen, und die Verträglichkeit wurde wie in Tabelle 22 gezeigt beurteilt.
Tabelle 22: Vergleich der Verträglichkeits-VAS entsprechend dem Verabreichungsmodus
Eine statistisch signifikante Abnahme (p < 0,0276) von 10mm auf der VAS-Skala zugunsten einer besseren Verträglichkeit für Verabreichungsmodus 2 wurde beobachtet. Von neun Subjekten bevorzugten acht den zweiten Verabreichungsmodus.
Beispiel 4. Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Kolonreinigungslösung bei Patienten, die sich einer Endoskopie unterziehen
30 Patienten (12 Männer, 18 Frauen, Durchschnittsalter 51 +/– 11) wurden 2 Liter einer Kolonreinigungszusammensetzung verabreicht, die pro Liter Lösung die wie in Tabelle 23 gezeigten Materialien enthielt.
Tabelle 23: Kolonreinigungslösung für den Endoskopieversuch
Die Kolonreinigungslösung wurde in einem Regime wie folgt verabreicht:
Erste Stunde: 1 Liter Lösung, oral eingenommen
Zweite Stunde: 0,5 Liter Wasser, oral eingenommen
Dritte Stunde: 1 Liter Lösung, oral eingenommen
Vierte Stunde: wenigstens 0,5 Liter Wasser, oral innerhalb von 1,5 Stunden eingenommen.
Die Sauberkeit des Kolons wurde durch den Kolonoskopiker auf einer 4-Punkt-Skala (sehr gut für alle Kolonabschnitte = Note 4, gut für alle Kolonabschnitte = Note 3, wenigstens ein Kolonabschnitt mit vollständig oder teilweise entfernbarem restlichem Kot = Note 2 oder 1, wenigstens ein Kolonabschnitt mit viel hartem Stuhl = Note 0) bewertet. Die Werte wurden dann als A für Note 3 oder 4, B für Note 1 oder 2 und C für Note 0 eingestuft. Der Versuchsleiter schätzte die Qualität des Kolonpräparats bei 20 Patienten als sehr gut oder gut, bei 6 als in wenigstens einem Abschnitt mittelmäßig, bei 3 als schlecht und bei 1 als sehr schlecht ein, was zu einem letztendlichen Ergebnis von 20A, 9B und 1C führte.
Das mittlere Gewicht des Stuhls betrug 2866 +/– 667 Gramm, und das mittlere Flüssigkeitsvolumen, das während der Kolonoskopie aus dem Kolon entfernt wurde, betrug 130 +/– 124 ml. Die Verdauungsverträglichkeit der Zubereitung war bei 26 Patienten gut, bei 2 mittelmäßig und bei 2 schlecht. Nur ein Patient musste reichlich erbrechen. Innerhalb des Behandlungszeitraums wurden keine statistisch signifikanten Änderungen der Chlorid- oder Hydrogencarbonationenkonzentrationen im Blut beobachtet.
Beispiel 5. Formulierungsbeispiele Aromatisiertes Produkt, Formulierung 1 Tabelle 23: UNGERER-LEMON-Zusammensetzung
Talin ist ein Geschmacksverstärker, der Thaumatin enthält (erhältlich von The Talin Food Company, Merseyide, England). NHDC (Neohesperidindihydrochlorid) ist ein Süßstoff (erhältlich von Evesa, P.O. Box 103, 11300 La Linea de la concepcion, Cádiz, Spanien). Natrosol 250M ist eine Hydroxyethylcellulose, die von Hercules Incorporated über Aqualon erhältlich ist.
Aromatisiertes Produkt, Formulierung 2 Tabelle 24: Produkt mit UNGERER-STRAWBERRY-Zusammensetzung
Aromatisiertes Produkt, Formulierung 3 Tabelle 25: Zusammensetzung mit IFF-Grapefruit-Aroma
Aromatisiertes Produkt, Formulierung 4 Tabelle 26: UNGERER-BLACKCURRANT-Zusammensetzung
Aromatisierte Produkt, Formulierung 5 Tabelle 27: IFF-Pineapple-Aroma
Aromatisiertes Produkt, Formulierung 6 Tabelle 28: IFF-Vanilla + Givaudan-Roure-Lemon und Lime Flav-o-lok-Zusammensetzung
In den folgenden Beispielen werden die Ascorbinsäure- und die Natriumascorbat-Komponenten getrennt von den anderen Komponenten verpackt, um deren Stabilität zu verbessern.
a) Citronensäurehaltige Zusammensetzung

