DE2105095B2 - Dibasisches Aluminiumhistidinat - Google Patents
Dibasisches AluminiumhistidinatInfo
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- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Description
OH
2. Dibasisches Aluminiumhistidinat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Histidinrest in
der L-Form vorliegt.
3. Verfahren zur Herstellung eines dibasischen Aluminiumhistidinats nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder Histidin mit einem
Aluminiumalkoxyd in Gegenwart von Wasser oder ein Histidinsalz mit einem Aluminiumsalz in einem
wäßrigen Alkohol umsetzt.
4. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet
durch den Gehalt eines dibasischen Aluminiumhistidinats nach Anspruch 1 oder 2 und eines
pharmazeutisch geeigneten Trägers oder Verdünnungsmittels.
Die Erfindung betrifft dibasisches Aluminiumhistidinat der Formel I
C1H1-CH -C
NH,
O Al
N NH
OH
OH
Das Histidin kann in der natürlichen L-Form, der D-Form oder einem Gemisch dieser Formen vorliegen,
insbesondere in der racemischen (DL) Form.
Erfindungsgegenstand ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung dieses Salzes, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder Histidin mit einem Aluminiumalkoxyd in Gegenwart
von Wasser oder ein Histidinsalz mit einem Aluminiumsalz in einem wäßrigen Alkohol umsetzt. Die Art des
erhaltenen Salzes wird dabei hauptsächlich durch das Molverhältnis von Histidin und dem Aluminiumalkoxyd
oder Aluminiumsalz bestimmt. Bei Verwendung von 1 Mol Histidin auf 1 Mol Aluminiumalkoxyd oder 1 Mol
Aluminiumsalz wird das dibasische Salz erhalten.
Das Salz ist ein weißes amorphes Pulver, das unlöslich in Wasser und organischen Lösungsmitteln, jedoch
löslich in Mineralsäuren ist (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure). Sein
Molekulargewicht beträgt 215. Dieses Salz ist wirksam zur Behandlung von Gastritis und von Magen- und
Zwölffingerdarmgeschwüren. Die Aktivität in vivo von dibasischem Aluminiumhistidinat wurde an Versuchstieren
anhand seiner Fähigkeit bestimmt, die nach verschiedenen Methoden induzierte Bildung von Magengeschwüren
zu antagonisieren. Die Methoden zum Induzieren der Bildung von gastrischen Ulzera wurden
so ausgewählt, daß sie die beste Reproduzierbarkeit in Verbindung mit dem besten Zusammenhang von Dosis
und Wirkung (Regression) zeigten. Die zufriedenstellendsten Ergebnisse wurden mit Ulcera erzielt, die mil
Phenylbutazon, Glucose und Coffein erhalten worden waren.
Da dibasisches Aluminiumhistidinat ein Salz darstellt
war es interessant, festzustellen, welcher Anteil der Aktivität auf das Aluminium und welcher auf das
Histidin zurückzuführen ist und zu prüfen, ob die
ίο Aktivität des Salzes sich von der eines Gemisches aus
Aluminiumhydroxyd und Histidin unterscheidet Die in sämtlichen Tests erhaltenen Daten zeigten, daß die
Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat größer ist als die Summe der mit Aluminiumhydroxyd und
ι -, Histidin getrennt erzielten Aktivitäten. Aluminium und
Histidin zeigen daher, wenn sie im Molekül des dibasischen Aluminiumhistidinats vorliegen, einen synergistischen
Effekt zum Schutz der Magenschleimhaut gegenüber ulcerogenen Mitteln. Diese Annahme wurde
jo an durch Phenylbutazon induzierten Ulcera durch
direkten Vergleich der Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat mit der eines Gemisches aus
Aluminiumhydroxyd und Histidin nachgewiesen. Da
diese Untersuchung die Charakterisierung der neuen
r, Verbindung und ihre Unterscheidung von einem einfachen Gemisch aus Aluminiumhydroxyd und Histidin
gestattete, soll sie nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
Die verwendete Methode entsprach im allgemeinen
in der von B ο η f i I s et al. (Compt. Rend. Soc, BioL, 1954,
148,881).
