DE2105490C3

DE2105490C3 - 1 -Imidazolylketonderivate

Info

Publication number: DE2105490C3
Application number: DE2105490A
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr. Buechel; Werner Dr. Meiser; Manfred Dr. Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1971-02-05
Filing date: 1971-02-05
Publication date: 1979-06-13
Also published as: CH577978A5; DE2105490B2; AT311337B; DE2105490A1; US3812142A; IL38687A0; DD94819A5; FR2124506B1; GB1351542A; FR2124506A1; BE778973A; IL38687A; JPS5142110B1; HU163992B

Description

O—C—Y—R³
R¹

in welcher

R¹ einen gegebenenfalls durch 1 —3 Halogenatome, einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe oder einen Phenylrest substituierten Phenylrest,

R² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest,

R³ einen tcrt Butylrest oder einen Phenylrest, der durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und

Y eine Ketogruppe oder die — C(OH)2-Gruppe bedeutet,

sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Die Erfindung betrifft 1-ImidazoIylketonderivate,

deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, insbesondere Antimykotika, die aus diesen

(I) Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen

bestehen.

Es ist bereits bekanntgeworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen (belgische Patentschrift 7 20 801; britische Patentschrift 11 70 188). Ferner ist auch die gute antimykotische Wirkung anderer Imidazolderivate bekanntgeworden (deutsche Offenlegungsschrift 19 40 338; J. !led. Chem. 12[1969], 784-917).

Antimykotisch wirksame imidazolylätherketone, deren Dervia te und Salze sind jedoch bisher nicht bekannt Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I

Hai

R' — O —C-Y-R³

R²

(II)

R¹

30

-O — C — Y—R³
R²

(D

in welcher

R¹, R², R³ und Y die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben, und

Hai ein Halogenatom bedeutet,

mit lmidazol umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

OH
I
R'-O-C-Y R³

R²

(HI)

in welcher R¹ einen gegebenenfalls durch 1—3 Halogenatome,

einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine

Nitrogruppe oder einen Phenylrest substituierten

Phenylrest,
R² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 —4

Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest,
R³ einen tert Bulylrest oder einen Phenylrest, der durch

ein Halogenatom substituiert sein kann, und
Y eine Ketogruppe oder die C (OH)rGruppe

bedeutet,

sowie deren Salze starke antimykotische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man Imidazolderivate der allgemeinen Formel I erhält, wenn man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der

R¹, R², R^! und Y die in Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben,

entweder mit lmidazol oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹

Hai

O C Y

R²

(H)

N / N

in welcher

R¹. R². R'und Y die oben angegebene Bedeutung

haben und

Hai ein Halogenatom bedeutet,

(IV) mit lmidazol umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

in Welcher

Z eine SO-oder CO-Gruppe bedeutet,
umsetzt, in der so erhaltenen Verbindung gegebenenfalls die Ketogruppe in die

C(OH)j-Gruppe umwandelt und gegebenenfalls aus der so erhaltenen Verbindung ein Salz herstellt.

OH R¹—O—C—Y —R³

(III)

in welcher

Ri₁ R², R3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben,

entweder mit Imidazol umsetzt oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [V

N=

/=N

(IV)

in welcher

Z eine SO- oder CO-Gruppe bedeutet,

umsetzt, in der so erhaltenen Verbindung gegebelu

nenfalls die Ketogruppe in die C(OH)2-Gruppe umwandelt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Verbindung ein Salz herstellt. Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäöen Imidazolderviate und ihre Salze eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man £o-Brom-ö)-(2,6-dichlorphenoxy) acetophenon und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a):

CO

ΓΪ -/' T

^N' <( >— Ο—CH-

H -HBr

Cl

Verwendet man m-Hydroxy-dHI.o-dichlorphenoxyJ-acetophenon und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaklionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante b):

H -H₂O ^x=<.

CI

fVo-CH-

CO

Verwendet man m-Hydroxy-m-(2,0 dichlorphcnoxy)-acelophenon und Thionylbisimidazol oder Carbonylbisimidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante b)

OH

[N-SO-J

(-CO-)

W
H

SO₂ (+CO₂)

Als Salze der Imidazolyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlor- und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,3'Naphthalin-disulfonsäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Π sind teilweise bekannt, die noch nicht bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z, B. Verbindungen der allgemeinen Formel V

R¹ -OH

60

65

worin

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel VI

H
Hal—C- CO-R³

in welcher

R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und

HaJ Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, bedeutet,

umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht und die Ketogruppe gegebenenfalls in ein funktionelles Derivat umgewandelt
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können aus den Halogemierivaten der allgemeinen Formel II in üblicher Weise oder nach bekannten Verfahren dargestellt werden, z. B. durch die Umsetzung von o,/?-Diketonen oder a-Ketoaldehyden mit Alkoholen oder Mercaplanen nach dem folgenden Formelschema, wobei in den Formeln R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen:

R³—CO-C

+ R¹—OH

R²

OH

R³ — CO—C- O- -R¹

I
R²

(VII)

Die Ketogruppe der Ketone der allgemeinen Formel VII kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden in die ." C(OH)₂-Gruppe überführt werden.

Als Verdünnungsmittel kommen beim Verfahren a) (Umsetzung der Haiogenderivate der allgemeinen Formel I! mit Imidazol) vorzugsweise poLre organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Formamide, wie Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Nitromethan und unsymmetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.