Die Zusammensetzung wird in zwei Portionspackungen zur Verfügung gestellt. Die Inhalte der zwei Portionspackungen dienen zusammen zur Herstellung von einem Liter Kolonreinigungslösung durch Zugabe von Wasser. PORTIONSPACKUNG 1

PEG 3350:	100,000 g
Natriumsulfat:	7,500 g
Natriumchlorid:	2,691 g
Kaliumchlorid:	0,930 g
Wasserfreie Citronensäure:	1,565 g
Acesulfam K:	0,350 g
Zitronenaroma:	2,015 g

GESAMTGEWICHT DER BESTANDTEILE VON PORTIONSPACKUNG 1	115,051 g

PORTIONSPACKUNG 2

Ascorbinsäure:	4,700 g
Natriumascorbat:	5,900 g

GESAMTGEWICHT DER BESTANDTEILE VON PORTIONSPACKUNG 2	10,600 g

b) Aspartamhaltige Zusammensetzung

Die Zusammensetzung wird in zwei Portionspackungen zur Verfügung gestellt. Die Inhalte der zwei Portionspackungen dienen zusammen zur Herstellung von einem Liter Kolonreinigungslösung durch Zugabe von Wasser. PORTIONSPACKUNG 1 (in Gramm pro Liter)

PEG 3350:	100,000 g
Natriumsulfat:	7,500 g
Natriumchlorid:	2,691 g
Kaliumchlorid:	1,015 g
Aspartam:	0,233 g
Acesulfam K:	0,117 g
Zitronenaroma (Ungerer V3938-1N1)	0,340 g

GESAMTGEWICHT DER BESTANDTEILE VON PORTIONSPACKUNG 1	111,896 g

PORTIONSPACKUNG 2 (in Gramm pro Liter)

Vergleichsbeispiele
Verschiedene Untersuchungen wurden hinsichtlich der Verringerung des Volumens von Lösungen des Stands der Technik, das zur Erzielung einer zufrieden stellenden Kolonreinigung benötigt wird, durchgeführt. Stimulierende Abführmittel, zum Beispiel Bisacodyl, Picosulfat oder Senna, wurden zu einer GoLYTELY-Lösung zugegeben. Sie bewirkten eine Säuberung des Darms, das Risiko von Plasmaelektrolytstörungen wurde jedoch erhöht. In einem weiteren Versuch wurde gefunden, dass eine überkonzentrierte GoLYTELY-Lösung (Pulver für zwei Ein-Liter-Dosen, mit dem nur ein Liter hergestellt wurde) eine Säuberung des Darms bewirkte, die Lösung hatte jedoch einen widerwärtigen Geschmack. Das heißt, die Teilnehmer an dem Versuch fanden den Geschmack der Lösung so unangenehm, dass die Einnahme der Lösung sehr schwierig war. Ohne eine direkte Aufsicht durch einen Mediziner ist es wahrscheinlich, dass dieser hohe Grad an Widerwärtigkeit zur Nicht-Compliance seitens des Patienten führt.
Beispiel 6: Klinische Untersuchungen
Zwei klinische Untersuchungen der Phase III wurden mit dem Ziel durchgeführt, zu zeigen, dass die Sicherheit der einer Zusammensetzung aus Polyethylenglycol + Elektrolyten (PEG + E) entspricht und die Patienten-Akzeptanz der von Natriumphosphatlösungen entspricht, welches beide Präparate zur derzeitigen Verwendung zur Darmreinigung vor der Kolonoskopie sind.
Klinische Untersuchung 1
Zentrum/Zentren der Studie:
Klinische Multicenter-Studie, an der insgesamt 12 spezialisierte gastroenterologische Einheiten in Deutschland beteiligt waren.
Ziele:
Zu zeigen, dass die orale Darmreinigungslösung NRL994 (siehe unten) nicht weniger wirksam ist als die derzeitige Standardbehandlung (PEG + E, Klean-Prep^®, siehe unten), was die Gesamtqualität des Darmpräparats bei Patienten, die planmäßig eine Kolonoskopie erhalten sollen, betrifft.
Verfahren:
Die Studie wurde als eine randomisierte, einfachblinde, aktiv gesteuerte, multizentrische Nicht-Unterlegenheits-Phase-III-Studie mit zwei parallelen Behandlungsgruppen durchgeführt. Die Patienten waren stationäre Patienten im Krankenhaus und konnten ein oder zwei Tage vor dem gewählten Endoskopieverfahren für die Studie gewonnen werden. Beide zu untersuchenden Produkte wurden in zwei gleich großen Teildosen eingenommen; die Darmreinigung begann am Abend vor dem Eingriff, als die erste Hälfte der Reinigungslösung eingenommen werden musste; das Darmpräparat wurde am Morgen am Tag der Kolonoskopie mit der zweiten Hälfte der Dosis fortgesetzt. Eine Beteiligung des Patienten an der Studie endete nach der Beendigung des Endoskopieverfahrens.
Anzahl der Subjekten:
362 stationäre Krankenhauspatienten, die sich planmäßig einer vollständigen Kolonoskopie unterziehen sollten, wurden für die Studie gewonnen.
Diagnose und Aufnahmekriterien:
Männliche oder weibliche stationäre Patienten, die ihre schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hatten, 18 bis 85 Jahre alt, bei denen eine Kolonoskopie geplant war, ohne eine Kolonoperations-Vorgeschichte, ohne Kontraindikationen für die Kolonoskopie oder die Behandlung mit NRL994.
Testprodukt NRL994, Dosis, Verabreichungsmodus