Ratten des Stammes CFE der Rasse SPF wurden zu je zwei Tieren in einen Käfig gesetzt und während 15
Stunden hungern gelassen, wobei ihnen nur Wasser
r, zugänglich war. Zum Zeitpunkt Null wurde den Ratten 80 mg/kg Phenylbutazon oral appliziert, und danach
wurde die zu prüfende Zubereitung verabreicht. Die gleiche Behandlung wurde nach zwei Stunden wieder
holt. Nach sechs Stunden wurden die Tiere durch
κι Kehlenschnitt unter Chloroformnarkose getötet. Der
bei der Prüfung durch Autopsie entnommene Magen wurde nach der Methode von Hanson und B r ο d i e
(J. Appl. Physiol., 1950, 15, 291) präpariert. Gastrische
Läsionen wurden unmittelbar nach dem Entfernen der
r. Mägen anhand einer willkürlichen Skala bestimmt, auf
der Werte von 1 bis 7 auf Basis von Modellen aufgetragen waren, die durch mehrere Autoren
vorgeschlagen worden sind (beispielsweise O s t e r I ο h et al., Arzneimittel-Forschung 1966, 16, 901). Die
,Ii Zuordnung und Bestimmung der Läsionen wurde durch
Personen vorgenommen, welche die an den Tieren durchgeführte Behandlung nicht kannten. Es wurde
außerdem dafür Sorge getragen, eine einseitige Ausrichtung der Daten auszuschalten. Zu diesem Zweck
Vi erhielt jedes 1 ier eine Nummer, und der Schlüssel dafür
wurde erst nach der Bestimmung angegeben. Es wurden Dosiswerte von 100 und 300 mg/kg für dibasisches
Aluminiumhistidinat und 300 und 900 mg/kg für ein äquimolekulares Gemisch von Aluminiumhydroxyd und
mi Histidin untersucht. Die Zubereitungen wurden vor der
Verwendung durch ein Sieb gegeben (2900 Maschen/ cm2) und in destilliertem Wasser suspendiert.
Die Ergebnisse der Untersuchung sind in Tabelle I zusammengefaßt.
hi Tabelle 2 betrifft die Varianzanalyse, die entsprechend
einer arithmetischen Berechnung für biologische Versuchswerte auf Basis zweier paralleler Linien
durchgeführt wurde. Da der statistische Vergleich zu
befriedigenden Ergebnissen führte, wurde das Verhältnis der Aktivität von dibasischem Aluminiumhistidinat
und dem Gemisch aus Aluminiumhydroxyd und Histidin berechnet und dafür ein Wert von 5,61 bei einer
Vertrauensgrenze von 3,91 bis 8,03 für eine Wahrschein- =>
Hchkeit(P) von C,05 festgestellt
Diese Ergebnisse zeigen, daß dibasisches Aluminiumhistidinat eine Aktivität besitzt, die etwa das Sfache der
eines Gemisches von Aluminiumhydroxyd und Histidin beträgt ίο
Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der
allgemeinen Formel (I) sowie ein pharmazeutisch geeignetes Trägermedium oder Verdünnungsmittel
enthalten.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen oder Präparate liegen vorzugsweise in einer für orale Verabreichung
geeigneten Form vor, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulverpäckchen, flüssige Lösungen,
Suspensionen oder Elixiere.
Vergleich der Aktivitäten von dibasischem Aluminiiimhistidinat und eines iiquimolaren Gemisches aus AIuminiumhydroxyd
und Histidin zum Inhibieren von durch Phenylbutazon erzeugten akuten Ulcera
lllccro.üciiü lichandlunu
Schutzhchiindluiig
Zweimal oral
verabreichte
Dosis
mg/kg
Phenylbutazon 80
Phenylbutazon 80
Phenylbutazon 80
Dibasisches Aluminiumhistidinat
Dibasisches Aluminiumhistidinat
Gemisch aus Aluminiumhydroxyd und Histidin
Gemisch aus Aluminiumhydro\yd und Histidin
Varianzanalyse entsprechend einer 2 X- 2-fiiktoricllcii ISercchnung lür biologische Versuche anhand der Daten
gemiiß Tabelle I
Phenylbutazon 80
Phenylbutazon 80
Phenylbutazon 80
Phenylbutazon 80
Phenylbutazon 80
| Anzahl der | Mittelwerte ± Stan- | |
| Tiere | dardahweichuny der | |
| Zweimal oral | Bewertungspunkte. | |
| verabreichte | welche die Stärke | |
| Dosis | der Ulkusbildunu | |
| mu/ku | ansehen | |
| - | 25 | 2,0(i ± 0,228 |
| - | 25 | 5,70 ± 0,299 |
| 100 | 25 | 4.34 ±0.310 |
| 300 | 25 | 2.2(i ± 0J.M) |
| 300 | 25 | 5,10 ±0.252 |
| 900 | 2'i | 3.5(i ± 0,279 |
| (Jucllc der Variablen | l-'rcihcilsgrad | Varian/ | I | 4.58 | I -ruebnis | Wahrschein lichkeit |
| Tage | 4 | 7,7433 | < I | IIS | < 0.01 | |
| Vergleich und Phenylbutazon gegen Anzahl der behandelten Tiere |
I | 0.1408 | 15.08 | NS | > 0,05 | |
| Arzneimittel | I | 2(i.5225 | 48,43 | IIS | <0.()l | |
| Regression | I | 81.9025 | 1.08 | HS | < 0.01 | |
| Ähnlichkeit (Parallelismiis) | I | 1.8225 | < I | NS | > 0.05 | |
| Anzahl X Tage | 20 | 0.9533 | NS | > 0,05 | ||
| Fehler | 140 | I ,(i91 2 |
IIS llnchsignilikant:
NS N Il Ii tsiiüiil ikiinl.
