DE2105490A1

DE2105490A1 - Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2105490A1
Application number: DE19712105490
Authority: DE
Inventors: Werner Dr.;Büchel Karl Heinz Dr.; Plempel Manfred Dr.; 5600 Wuppertal Meiser
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-02-05
Filing date: 1971-02-05
Publication date: 1972-08-10
Also published as: US3812142A; DE2105490B2; FR2124506A1; DD94819A5; AT311337B; HU163992B; DE2105490C3; CH577978A5; JPS5142110B1; BE778973A; IL38687A; GB1351542A; IL38687A0; FR2124506B1

Description

LEVERKU S E N-Beyerwwk Patent-Abteilung S/fclH ^, Feb.

I Ij (Pha)

Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, deren Salze, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Λ ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen (vgl. Belgische Patentschrift 720 801). Antimykotisch wirksame Imidazolylätherketone, Imidazolylthioätherketone, deren Derivate und Salze sind jedoch bisher nicht bekannt.

Es wurde gefunden, daß die neuen Imidazolderivate der Formel (D

IT-S

ι i

1 »

R -X-C-Y-

in welcher

R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht,

R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo= alkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- od«r Aralkylrest »tent,

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R³ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht,

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Y für eine Ketogruppe oder das funktionelle Derivat einer Ketogruppe steht,

sowie deren Salze starke antimykotische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Imidazolderivate der Formel (I) erhält, wenn man

a) Verbindungen der Formel (II)

Hai

R¹-X-C-Y-R³ Il «2

ir

12 3 R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben

in welcher R¹ , R², R⁵ und Hai für Halogen steht,

mit Imidazol umsetzt oder b) Verbindungen der Formel (III)

OH

R¹-X-C-Y-R³ III

in welcher

12 3 R , R , R₁, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit Imidazol umsetzt oder

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c) Verbindungen der Formel (III)

OH

R¹-X-C-Y-R⁵ III

•2

ir

in welcher

12 3
R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der Formel (IV)

NZN

N-Z-N

IV

JR' ^

in welcher

Z für die SO- oder CO-Gruppe steht,

umsetzt und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach üblichen Methoden das Salz herstellt und/oder die Ketogruppe nach üblichen Methoden in ein funktionelles Derivat umwandelt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Imidazolderivate und ihre Salze eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man /ρ-~Βτοη/-^ω-{2 · ,6 ^l-dichlor)-phenoxvy'-acetophenon " und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a) :

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Br Q-CH-GO-^

-HBr'

O—CH—GQ^// X

Verwendet man ^T-Hydr oxyj⁷-^-(2 ' ,6^r-dichlor)-phenox^7-aceto= phenon und Imidazo! als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktions ablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden (Ver fahrensvariante b):

-H₂O'

0—CH—COW/

Verwendet man ^-Hydrox;£7-^J-(2' ,6'-dichlor)-phenoxv7-aceto= phenon und Thionylbisimidazol oder Carbonylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende FormeIsenema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante c):

0—CH—CO-A

N-SO-N (-C0-)

SO,

(+ CO₂)

In den Formeln (II) und (III) stehen als gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste R¹, R² und R⁵ vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigte Alkenyl- oder Alkinylreste mit vorzugsweise

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2 bis 8, insbesondere 2 "bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft

12 "5 seien als Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste R , R und R-^ der Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl-, n-, i- und t-Butylrest, der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylrest, der Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Hexenyl-, Octenyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Heptinyl- und der Octinylrest genannt.

1 2 Als gegebenenfalls substituierte Aryl- und Aralkylreste R , R und "SL stehen vorzugsweise Arylreste mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und Aralkylreste mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylreste.

1 2 "3 *

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste R , R und R^ sowie die

12 ^
Aryl- und Aralkylreste R , R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Substituenten enthalten. Als Substituenten können vorzugsweise Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen sowie elektronegative Reste

stehen. Der Arylrest R kann weiterhin durch gegebenenfalls substituierte Arylreste mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch den Fhenylrest oder durch gegebenenfallssubstituierte Aryloxyreste mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch den Phenoxyrest substituiert sein. Die Aryl- und Aryloxyreste als Substituenten im Arylrest R können ihrerseits substituiert sein wie der Aryl rest R . I

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12 3

Alkylgruppen als Substituenten in E , E und Ir enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl- und der n-, i- und t-Butylrest genannt.