Testprodukt: Eine NRL994-Dosis besteht aus 100 g PEG 3350, 7,5 g Natriumsulfat, 4,7 g Ascorbinsäure, 5,9 g Natriumascorbat, 46 mmol Natriumchlorid und 12,46 mmol Kaliumchlorid. Das Produkt ist mit Zitronenaroma (2,015 g), wasserfreier Citronensäure (1,565 g) und Kaliumacesulfam (0,35 g) aromatisiert. (Das Produkt entspricht demjenigen, das in Beispiel 4 verwendet wurde, siehe Tabelle 23.) Das Pulver einer Dosis muss in 1000 ml Wasser verdünnt werden.
Gesamtdosis: Zwei Dosen zu jeweils 1 Liter (insgesamt 2 Liter).
Verfahren: Jede, aus einem Liter NRL994 bestehende Dosis ist innerhalb einer Stunde zu schlucken, gefolgt von 500 ml zusätzlicher klarer Flüssigkeit.

Behandlungsdauer:
Die Einnahme von NRL994 erfolgte in zwei separaten Dosen zu jeweils einem Liter, getrennt von einer nächtlichen Pause: Die erste Dosis musste am Nachmittag oder Abend vor dem Eingriff (bis 22 Uhr) eingenommen werden, und die zweite Dosis am Morgen am Tag der Kolonoskopie (ab 6 Uhr). Ein Zeitintervall von wenigstens einer Stunde war zwischen dem Ende der Einnahme und dem Start der Kolonoskopie erforderlich.
Vergleichstherapie, -dosis, -verabreichungsmodus:

Vergleichsprodukt: PEG + E (Klean-Prep^®) bestand aus 59 g PEG 3350, 5,7 g Natriumsulfat, 1,5 g Natriumchlorid, 0,7 g Kaliumchlorid und 1,7 g Natriumhydrogencarbonat. Das Produkt wurde mit Vanille-Aroma und Süßstoff aromatisiert. Das Pulver einer Dosis musste in 1000 ml Wasser verdünnt werden.
Gesamtdosis: Vier Dosen zu jeweils 1 Liter (insgesamt 4 Liter)
Verfahren: Ein Liter musste innerhalb einer Stunde geschluckt werden (250 ml pro 15 Minuten).

Behandlungsdauer:
Die Einnahme der vier Dosen von PEG + E (Klean-Prep^®) erfolgte ebenfalls in Teilmengen, die von einer nächtlichen Pause getrennt waren: Zwei Dosen (2 Liter) mussten am Nachmittag oder Abend vor dem Eingriff (bis 22 Uhr) und weitere zwei Dosen (2 Liter) am Morgen am Tag der Kolonoskopie ab 5 Uhr eingenommen werden. Ein Zeitintervall von wenigstens einer Stunde war zwischen dem Ende der Einnahme und dem Beginn der Kolonoskopie erforderlich.
Begleitende Medikation:
Die begleitende Verabreichung anderer Produkte, die bekanntermaßen eine Darmreinigungswirkung besitzen (Darmspüllösungen, wirksame Abführmittel, Einläufe), war nicht erlaubt.
Bestimmung der Compliance:
Den Patienten wurden detaillierte Anweisungen gegeben, wie Lösungen von NRL994 oder PEG + E (Klean-Prep^®) herzustellen und zu verwenden sind; in den meisten Fällen wurde die Medikation unter der Aufsicht einer Krankenschwester eingenommen. Ferner wurde die Patienten-Compliance durch Vergleich der Anzahl an aufliegenden Portionspackungen mit der Anzahl an verwendeten Portionspackungen ermittelt. Die tatsächlichen Volumen an eingenommener NRL994- oder PEG + E(Klean-Prep^®)-Lösung und sämtliche verbliebenen Mengen mussten von jedem Patienten notiert werden.
Untersuchungskriterien:
Zeitplan:

Tag-2 oder Tag-1: Eignungstest, grundlegende medizinische und Laboruntersuchung;
Tag-1: Am Abend Beginn mit der Einnahme des Darmpräparats (erste Dosis NRL994 oder die ersten beiden Dosen PEG + E [Klean-Prep^®];
Tag 0: Am Morgen Vervollständigung der Einnahme des Darmpräparats (zweite Dosis NRL994 oder die letzten zwei Dosen PEG + E [Klean-Prep^®]), gefolgt von der Kolonoskopie wenigstens eine Stunde nach dem Ende der Einnahme der letzten Dosis.

Kriterien zur Wirksamkeitsbestimmung:
Das Haupt-Wirksamkeitskriterium war die Gesamtqualität der Darmreinigung, wie sie von einem blind gemachten und unabhängigen Gastroenterologie-Expertengremium auf der Grundlage von während des Kolonoskopieverfahrens aufgezeichneten Videobändern eingestuft wurde. Andere Endpunkte waren der Grad der Darmeinigung pro definiertem Darmabschnitt, die Gesamtqualität der Darmreinigung durch den örtlichen Endoskopiker, die Verwendung der Darmspüllösung insgesamt und die Leichtigkeit der Durchführung der Kolonoskopie insgesamt. Die Patienten-Akzeptanz wurde auf einer Notizkarte durch die folgenden Parameter dokumentiert: Beurteilung des Geschmacks, globale Beurteilung des Geschmacks, Zufriedenheitsgrad des Patienten, Akzeptanz des Patienten insgesamt und Patienten-Compliance mit der Volumeneinnahme und den Ernährungseinschränkungen. Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Verträglichkeit untersucht.
Statistische Verfahren:
Das primäre Ziel der Studie war, zu zeigen, dass die Darmreinigungswirkung eines geringen Volumens NRL994 nicht schlechter ist als die eines Standard-Darmreinigungsregimes (PEG + E) mit großem Volumen. Auf eine Nicht-Unterlegenheit von NRL994 ist zu schließen, wenn die Untergrenze des einseitigen 97,5%-Vertrauensintervalls des Unterschieds bei den Erfolgsraten zwischen den zwei Behandlungsgruppen –15% nicht übersteigt.
Eine Per-Protocol-Analyse (PPA) und eine Intention-To-Treat-Analyse (ITT) wurden durchgeführt. Während erstere ausschließlich auf den Beurteilungen des unabhängigen Expertengremiums basierte, wurden bei letzterer fehlende Ergebnisse des Expertengremiums durch die Beurteilungen des Kolonoskopikers ergänzt; Patienten, bei denen keine dieser Beurteilungen vorlagen, wurden als Behandlungs-Ausfälle behandelt. Darüber hinaus wurden modifizierte Intention-To-Treat-Analysen (mITT) durchgeführt, wobei eine unterschiedliche Definition der Behandlungs-Compliance für diesem Datensatz zugeordnete Patienten angewandt wurde.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde auf der Grundlage der Per-Protocol-Population und unter Verwendung der Erfolgsraten, die aus den Beurteilungen durch das unabhängige Expertengremium berechnet wurden, durchgeführt.
Parametrische Daten wurden mittels üblicher einfacher Standardstatistiken (Mittelwert, Standardabw., Median, min., max.) analysiert; für kategorische Daten wurden Häufigkeitstabellen berechnet.
Zusammenfassung der Ergebnisse:
Diese Studie war eine Nicht-Unterlegenheits-Studie für einen Wirksamkeitsparameter (Darmreinigung). Insgesamt konnten 362 Patienten für die Studie gewonnen werden.
Zwei Patienten brachen die Studie vor der Randomisierung und der Einnahme der Studienmedikation ab. Ein weiterer Patient wurde nach der Randomisierung aufgrund einer Allergie auf das Vanille-Aroma in PEG + E ausgeschlossen. Insgesamt 359 Patienten (NRL994: n = 180 und PEG + E: n = 179) erhielten wenigstens gewisse Mengen der Studienmedikation (ITT-Population). Das Durchschnittsalter der beteiligten Patienten betrug etwa 60 Jahre (NRL994: 58,0 ± 16,0 Jahre). Die ITT- und PP-Analysen zeigten bei der Kolonreinigung eine Nicht-Unterlegenheit von NRL994, verglichen mit PEG + E, bei einer Kolonreinigungs-Erfolgsrate von 88,9% für NRL994 gegenüber 94,8% für PEG + E. Insgesamt zeigen die Wirksamkeitsergebnisse, dass die Einnahme des geringen Volumens (2 Liter) von NRL994 klinisch dem Darmpräparat, das ein übliches großes Volumen (4 Liter) von PEG + E-Präparat verwendet, welches als Goldstandard angesehen wird, nicht unterlegen ist. Die Patienten bevorzugten durchwegs und statistisch signifikant NRL994 gegenüber PEG + E auf der Basis mehrerer Parameter, welche die Patienten-Akzeptanz, einschließlich Geschmack und Einnahmevolumen, bestimmen. NRL994 war genauso sicher wie PEG + E und im Allgemeinen gut verträglich. Keine schweren nachteiligen Ereignisse wurden beobachtet. Die am häufigsten beobachteten nachteiligen Ereignisse waren behandlungsbezogene(s/r) Unwohlsein, Brechreiz, Bauchschmerzen und Erbrechen. Zwischen NRL994 und PEG + E war kein Unterschied zu erkennen.
Kurz gesagt ist NRL994 genauso wirksam und sicher wie PEG + E und, was von Bedeutung ist, führt zu einer verbesserten Patienten-Akzeptanz in Bezug auf das niedrigere Einnahmevolumen.
Klinische Untersuchung 2:

Versuchsleiter: 17 spezialisierte Endoskopie-Klinikärzte; wobei unter den 17 Versuchsleitern 4 Experten als Prüfer ausgewählt wurden.
Zentrum/Zentren der Studie: 17 spezialisierte Endoskopie-Klinikzentren in Frankreich.
Ziele: Die Wirksamkeits-Gleichwertigkeit festzustellen und die Sicherheit von NRL994 mit einer NaP-Lösung zur Darmreinigung vor der Kolonoskopie zu vergleichen.
Verfahren: Randomisierte, einfachblinde (Versuchsleiter), multizentrische, aktiv gesteuerte Studie in zwei parallelen Gruppen und Bewerter-blindgemacht für die primäre Wirksamkeitsvariable.
Anzahl der Patienten: Männer 181, Frauen 171, insgesamt 352.

Diagnose und Aufnahmekriterien:
Männer oder Frauen, die ihre schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hatten, ambulante und stationäre Patienten, 18 bis 75 Jahre alt, an die Endoskopieabteilung zur diagnostischen oder therapeutischen Kolonoskopie überwiesen.
Ausschlusskriterien:

• Alter < 18 oder > 75 Jahre alt,
• Darmverschluss,
• Verdacht auf intestinale Verstopfung oder Perforation,
• Toxisches oder kongenikales Megakolon,
• Vorgeschichte von Kolonresektion,
• Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa,
• Stauungsinsuffizienz NYHA III oder IV,
• Dokumentierte Vorgeschichte von Niereninsuffizienz mit Kreatinin > 170 MikroM/I,
• Bekannte Überempfindlichkeit auf Polyethylenglycole oder Na-Phosphat und/oder Vitamin C,
• Bekannter G6PD-Mangel, Phenylketonurie,
• Gleichzeitige Teilnahme an einer experimentellen Arzneistoffstudie oder Teilnahme innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn,
• Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, Frauen, die die Möglichkeit haben, schwanger zu werden und keine ausreichenden Empfängnisverhütungsmaßnahmen ergreifen,
• Das Subjekt befindet sich in einem Zustand oder in einer Situation, der/die, nach Meinung der Versuchsleiter, das Subjekt einem beträchtlichen Risiko aussetzen würde, die Studienergebnisse durcheinander bringen würde oder zu einer deutlichen Beeinträchtigung führen würde.

Testprodukt, Dosis, Verabreichungsmodus:

Testprodukt: NRL994 (siehe oben).
Gesamtdosis: Zwei NRL994-Dosen, jeweils 1 Liter (insgesamt 2 Liter).
Verfahren: Jeder Liter muss innerhalb einer Stunde getrunken werden.