NS N Il Ii tsiiüiil ikiinl.
Akliviliilsvei'hiillnis \on
(Ii basische in Aluminiiimhislidinal
Gemisch aus Aliiminiiimlmlnnul und Histidin
(Vrrtrauensuri/n/en: 3.91 bis N.03 Riι I' 0.05)
5.61
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
verdeutlicht.
Frisch destilliertes Aluminiumisopropoxyd (20,42 g) und trockenes Isopropanol (200 ml) wurden in einem
Dreihals-Rundkolben (500 ml), der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Rückflußkühlcr (mit
aufgesetztem Calciumchloridrohr) versehen war, auf 40 bis 45°C erhitzt. Danach wurde mit L-Histidinbase
(15,51 g) behandelt, fortgesetzt bei 500C gerührt und während 10 Minuten bei 50°C stehengelassen. Danach
wurde Wasser (3,6 g) tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur erhöhte sich spontan auf 55 bis 600C. Der
entstandene, voluminöse weiße Niederschlag wurde während 2 Stunden bei 55 bis 600C und dann während
einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde auf einer Nutsche gewonnen und 4 Stunden bei
50°C und 30 mm Hg getrocknet, und das trockene Produkt wurde zu einem feinen Pulver vermählen.
Dabei wurden 23 g dibasisches Aluminium-L-histidinat erhalten. Wassergehalt: 7,5%. Analysenwerte: gefunden
(korrigierte Werte iür das trockene Produkt): C: 33,04;
N: 19,3; Al: 12,7%. Theoretisch erforderliche Werte für C6H,oN304AI:C33,49;N 19,54; Al 12,54%.
10,2 g Aluminiumisopropoxyd wurden in einem mit
wirksamem Rührer versehenen Rundkolben geschmolzen, auf 80 bis 880C gekühlt und mit L-Histidinbase
(7,76 g), Isopropano! (10 ml) und danach mit entionisiertem Wasser (1,8 g) behandelt. Das Rühren wurde
während 5 Stunden bei 55 bis 60° C fortgesetzt und das Gemisch in einem Kristallisator bei 70°C unter
30 mm Hg getrocknet. Das trockene Produkt wurde zu einem feinen Pulver vermählen. Es wurden 10,7 g
dibasisches Aluminiumhistidinat mit e-nem Wassergehalt von 5,11% erhalten, das die gleichen physikalischchemischen
Eigenschaften wie das Produkt gemäß Beispiel 1 aufwies. Analysenwerte, gefunden (korrigiert
für das trockene Produkt): C 34,4; N 19,4; Al 12,!;
Histidin 74%. Theoretisch erforderliche Werte für C6H10N3O4Al: C 33,49; N 19,54; Al 12,54; Histidin
71,65%.
In einem 500-mi-Rundkolben wurden 200 ml Methanol
unter Kühlen mit wasserfreiem Aluminiumchlorid (6,6 g) behandelt, und danach wurden tropfenweise
unter Rühren L-Histidin (23,2 g) Natriumhydroxyd (6 g),
Wasser (12,5 ml) und Methanol (50 ml) zugegeben. Der gebildete weiße Niederschlag wurde eine Stunde bei
60°C gerührt, mit 50 ml Wasser behandelt und danach fortgesetzt 4 Stunden bei 600C gerührt. Die abgekühlte
Suspension wurde filtriert und das Produkt bei 50cC
unter vermindertem Druck getrocknet Es wurden 13 g dibasisches Aluminium-L-histidinat erhalten.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von 20,42 g Aluminiumisopropoxyd,
200 ml Isopropanol, 15,51 g DL-Histidinbase und 3,6 g Wasser wurden 23 g dibasisches Aluminium-DL-histidinat
erhalten. Das D-Histidinat kann in der gleichen Weise erhalten werden, wenn als Ausgangsmaterial
D-Histidin verwendet wird.
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von geschmolzenem Aluminiumisopropoxyd
(10,2 g), DL Histidin (7,76 g), Isopropanol (10 ml) und Wasser (1,8 g) wjrden 10 g dibasisches
Aluminium-DL-histidinat erhalten. Das D-Histidinat kann in der gleichen Weise bei Verwendung von
D-Histidin als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise und unter Verwendung von 6,6 g wasserfreiem
Aluminiumchlorid, 200 ml Methanol, 23.2 g DL-Histidin. 6 g Natriumhydroxyd und 12,5 g Wasser wurden 12 g
dibasisches Aluminium-DL-histidinat erhalten. Das D-Histidinat kann in der gleichen Weise erhalten
werden, wenn von D-Histidin ausgegangen wird.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Dibasisches Aluminiumhistidinat der FormelCH1-CH-CNH1O—AlN NHOH
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