1 2 Alkoxy- und Alkylmercaptogruppen als Subatituenten in R , R und R enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien die Methoxygruppe, die Äthoxygruppe ,, die n- und i-Propoxygruppe, die n-, i- und t-Butyloxygruppe, die Methylmercaptogruppe, die Äthylmercaptogruppe, die n- und i-Propylmercaptogruppe oder die n-, i- und t-Butylmercaptogruppe genannt.

12 3 Als elektronegative Substituenten in R , R und R seien beispielsweise die Halogene, Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, Halogenalkylgruppon mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen (vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom) genannt, wobei insbesondere die Trifluormethyl- und die Pentafluoräthylgruppen aufgeführt selen. Weiterhin können als elektronegative

12 3
Gruppen in R , R und fr beispielhaft die Nitrogruppe, die Cyanogruppe, die SO-Alkyl- sowie die SO^-Alkylgruppe genannt werden, wobei die Alkylteile der SO-Alkyl- und

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der SOp-Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können und vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten können. Beispielhaft seien die SO-Methyl-, SO-Äthyl-, SO-n- und -i-Propyl-, SO-n-, -i- und -t-Butylreste, die SO₂-Methyl-, SC^-Äthyl-, SOp-n- und -i-Propyl- und SOp-n-, -i- und -t-Butylreste aufgeführt. Weiterhin können als elektronegative Substituenten

1 2 "5
in R , R und R die SO-Alkenyl- oder die SO._P-Alkenylgruppen

C.

aufgeführt werden, in denen die Alkenylteile vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome und eine oder

mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere eine Doppel- m

bindung enthalten können.

Als gegebenenfalls substituierter Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest R ,R und R"^ steht vorzugsweise ein Cycloalkylrest mit 3 bis insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cyclo= alkenylrest mit vorzugsweise 5 bis 7, insbesondere 5 oder Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenvl- oder Cyc]oheptenylrest aufgeführt. Der Cycloalkyl-

12 3 oder Cycloalkenylrest R ,R und R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Substituenten enthalten. Als oiitstituenten können die gleichen Alkyl-,

Alkoxy-, Alky!mercaptogruppen und elektronegativen Reste |

stehen, durch die die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-

12 3
-oder Aralkylreste R , R und R substituiert sein können.

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Als Gruppierung einer funktionellen Ketogruppe Y steht vorzugsweise die Carbonylgruppe, die gegebenenfalls in der hydratisierten Form -CCOH)^- vorliegen kann, oder die Ketalgruppe -C(OR)O-, wobei R einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Als Halogen in der Formel (II) steht Hai vorzugsweise für Chlor, Brom und Jod, insbesondere für Chlor und Brom.

Als Salze der Imidazolyl-Verbindungen (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor- und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumar= säure, V/einsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenverbindungen der Formel (II) sind teilweise bekannt, die noch nicht bekannten Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z. B. Verbindungen der Formel (V)

R¹-XH V

worin
R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem Halogenketon der Formel (VI)

HaI-C-CO-R³ VI ι ρ
R^

in welcher

2 3
R und Ir die oben angegebene Bedeutung haben und

Hai Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, bedeutet, Le A 13 458 - 7 -

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umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht und die Ketogruppe gegebenenfalls in ein funktionelles Derivat umgewandelt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (III) können aus den Halogenderivaten der Formel (II) in üblicher Weise oder nach bekannten Verfahren dargestellt werden, z. B. durch die Umsetzung von Λ,β-Diketonen oder Ä-Ketoaldehyden mit Alkoholen oder Mercaptanen nach dem

ι ρ "5 folgenden Formelschema, wobei in den Formeln R , R , R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen:

OH %

R^-CO-Cf" _o + R¹-XH > R^CO-C-X-R¹ VII

^R ' 2

Die Ketogruppe der Ketone VII kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden in funktionelle Derivate überführt werden.