Darüber hinaus müssen mindestens 1000 ml (oder mehr) irgendeiner zusätzlichen klaren Flüssigkeit, außer Milch, nach den 2 Litern NRL994 eingenommen werden.
Vergleichstherapie, -dosis, -verabreichungsmodus:

Vergleichsprodukt: NaP-Lösung (Fleet Phospho Soda^®)
Dosis & Verfahren: Die Behandlung (1 Packung) besteht aus 2 Kolben mit jeweils 45 ml.

Jeder Kolben enthält 21,6 g Mononatriumphosphat-Monohydrat mit 8,1 g Dinatriumphosphat-Heptahydrat in einer gepufferten wässrigen Lösung. Jeder Kolben muss in 125 ml Wasser gelöst werden. Jeder Einnahme von NaP-Lösung gehen voran und folgen 250 ml (oder mehr, falls notwendig) klare Getränke (nicht Milch). Zwischen der Einnahme der beiden Dosen zu je 45 ml NaP-Lösung muss ein Zeitraum von wenigstens 12 Stunden liegen. Darüber hinaus müssen 750 ml an weiteren klaren Flüssigkeiten (nicht Milch) oder mehr zwischen den zwei Einnahmen getrunken werden.
Behandlungsdauer:
Beide Behandlungen müssen am Tag vor dem Koloskopieverfahren erfolgen.
Untersuchungskriterien:
Der primäre Endpunkt war die Gesamtqualität der Darmreinigung, wie sie von einem Endoskopiker, der aus einem Gremium von Endoskopie-Prüfern stammte, blind gemacht für das zugewiesene Präparat, auf der Grundlage von während des Kolonoskopieverfahrens aufgezeichneten Videobändern eingestuft wurde. Andere Wirksamkeits-Endpunkte waren die Gesamtqualität der Darmreinigung und die globale Bewertung durch den örtlichen Endoskopiker. Die Patienten-Akzeptanz wurde auf einer Notizkarte durch die folgenden Parameter dokumentiert: globale Zufriedenheit des Patienten mit dem Darmpräparat, getrunkenes Volumen, Leichtigkeit des Trinkens der Darmspüllösung, Einhaltung der Ernährungseinschränkungen, Bereitschaft zum erneuten Trinken des gleichen Darmpräparats und der Geschmack. Darüber hinaus wurden die Sicherheit und Verträglichkeit untersucht.

Statistik: Wie bei der klinischen Untersuchung 1.

Zusammenfassung der Ergebnisse:
Diese Studie ist eine Gleichwertigkeitsstudie für einen Wirksamkeitsparameter (Darmreinigung). Insgesamt konnten 352 Patienten für die Studie gewonnen werden. Sechs Patienten aus jeder Gruppe wurden von allen Analysen ausgeschlossen. Insgesamt 340 Patienten (NRL994: n = 169 und NaP: n = 171) erhielten wenigstens gewisse Mengen der Studienmedikation (ITT-Population für Sicherheit). Das Durchschnittsalter der beteiligten Patienten betrug etwa 53 Jahre für beide Gruppen. Die ITT- und PP-Analysen zeigten für die Kolonreinigung eine Gleichwertigkeit von NRL994 mit NaP bei einer Kolonreinigungs-Erfolgsrate von 72,5% für NRL994 gegenüber 63,9% für NaP (der beobachtete Vorteil von NRL994 gegenüber NaP betrug +8,6%, n.s.). Insgesamt zeigen die Wirksamkeitsergebnisse, dass die Einnahme von 2 Liter NRL994 klinisch gleichwertig mit dem Darmpräparat, das eine NaP-Lösung einsetzt, ist.
Die Akzeptanzparameter für das NRL994-Darmpräparat zeigten signifikante Vorteile gegenüber NaP auf, wie z.B. verbesserter Geschmack, Auswirkung auf persönliche Aktivitäten, Ernährungsempfehlung und Bereitschaft, das gleiche Darmpräparat erneut einzunehmen. NaP wurde aufgrund der Compliance und der Leichtigkeit des Trinkens der Darmpräparatlösung bevorzugt.
Keine schweren nachteiligen Ereignisse wurden bei der NRL994-Gruppe beobachtet, in der NaP-Gruppe traten jedoch zwei Fälle von klinisch bedeutender Hypokaliämie auf. Die Anzahl an Patienten mit wenigstens einem nachteiligen Ereignis als Folge der Studienmedikation ist in der NaP-Gruppe deutlich höher (11,1% der Patienten) als in der NRL994-Gruppe (3,0%). Speziell zeigte die NaP-Gruppe eine signifikante Anzahl von Fällen mit Hyperphosphatämie und Hypokaliämie, was auf ein Risiko für empfindliche Patienten hindeutet, die aufgrund der bekannten, mit NaP verbundenen Risiken von der Teilnahme an der durchgeführten Studie ausgeschlossen wurden.
Kurz gesagt ist NRL994 genauso wirksam wie NaP, es liefert jedoch einen deutlichen Vorteil hinsichtlich des Patientenkomforts und der Sicherheit, verglichen mit NaP.
Schlussfolgerung:
Beide Phase-III-Untersuchungen zeigen eine Wirksamkeit von NRL994, die den auf Polyethylenglycol + Elektrolyten (PEG + E) oder den auf Natriumphosphat (NaP) basieren den Lösungen, welche derzeit in der klinischen Praxis häufig verwendet werden, entspricht. Darüber hinaus wurde NRL994 besser angenommen als PEG + E, wobei die bessere Akzeptanz mit dem verbesserten Geschmack und dem geringeren einzunehmenden Volumen verbunden ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass bei einer Patientengruppe, die stärkeren Risikofaktoren ausgesetzt sind (Patienten im Krankenhaus), NRL994 genauso sicher wie PEG + E ist. Darüber hinaus zeigte der Vergleich mit NaP ein verbessertes Sicherheitsprofil für NRL994 ohne klinisch signifikante Elektrolytänderungen oder -störungen. Insgesamt stellt NRL994 ein wirksames und sicheres Darmreinigungsverfahren zur Verfügung, bei einer Patienten-Compliance, die der von NaP entspricht. Darüber hinaus umgeht NRL994 die Notwendigkeit, seine Verwendung auf jüngere und gesündere Subjekte, die sich einer Routine-Kolonoskopie unterziehen, einzuschränken, wie es bei NaP notwendig ist.

