DE2105095A1 - Dibasisches Aluminiumhistidinat - Google Patents
Dibasisches AluminiumhistidinatInfo
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- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Description
Die Erfindung "betrifft ein neues Salz, di"basisches Aluminiumhistidinat
der Formel
"iH"°\ /0H w
NH0 ^O-Al·
DH
X)
Das Histidin kann in der natürlichen L-Form, der D-Form oder
einem Gemisch dieser Formen vorliegen, insbesondere in der razemischen (DL) Form.
Erfindungsgegenstand ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieses Salzes, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a)
Histidin mit einem Aluminiumalkoxyd in Gegenwart von Wasser oder (t>) ein Histidinsalz mit einem Aluminiumsalz in einem
wässrigen Alkohol umsetzt. Die Art des erhaltenen Salzes wird dabei hauptsächlich durch das Molverhältnis von Histidin und
dem Aluminiumalkoxyd oder Aluminiumsalz "bestimmt. Bei Verwendung von 1 Mol Histidin auf 1 Mol Aluminiumalkoxyd oder 1/5
Mol Aluminiumsalz wird das dibasische Salz erhalten.
Das Salz ist ein weißes amorphes Pulver, das unlöslich in
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OFHQINAL m
Wasser und organischen Lösungsmitteln, jedoch löslich in Mineralsäuren
ist (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und Salpetersäure). Sein Molekulargewicht beträgt 215. Dieses Salz ist wirksam zur Behandlung von Gastritis und von
Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren. Die Aktivität in vivo von dibasischem Aluminiumhistidinat wurde an Versuchstieren
anhand seiner Fähigkeit bestimmt, die nach verschiedenen Methoden induzierte Bildung von Magengeschwüren zu antagonisieren.
Die Methoden zum Induzieren der Bildung von gastrischen UIzera
wurden so ausgewählt, daß sie die beste Reproduzierbarkeit in Verbindung mit dem besten Zusammenhang von Dosis und Wirkung
(Regression) zeigten. Die zufriedenstellendsten Ergebnisse wurden mit Ulzera erzielt, die mit Phenylbutazon, Glucose und
Coffein erhalten worden waren.
Da dibasisches Aluminiumhistidinat ein Salz darstellt, war es interessant, festzustellen, welcher Anteil der Aktivität auf
das Aluminium und welcher auf das Histidin zurückzuführen ist und zu prüfen, ob die Aktivität des Salzes sich von der eines
Gemisches aus Aluminiumhydroxyd und Histidin unterscheidet.
Die in sämtlichen Tests erhaltenen Daten zeigten, daß die Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat größer ist als die
Summe der mit Aluminiumhydroxyd und Histidin getrennt erzielten Aktivitäten. Aluminium und Histidin zeigen daher, wenn sie
im Molekül des dibasischen Aluminiumhistidinats vorliegen, einen synergis tisch en Effekt zum Schutz der Magenschleimhaut
gegenüber ulzerogenen Mitteln. Diese Annahme wurde an durch Phenylbutazon induzierten Ulzera durch direkten Vergleich
der Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat mit der eines Gemisches aus Aluminiumhydroxyd und Histidin nachgewiesen. Da
diese Untersuchung die Charakterisierung der neuen Verbindung und ihre Unterscheidung von einem einfachen Gemisch aus Aluminiumhydroxyd
und Histidin gestattete, soll sie nachstehend ausführlicher
beschrieben werden.
Die verwendete Methode entsprach im allgemeinen der von Bonfils et al. (Compt. Rend. Soc. Biol., 1954, 148, 881).
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Ratten des Stammes CPE der Rass« SPi1 wurden zu je zwei
Tieren in einen Käfig gesetzt und während 15 Stunden hungern gelassen, wobei ihnen nur Wasser zugänglich war. Zum Zeitpunkt
Null wurde den Ratten 80 mg/kg Phenylbutazon oral appliziert und danach wurde die zu prüfende Zubereitung verabreicht.