Als Verdünnungsmittel kommen beim Verfahren a) (Umsetzung der Halogenderivate der Formel (II) mit Imidazol) vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dimethyl= sulfoxid; Formamide, wie Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; Nitroalkane, wie Nitromethan und unsymmetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie \ Methylenchlorid und Chloroform.

Die Umsetzung (Verfahren a) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imidazol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkylamine, z. B. Triäthylamiri oder Iriiiieithylbenzylamin.

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Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 150⁰C, vorzugsweise bei 8O⁰C bis 12O⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise etwa 1 Mol Imidazol und etwa'1 Mol Säurebinder ein.

Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem polaren organischen Solvens aufgenommen. Es schließt sich eine Wasserextraktion zur Entfernung des mitentstandenen Imidazolylhydrochlorids und das Eindampfen der Lösung zur Trockne an. Aus dem Rückstand wird die Base durch Umkristallisieren, das Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure nach den üblichen Methoden gewonnen.

Als Verdünnungsmittel beim Verfahren b) (Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) mit Imidazol) kommen alle inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Xylol, oder halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol. Mit Hilfe dieser Lösungsmittel kann das entstehende Reaktionswasser azeotrop abgetrennt werden. Das Verfahren b) kann auch ohne Lösungsmittel z. B. in der Schmelze durchgeführt werden.

Es kann zweckmäßig sein, bei der Durchführung des Verfahrens b) zur Erleichterung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel, vorzugsweise Erdalkalioxide, wie z. B. MgO, BaO, CaO oder Aluminiumoxid, zuzusetzen.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man

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zwischen etwa 100 und etwa 23O⁰C, vorzugsweise zwischen 140 und 200⁰G, insbesondere zwischen 170 bis 19O⁰O. Bei der Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) vorzugsweise etwa 1 bis 2 Mol Imidazol und gegebenenfalls etwa 1 bis 3 Mol des wasserentziehenden Mittels ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt nach üblichen Methoden.

Als Verdünnungsmittel beim Verfahren c) (Umsetzung von Verbindungen der Formel (.III) mit Verbindungen der Formel (IV)) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, und niedere Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 und etwa 120⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 100⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens c) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) vorzugsweise etwa 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) ein. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt nach üblichen Methoden.

Die gemäß den Verfahren a), b) und c) erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können nach den üblichen Methoden in funktionel Ie Derivate (der Ketogruppierung) und/oder in ihre Salze übergeführt werden.

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Als neue Wirkstoffe, die nach den Verfahren a), b) und c) her stellbar sind, seien im einzelnen beispielhaft genannt:

Tabelle 1

1) ^3"-Imidazolyl7-2fj-(2 ' , ö'-dichlorj-phenoxvj^-aeetophenon

2) ^J-Imidazolyl7-^T-( 2' -chlor) -phenoxv^-acetophenon

3) /T-ImidazolylT-ZT-(4' -chlor)-phenoxx7-3-dimethyl-butanon( 2)

4) /ui-!mi&a.zo~Ly\7-jftö-{ 2 ', 4', 5 ' -trichlor) -phenoxyJT-acetophenon

5) ^u-Imidazolyl7_^7_(2 ·,4'-dichlor)-phenox27-4-chlor-aceto=

phenon

6) ^J-Imidazolyl7_^J_( 4 · -chlor) -phenox^T-acetophenon-hydrat

7) _i^j-Imidazolyl7-^J-(2',4'-dichlor)-phenox£7-acetophenon

8) ^-Imidazolyl7-^-( 3 ' -chlor)-phenoxjy^-acetophenon-hydrat

9) ^-Imidazolyl/—^£Γ— (2 ' -chlor) -phenoxyj^-acetophenon-hydrat

10) ^-^Imidazolyi7-^-Pk^enyi7-^-( 4 ' -chlor) -phenox^T-aceto=

phenon

11) 2p-Iniidazolyl7-^J-(3 '-chlor)-phenoxy^-acetophenon

12) /T-Imidazolyl7-/T-(2·,6'-dichlor)-phenox£7-3-dimethyl-

butanon(2)

13) /T-Imidazolyl7-/T-(2 ' ,5 '-dichlor)-phenoxx7-3-dimethyl-

butanon(2)