Claims

Eine trockene Zusammensetzung zum Vermischen mit Wasser, wobei die trockene Zusammensetzung die folgenden Komponenten pro Liter herzustellender wässriger Lösung enthält: a) 80 bis 350 g Polyethylenglycol, b) 3 bis 20 g Ascorbinsäure, eines Salzes oder mehrerer Salze von Ascorbinsäure oder einer Mischung aus Ascorbinsäure und einem oder mehreren Salzen von Ascorbinsäure, c) 1 bis 15 g eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfats oder einer Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten und d) gegebenenfalls ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumhydrogencarbonat, wobei die Komponenten der Zusammensetzung derart ausgewählt sind, dass 1 Liter einer hergestellten wässrigen Lösung eine Osmolarität innerhalb des Bereichs von 300 bis 700 mOsmol/kg besitzt.
Eine wie in Anspruch 1 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei eine in 1 Liter Wasser hergestellte wässrige Lösung eine Osmolarität von 330 mOsmol/kg oder höher besitzt.
Eine wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei eine in 1 Liter Wasser hergestellte wässrige Lösung eine Osmolarität im Bereich von 550 mOsmol/kg oder niedriger besitzt.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 2000 Dalton oder höher besitzt.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 4500 oder niedriger besitzt.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Polyethylenglycol ein mittleres Molekulargewicht von 3350 oder 4000 besitzt.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend 90 g oder mehr Polyethylenglycol pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend 150 g oder weniger Polyethylenglycol pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend 100 g Polyethylenglycol pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten in einer Menge von 3 g oder mehr pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten in einer Menge von 9 g oder weniger pro Liter.
Eine wie in Anspruch 10 oder 11 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfat oder die Mischung aus Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten in einer Menge von 7,5 g pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Alkalimetall oder Erdalkalimetall Magnesium ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Alkalimetall oder Erdalkalimetall Natrium ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 beanspruchte trockene Zusammensetzung, die Natriumchlorid enthält.
Eine wie in Anspruch 15 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Natriumchlorid in einer Menge von 2 g oder mehr pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16 beanspruchte trockene Zusammensetzung, die Kaliumchlorid enthält.
Eine wie in Anspruch 17 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Kaliumchlorid in einer Menge von 0,5 g oder mehr pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Ascorbinsäure oder ein Salz davon in einer Menge von 5 g oder mehr pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Ascorbinsäure oder ein Salz davon in einer Menge von 10 g oder weniger pro Liter.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Ascorbinsäure und ein Salz davon.
Eine wie in Anspruch 21 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Ascorbinsäure und ein Salz davon in einem Gewichtsverhältnis innerhalb des Bereichs von 1:9 bis 9:1.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 22 beanspruchte trockene Zusammensetzung, enthaltend Natriumascorbat.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 23 beanspruchte trockene Zusammensetzung, ferner enthaltend einen Aromastoff.
Eine wie in Anspruch 24 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei der Aromastoff Zitrone ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 beanspruchte trockene Zusammensetzung, ferner enthaltend einen Süßstoff, der kein Substrat für Bakterien im Darm ist.
Eine wie in Anspruch 26 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei der Süßstoff ausgewählt ist aus Aspartam, Acesulfam K, Saccharin und Citronensäure.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei die Ascorbinsäure und/oder das Salz von Ascorbinsäure beschichtet sind/ist.