Die gleiche Behandlung wurde nach zwei Stunden wiederholt. Nach sechs Stunden wurden die Tiere durch Kehlenschnitt unter
Chloroformnarkose getötet. Der bei der Prüfung durch Autopsie entnommene Magen wurde nach der Methode von Hanson und Brodie
(J. Appl. Physiol., 1960, JjS, 291) präpariert. Gastrische Läsionen wurden unmittelbar nach dem Entfernen der Mägen anhand
einer willkürlichen Skala bestimmt, auf der Werte von 1 bis 7 auf Basis von Modellen aufgetragen waren, die durch
mehrere Autoren vorgeschlagen worden sind (beispielsweise Osterloh et al., Arzneimittel-Forschung 1966, J^, 901). Die
Zuordnung und Bestimmung der Läsionen wurde durch Personen vorgenommen, welche die an den Tieren durchgeführte Behandlung
nicht kannten. Es wurde außerdem dafür Sorge getragen, die Behandlungen zu verzufälligen (randomize), um eine einseitige
Ausrichtung der Daten auszuschalten. Zu diesem Zweck erhielt jedes Tier eine Nummer und der Schlüssel dafür wurde erst
nach der Bestimmung angegeben. Es wurden Dosiswerte von 100 und 300 mg/kg für dibasisches Aluminiumhistidinat und 300
und 900 mg/kg für ein äquimolekulares Gemisch von Aluminiumikyclroxyd
und Histidin untersucht. Die Zubereitungen wurden vor der Verwendung durch ein Sieb gegeben (2900 Maschen/cm )
und in destilliertem Wasser suspendiert.
Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 2 betrifft die Varianzanalyse, die entsprechend einer arithmetischen Berechnung für biologische Versuchswerte auf
Tabelle 2 betrifft die Varianzanalyse, die entsprechend einer arithmetischen Berechnung für biologische Versuchswerte auf
er
Basis zwei paralleler Linien durchgeführt wurde. Da der statistische Vergleich zu befriedigenden Ergebnissen führte, wurde das Verhältnis der Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat und dem Gemisch aus Aluminiumhydroxyd und Histidin berechnet und dafür ein Wert von 5.61 bei einer Vertrauensgrenze von 3.91 bis 8.03 für eine Wahrscheinlichkeit
Basis zwei paralleler Linien durchgeführt wurde. Da der statistische Vergleich zu befriedigenden Ergebnissen führte, wurde das Verhältnis der Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat und dem Gemisch aus Aluminiumhydroxyd und Histidin berechnet und dafür ein Wert von 5.61 bei einer Vertrauensgrenze von 3.91 bis 8.03 für eine Wahrscheinlichkeit
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-A-
(P) von 0.05 festgestellt.
Diese Ergebnisse zeigen, daß dibasisches Äluminiumhistidinat
eine .Aktivität "besitzt, die etwa das 5-fache der eines Gemisches von Aluminiumhydroxyd und Histidin "beträgt.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zubereitungen,
die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) sowie ein pharmazeutisch geeignetes Trägermedium oder Verdünnungsmittel
enthalten.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen oder Präparate liegen vorzugsweise in einer für orale Verabreichung geeigneten Form
vor, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen,
flüssige Lösungen, Suspensionen oder Elixiere.
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Vergleich der Aktivitäten von dibasisehern Aluminiumhistidinat und eines äquimolaren
Gemisches aus Aluminiumhydroxyd und Histidin zum Inhibieren von durch Phenylbutazon
erzeugten akuten ülzera.