14) /T-Imidazolyl7-/T-(2^I,4'-dichlor)-phenox£7-3-dimethyl-

"" butanon(2)

15) /T-Imidazolyi7-/T-(2·-chlor)-phenoxx7-3-dimethyl-

~" butanon(2)

1 6) $-l7bi&a.7.o~Ly~L7-£J-me-t)riy'l/-_t/ä)- (4' -chlor) -phenox^T-acetO=

phenon

17) /T-Imidazolyl7_^/T_phenon7-3-dimethyl-butanon-(2) 1 8) /T-Imidazolyl7-Zi"-( 4 ' -chlor) -phenylthio7-3-dimethyl-

butanon(2)

19) ^/uT-Imidazolyl^-^J-C4'-chlor)-phenylthio7-acetophenon

Als besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen seien /T-ImidazolylJ⁷-/^-(4'-chlor)-phenoxy_7-3-dimethyl-butanon( 2)

£ύ- Imidazo Iyl7~&~ (4 '-chlor) -phenoxvy^-acetophenon-hydrat

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land ihre Salze, besonders die Hydrochloride, genannt.

Die neuen Verbindungen der lOrmel (i) sowie deren Salze weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites WirkungsSpektrum beispielsweise gegen Hefen, wie z. B. Candida, Cryptococcus; Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus; Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton, Mikrosporon und Epidermophyton.

Die Wirkstoffe können in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: -

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophyton-Arten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze, insbesondere solche Mykosen, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üb- ' liehen Formulierungen übergeführt werden.

Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige

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Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstoff¹¹ umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und lOrmulierungshilfsmittel.

Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Als feste, halbfeste öder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyathylenfettsaureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Poly= vinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze,

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wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.

Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation ™

zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal,

eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich. ™

Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 bis 120, vorzugsweise 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung,

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der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 °/o Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1 /Sige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.

Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich:

a) in vitro-Versuche

In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) einiger für die Verbindungen der Formel (i) und deren Salze charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-BeStimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest. Als Nährmedium dienten:

1) für Dermatophyten und Schimmelpilze Saboraud's milieu d'epreuve

2) für Sproßpilze und biphasische Pilze Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon

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Es wurde

bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich

abgelesen. Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C.

Tabelle

Verbindung	MHK in //ml Nährmedium bei	Candida albicans	Mikro- sporon felinum	Asper- gillus niger	Peni- cillium comune
aus Tab. 1 Hr.	Trichophy- ton menta- grophytes	4	40	100	100
1	4	4	<1	4	100
2	<1	<1	4	<1	40
3	<1	4	100	40	100
4 Hy dro chi 0 rid	<1	4	40	100	40
4 Nitrat	1	1	100	40	100
5	<1	1	40	4	40
6	<1	1	40	4	40
7	<1	4	40	40	100
8	4	10	40	40	100
9	1	10	40	10	100
10	10	10	40	40	100
11	4	10	40	100	100
12	<1	40-100	10	>100	>100
13	<1	10	10	40	40
14	<1	10	4	100	100
15	<1

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b) antimykotische Wirkung im Tierexperiment

Die antimykotische Wirkung der Präparate sei beispielhaft an den Verbindungen Nr. 1, 6 und 8 der Tabelle 1 dargestellt, die für die genannte Verbindungsklasse als charakteristisch anzusehen sind.

1) Experimentelle Candidose weißer*Mäuse

Weiße Mäuse, Stamm CP^-SPi¹, Pellet-lutter und Wasser ad

⁵ 6
libitum, wurden mit 1 - 2 χ 10 Zellen von Candida albicans intravenös in die' Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Gibt man, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5. Tag post infektionem, die genannten Präparate in Dosen von 50 mg pro kg Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht 2mal täglich per os mit der Schlundsonde, so überleben am 6. Tag post infektionem von je 20 der so behandelten Mäuse 15-18 Tiere. Von den 20 unbehandelten Kontrolltieren überlebten am 6. Tag post infektionem nur 2 oder 3 Tiere.