Ein Kolonreinigungspräparat, enthaltend eine wässrige Lösung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 beanspruchten Zusammensetzung.
Eine Kolonreinigungspräparatpackung, umfassend die Komponenten einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 beanspruchten Zusammensetzung.
Ein Kolonreinigungszusammensetzungskit, umfassend die Komponenten einer wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 28 beanspruchten Zusammensetzung, enthaltend wenigstens zwei Teile, wobei die Ascorbinsäure und/oder die Salze davon in einem ersten Teil verpackt ist/sind und die anderen Komponenten in einem zweiten Teil verpackt sind.
Eine trockene Zusammensetzung zum Vermischen mit Wasser, wobei die trockene Zusammensetzung die folgenden Komponenten pro Liter herzustellender wässriger Lösung enthält: a) 30 bis 350 g Polyethylenglycol, b) 3 bis 20 g Ascorbinsäure und eines Salzes oder mehrerer Salze von Ascorbinsäure und c) gegebenenfalls ein oder mehrere Elektrolyte, ausgewählt aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumhydrogencarbonat und den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfaten.
Eine wie in Anspruch 32 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Salz von Ascorbinsäure ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallascorbat ist.
Eine wie in Anspruch 32 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei das Salz von Ascorbinsäure Natriumascorbat ist.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 34 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei die Ascorbinsäure und das Salz davon in einem Gewichtsverhältnis innerhalb des Bereichs von 1:9 bis 9:1 vorliegen.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 35 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei die Ascorbinsäure und das Salz davon in einem Gewichtsverhältnis innerhalb des Bereichs von 4:6 bis 6:4 vorliegen.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 36 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung die in den Ansprüchen 4 bis 28 beschriebenen zusätzlichen Merkmale umfasst.
Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 37 beanspruchte trockene Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung Natriumsulfat enthält.
Ein Kolonreinigungspräparat, enthaltend eine wässrige Lösung einer wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 38 beanspruchten Zusammensetzung.
Eine Kolonreinigungspräparatpackung, umfassend die Komponenten einer wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 38 beanspruchten Zusammensetzung.
Ein Kolonreinigungszusammensetzungskit, umfassend die Komponenten einer wie in irgendeinem der Ansprüche 32 bis 38 beanspruchten Zusammensetzung, enthaltend wenigstens zwei Teile, wobei die Ascorbinsäure und das Salz davon in einem ersten Teil verpackt sind und die anderen Komponenten in einem zweiten Teil verpackt sind.
Verwendung einer trockenen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–28 oder 32–38 oder eines Präparats nach einem der Ansprüche 29 oder 39 bei der Herstellung eines Medikaments zur Reinigung des Kolons eines Säugers.
Eine Einheitsdosis einer Kolonreinigungszusammensetzung, umfassend zwei Komponenten, wobei die erste Komponente eine Zusammensetzung zur Herstellung einer ersten, PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung ist und die zweite Komponente eine Zusammensetzung zur Herstellung einer zweiten, PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung ist.
Eine wie in Anspruch 43 beanspruchte Einheitsdosis einer Kolonreinigungszusammensetzung, wobei der Kit wenigstens 1 weitere Komponente enthält, die Ascorbinsäure und/oder ein oder mehrere Salze davon enthält, getrennt von anderen Komponenten verpackt, wobei die weitere Komponente zum Vermischen mit der ersten oder zweiten Zusammensetzung zur Herstellung einer PEG enthaltenden Kolonreinigungslösung vorgesehen ist.
Ein Kit, umfassend eine Schachtel, eine wie in Anspruch 43 oder 44 beanspruchte Einheitsdosis einer Kolonreinigungszusammensetzung und Instruktionen für dessen Anwendung.