Gemisches aus Aluminiumhydroxyd und Histidin zum Inhibieren von durch Phenylbutazon
erzeugten akuten ülzera.
ro
O (O OO
ca
ülzerogene Behandlung | Zweimal oral verabreichte Dosis mg/kg |
Schutzbehandlung | Zweimal oral verabreichte Dosis mg/kg |
Anzahl der Tiere |
Mittelwerte ± Stan- dardabweichung der |
— | - | Bewertungspunkte, welche die Stärke der Ulkusbildung angeben. |
|||
— | 80 80 |
100 | 25 | 2.06* 0.228 | |
Phenylbutazon N |
80 | Dibasisches Aluminium histidinat |
300 | 25 25 |
5.7O± 0.299 4.34* 0,310 |
H | 80 | H | 300 | 25 | 2.26* 0.260 |
W | 80 | Gemisch aus Aluminium hydroxyd U. Histidin |
900 | 25 | 5.10± 0.252 |
N | H | 25 | 3.56+ 0.279 |
VJI
2 | Preiheits- grad |
Varianz | 4.58 | Ergebnis | Wahrscheinlichkeit | I CTn I |
|
Varianzanalyse entsprechend einer 2 χ 2-faktoriellen Berechnung für biolo | 4 ' | 7.7453 | HS | <O.O1 | |||
Tabelle | gische Versuche anhand der Daten gemäß Tabelle 1. | ||||||
<1 15.68 |
|||||||
1 1 |
0.1408 26.5225 |
48.45 | NS HS |
>0.05 <O.O1 |
|||
1 | 81.9025 | 1.08 | HS | <O.O1 | |||
1 | 1.8225 | NS | >0.05 | ||||
20 | 0.9533 | - | NS | >0.05 | |||
140 | 1.6912 | - | |||||
Quelle der Variablen | |||||||
Tage | |||||||
Vergleich und Phenyl | |||||||
butazon gegen Anzahl | |||||||
der behandelten Tiere Arzneimittel |
|||||||
Regression | |||||||
Ähnlichkeit | |||||||
(Parallelismus) | |||||||
Anzahl χ Tage | |||||||
Fehler | |||||||
HS = Hochsignifikant; | |||||||
NS = Nichtsignifikant |
Aktxvitatsverhaltnis von
_ 7 —
dibasischem Aluminiumhistidinat
und Histidin
(Vertrauensgrenzen: 3.91 - 8.03 für P = 0.05)
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.
Frisch destilliertes Aluminiumisopropoxyd (20.42 g) und trockenes Isopropanol (200 ml) wurden in einem Dreihals-Rundkolben,
der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Rückflußkühler (mit aufgesetztem Calciumchloridrohr) versehen
war, auf 40 his 45° C erhitzt. Danach wurde mit L-Histidinbase
(15.51 g) behandelt, fortgesetzt bei 50° G gerührt und während
10 Minuten bei 50° C stehengelassen. Danach wurde Wasser (3.6 g) tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur erhöhte sich
spontan auf 55 bis 60° C. Der entstandene, voluminöse weiße Niederschlag wurde während 2 Stunden bei 55 bis 60° C und dann
während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt
wurde auf einer Nutsche gewonnen und 4 Stunden bei 50° C und 30 mm Hg getrocknet und das trockene Produkt wurde zu einem
feinen Pulver vermählen. Dabei wurden 23 g dibasisches AIuminium-L-histidinat
erhalten. Wassergehalt: 7.5 $>· Analysenwerte: gefunden (korrigierte Werte für das trockene Produkt):
C: 33.04; N: 19.3; Al: 12.7 %. Theoretisch erforderliche Werte
für C6H10N3O4Al: C 33.49; N 19.54; Al 12.54 £.
*(500 ml)
10.2 g Aluminiumisopropoxyd wurden in einem mit wirksamem Rührer versehenen Rundkolben geschmolzen, auf 80 bis 88° C
gekühlt und mit L-Histidinbase (7.76 g), Isopropanol (10 ml) und danach mit entionisiertem Wasser (1.8 g) behandelt. Das
Rühren wurde während 5 Stunden bei 55 bis 60° G fortgesetzt und das Gemisch in einem Kristallisator bei 70° G unter
30 mm Hg getrocknet. Das trockene Produkt wurde zu einem feinen Pulver vermählen. Es wurden 10.7 g dibasisches
Aluminiumhistidinat mit einem Wassergehalt von 5.11 i*
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erhalten, das die gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften wie das Produkt gemäß Beispiel 1 aufwies.