Parenterale Applikation der Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1: Mit Dosen von 25 bis 50 mg/kg Körpergewicht, einmal intraperitoneal eine Stunde vor der Infektion mit Candida gegeben, überlebten 16 von 20 Tieren länger als 6 Tage. Von den 20 unbehandelten Kontrolltieren überlebten am 6. Tag post infektionem nur 2 oder 3 Tiere.

2) Experimentelle Mause-Trichophytie durch Trichophyton Quickeanum

Weiße Mäuse des Stammes SPP-CP₁, Männchen, 20 bis 22 g schwer, wurden auf dem nicht scarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quickeanum infiziert. Innerhalb von 2 Tagen post infektionem entwickelte sich eine typische Dermatomykose an der Infektionsstelle, die durch die Bildung

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charakteristischer multipler Scutula gekennzeichnet war. Bei einer Gabe der in Tabelle 1 genannten Präparate in Dosen von 2 χ 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht oral vom Tag der Infektion bis zum 12. Tag post infektionem, zeigten bei den 20 behandelten Tieren 1 bis 2 Tiere multiple Scutula und bei den 20 Kontrolltieren 18 bis 19 Tiere multiple Scutula.

Beide Versuche zeigen, daß die genannten Präparate in vivo eine sowohl gegen Sproßpilze als auch gegen Dermatophyten gerichtete therapeutische Aktivität besitzen.

Neben der antxmykotischen Wirkung besitzen die Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze auch eine Wirkung gegen pathogene Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden, Entamoeba histolytica, Malariaerreger sowie eine Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, wie z. B. Staphylokokken und Enterobakterien, z. B. Escherichia coli.

Le A 13 458 - 18 -

209833/17 0?

Beispiel 1

Ansatz: 18 g (0,05 Mol) (ü-Br om-^T-(2 ' ,6 '-dichlor)-phenox£7-

acetophenon
12 g (0,18 Mol) Imidazol

Die beiden Komponenten werden in 120 ml Acetonitril gelöst und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 150 ml Wasser und mit 3 x 40 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und noch zweimal mit je 30 ml Wasser geschüttelt. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Das so erhaltene Öl wird mit Essigester aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei ein kristalliner Niederschlag auftritt. Dieser kann aus Äthanol oder Isopropanol umkristallisiert werden.

Man erhält 9 g ( 47 ^.der Theorie) _Jj-Imidazolyl.7-^C'-(2',6'-dichlor)-phenoxv7-acetophenon als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218⁰C.

Das als Ausgangsverbindung benutzte ^ω-Έ>τοη7-/ΰϊ-(2 ' ,6 '-dichlor)-phenoxy_7-acetophenon (Schmelzpunkt 58°)wird durch Kondensation vonoJ-Chloracetophenon und 2,6-Dichlorphenol hergestellt. Das zunächst entstandene /ω-{2.' ,6 '-Dichlor)-phenoxv^-acetophenon wird bei 140⁰C mit Brom in üblicher Weise bromiert.

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209833/120?

Die in den übrigen Beispielen einsetzbaren Ausgangsverbindungen können in analoger Weise hergestellt werden.

Beispiel 2

.N

11

^""V-O—C—CO

Cl

Ansatz: 35,25 g (0,1 Mol) /ώ-Έ>το^/-βά-{2 '-chlor )-phenoxy_7-

acetophenon 24 g (0,35 Mol) Imidazol

Die beiden Komponenten werden, in 240 ml Acetonitril gelöst, 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wird die organische Phase mit zweimal je 80 ml Wasser ausgeschüttelt und getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene schmierige Rückstand zerfällt bei Zugabe von wasserfreiem Äther und wird kristallin.

Man erhält 22 g ^£/-Imidazolyl7-^C-(2 '-chlor)-phenoxvy^-aceto= phenon (= 70 ?S der Theorie) vom Schmelzpunkt 95⁰C.

Eine ätherische Lösung der freien Base kann man mit ätheri- m scher Salzsäure behandeln, wobei das Hydrochlorid des genannten Produkts kristallin ausfällt. Das Hydrochlorid von 2&-Imidazolyl7-Ji7-(2'-chlorJ-phenoxv^-acetophenon enthält 1 Mol chemisch gebundenes Wasser (i. e. die Ketofunktion liegt als Hydrat vor) und weist einen Schmelzpunkt von 171⁰C

Le A 13 458 - 20 -

209833/150?