Analysenwerte, gefunden (korrigiert für das trockene Produkt): G 34.4; K 19.4i Al 12.1; Histidin 74 #. Theoretisch erforderliche
Werte für G6H10N5O4Al: C 33.49ί N 19.54; Al 12.54»
Histidin 71.65 Jt.
In einem 500 ml-Rundkolben wurden 200 ml Methanol unter Kühlen mit wasserfreiem Aluminiumchlorid (6.6 g) behandelt und danach
wurden tropfenweise unter Rühren L-Histidin (23.2 g), Natriumhydroxyd (6g), Wasser (12.5 ml) und Methanol (50 ml) zugegeben.
Der gebildete weiße Niederschlag wurde eine Stunde bei 60° C gerührt, mit 50 ml Wasser behandelt und danach fortgesetzt
4 Stunden bei 60° G gerührt. Die abgekühlte Suspension wurde filtriert und das Produkt bei 50° C unter vermindertem
Druck getrocknet. Es wurden 13g dibasisches Aluminium-L-histidinat
erhalten.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von 20.42 g Aluminiumisopropoxyd, 200 ml Isopropanol,
15.51 g DL-Histidinbase und 3.6 g Wasser wurden 23 g
dibasisches Aluminium-Dl-histidinat erhalten. Das D-Histidinat
kann in der gleichen Weise erhalten werden, wenn als Ausgangsmaterial D-Histidin verwendet wird.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von geschmolzenem Aluminiumisopropoxyd (10.2 g),
DL-Histidin (7.76 g), Isopropanol (10 ml) und Wasser (1.8 g) wurden 10 g dibasisches Aluminium-DL-histidinat erhalten.
Das D-Histidinat kann in der gleichen Weise bei Verwendung von D-Histidin als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
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Nach der in Beispiel 3 "beschriebenen Verfahrensweise und unter
Verwendung von 6.6 g wasserfreiem Aluminiumehlorid, 200 ml
Methanol, 23«2 g DIi-Histidin, 6 g Natriumhjdroxyd und 12.5 g
Wasser wurden 12 g dibasisches Aluminium-DIi-histidinat erhalten.
Das D-Histidinat kann in der gleichen Weise erhalten werden, wenn von D-Histidin ausgegangen wird.
209833M200
Claims (8)
- - ίο -PatentansprücheDilDasisch.es Aluminiumhi st idina t der Formel-CH0-CH-O/'NHp 0-A1 H ^-OH OH
- 2. Dihasisches Aluminiumhistidinat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in der L-, D- oder DL-Form vorliegt.
- 3· Verfahren zur Herstellung eines dibasischen Aluminiumhistidinats nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Histidin mit einem Aluminiumalkoxyd in Gegenwart von Wasser oder (b) ein Histidinsalz mit einem Aluminiumsalz in einem wässrigen Alkohol umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aluminiumalkoxyd in Form einer Lösung in einem Alkohol oder als Schmelze einsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aluminiumalkoxyd Aluminiumisopropoxyd verwendet
- 6. Verfahren nach Anspruch 3 Ms 5, dadurch gekennzeichnet,daß man "bei der Umsetzung ein Mol verhältnis Aluminiumalkoxyd zu Histidin zu Wasser von 1:1:2 einhält.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aluminiumsalz wasserfreies Aluminiumchlorid verwendet.
- 8. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Ge*- halt eines dihasischen Aluminiumhistidinats nach Anspruch 1 oder 2 und eines pharmazeutisch geeigneten Trägers oder Verdünnungsmittels.209833/1200
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