«ι

Beispiel 3

0-C-CO-C(CH_x), H ^D °

Ansatz: 15,25 g (0,05 Mol) /T-Brom/-/!"-(4'-chlor)-phenoxy_7-

3-dimethyl-butan-on(2) 12 g (0,18 MoI) Imidazol

Die beiden Komponenten werden, nach Auflösen in 120 ml Aceto= nitril, 18 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wird danach noch dreimal mit je 30 ml Wasser behandelt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus ungefähr 400 ml Ligroin erhält man 10,5 g (72 <fo der Theorie) /T-Imidazolyl7-/f-(4'-chlor)-phenoxy_7—3-dimethyl-butan-on(2) vom Schmelzpunkt 135°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom-/T-(4'-chlor)-phenoxv7_3-dimethyl-butan-on(2) wird aus 4-Chlorphenol und Brompinakolon und anschließender Bromierung mit Brom bei 14O⁰C erhalten (Schmelzpunkt 80⁰C).

In analoger Weise werden die Verbindungen nachstehender Tabelle 3 hergestellt:

Le A 13 458 - 21 -

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.a belle 3

Πι

if ι

ι ρ « R

Beispiel

R-

Schmelzpunkt

Cl

-0-

-CO-

Hydrochlorid 121

Nitrat 138

Cl

-0-

-CO-

97

-0-

-C(OH)₂-

Hydrochlorid 135

Cl

-0-

-C(OH)₂-

Hydrochlorid 155

Cl

-0-

-C(OH)₂-

Hydrochlorid 124

Cl

-0-

-C(OH)₂-

Hydrochlorid 171

Le A 13 458

- 22 -

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Beispiel

X¹

Schmelzpunkt

10

-o-

-CO-

126

Cl

-0-

-CO-

118

Cl

12

-C(CH₃).

-0-

-CO-

Cl 119

Cl

-C(CH₃).

-0-

-CO-

Cl 146

Cl-//

-C(CH,).

-0-

-CO-

Cl

15

-0-

-CO-

Cl

16

CH,

-0-

-CO-

Öl

17

-0-

-CO-

Le A 13

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Beispiel

R-

Schmelzpunkt

18

-S-

-CO-

19

ci-ΑΛ

-S-

-CO-

20

Br-f^

-C(CH₃),

-C Ο

Ι

21

-C(CH,),

-σο

ι

Le A 13

- 24 -

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Claims

Pat entansprüche

1. Neue Imidazolderivate der Formel

-N

E²

in welcher

R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,

Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,Aryl-

W oder Aralkylrest steht,

R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo= alkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht,

Έτ für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,

Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,Aryl- oder Aralkylrest steht,

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und

Y für eine Ketogruppe oder das funktioneile Derivat einer Ketogruppe steht,

sowie deren Salze.

™

2. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der Formel

.N

1 ι "3
R'-X-C-Y-R^

E²

in welcher
R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-,

Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,Aryl-

oder Aralkylrest steht,

Ie A 15 458 - 25 -

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R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyclo= alkyl-, Cycloalkenyl-,Aryl- oder Aralkylrest steht,

R für einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,Aryl- oder Aralkylrest steht,

X für Sauerstoff oder Schwefel steht und Y für eine Ketogruppe oder das funktioneile Derivat einer Ketogruppe steht,

sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel

Hai

1 '

' R^

3her

12 3

R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben

in welcher R¹, R², R⁵ und Hai für Halogen steht,

mit Imidazol umsetzt oder b) Verbindungen der Formel

OH R¹-X-C-Y-R-

in welcher 12 3

R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Imidazol umsetzt oder

Le A 13 458 -

209833/120^

c) Verbindungen der Formel

OH

R¹-X-C-Y-R³ ι ρ R^

in welcher

1 2 "5
RjR₁RjX und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

Z für die SO- oder CO-Gruppe steht,

umsetzt

und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt und/oder die Ketogruppe in ein funktionelles Derivat umwandelt.

3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Imidazolderivat gemäß Anspruch

4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Imidazolderivat gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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