Die Umsetzung (Verfahren a) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imidazol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkylamine, z. B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin.

Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis 150° C, vorzugsweise bei 80° C bis 120° C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens 1) setzt man auf 2 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II vorzugsweise etwa 1 Mol Imidazol und etwa 1 Mol Säurebinder ein.

Zur Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem polaren organischen Solvens aufgenommen. Es schließt sich eine Wasserextraktion zur Entfernung des mitentstandenen Imidazolhydrochlorids und das Eindampfen der Lösung zur Trockne an. Aus dem Rückstand wird die Base durch Umkristallisieren, d".s Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure nach den üblichen Methoden gewonnen.

Als Verdünnungsmittel beim Verfahren b) der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Imidazol kommen alle inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsveise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Xylol, oder halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol. Mit Hilfe dieser Lösungsmittel kann das entstehende Reaktionswasser azeotrop abgetrennt werden. Das Verfahren b) kann ■Hch ohne Lösungsmittel, z. B. in der Schmelze, durchgeführt werden.

Es kann zweckmäßig sein, bei der Durchführung dieses Verfahrens b) zur Erleichterung der Wasserabipaltung wassei entziehende Mittel, vorzugsweise Erdalkalioxide, wie z. B MgO₁ BaO, CaO oder Aluminiumoxid, zuzusetzen.

Die Reaktionstemperaturen können bei diesem Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 100 und etwa 23O⁰C, vorzugsweise zwr -hen 140 und 200" C. insbesondere zwischen 170 b's 190° C. Bei der Anwesenheit eines Lösungsmittels wird zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels gearbeitet

2) Bei der Durchführung dieses Verfahrens setzt man aut 1 MoI der Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise etwa 1 bis 2 MoI Imidazol und gegebenenfalls etwa 1 bis 3 MoI des wasserentziehenden Mittels ein. Die Isolierung de^r Verbindungen der

in allgemeinen Formel I erfolgt nach üblichen Methoden.

Als Verdünnungsmittel bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff und niedere Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril.

Die Reaktionstemperaturen können bei diesem Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden.

Im allgemeinen arbeitet man zv/ischen etwa 0 und etwa 120° C, vorzugsweise zwischen 20 und 100° C.

Bei der Durchführung dieses Verfahians setzt man

•r> auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise etwa 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV ein. Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach üblichen Methoden.

in Die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach den üblichen Methoden an der Ketogruppierung hydratisiert und/oder in ihre Salze übergeführt werden.

j5 Als neue Wirkstoffe, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, seien im einzelnen beispielhaft genannt:

Tabelle 1

1) a)-Imidazolyl-cu-(2,6-dichlöfphenöxy)-acetophenon

2) ωⁱlmidazolyl·ω-(2-chIorphenoxy)-acetophenon

3) l-Imidazol;'!'l*(4-chlorphenoxy)-3-dimethyl-butanon'(2)

4) a>-Imidazolyl-co-(2,4,5-trichlorphenoxy)-acetoohenon

ι i

5) w-Imidazolyl-w-(2,4-dichlorphenoxy)-4-chlor-acetophenon

6) <u-Imidazolyl-£i>-(4-chlorphenoxy)-acetophenon-hydrat

7) cü-Imidazolyl-co-^-dichiorphenoxy)-acetophenon

8) o)-Imidazolyl-cü-(3-chlorphenoxy)-acetophenon-hydraf

9) co-Imidazolyl-(H-(2-chlorphenoxy)-acetophenon-hydrat

10) oj-Imidazolyl-o)-phenyl-(u-(4-chlorphenoxy)-acetopHennn

11) £o-Imidazolyl-ü)-(3-chlorphenoxy)-acetophenon

12) I -Imidazolyl-1 -(2,6-dichlorphenoxy)-3-dimethylbutanon-(2)

13) 1-Imidazolyl-l-(2,5-dichlorphenoxy)-3-dimethylbutanon-(2)

14) 1 -Imidazolyl-1 -(2,4-dichlorphenoxy)-3-dimethyIbutanon-(2)

15) 1 - Imidazolyl-1 -(2-chlorphenoxy)-3-dimethylbutanon-(2)

16) (u-Imidazolyl-iu-methyl-<w-(4-chlorphenoxy)-acetophenon

17) 1 -Imidazolyl-1 -phenoxy-3-dimethyl-butanon-(2)

Als besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen seien

l-Imidazoryl-l-(4-chIorphenoxy)-3-dimethylbutanon-(2)und

cü-Imidazolyl-co-^-chlorphenoxyJ-acetophenonhydrat und ihre Salze,
besonders die Hydrochloride, genannt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Hefen, wie z. B. Candida, Cryptococcüs; Schimmelpilze, wie z. B. Aspergillus; Dermatophyten, wie z. B. Trichophyton, Mikrosporon und Epidermophyton.

Die Wirkstoffe können in der Human- und in der Tiermedizin Verwendung finden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophyton-Aften, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dergleichen in Betracht Der Begriff »Trägerstoff« umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.

Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein. Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, riichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B.

Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B, Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden. Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh·, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk'im, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden. Im FiHe der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farnstoffe und/oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder deren Salze und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.

Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2,3 oder 4 Dosierungseinheiten oder '/2, '/3 oder ¹At einer Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in üblieher Weise angewendet werden.

Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 20 bis 120, vorzugsweise 50 bis

so 100 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum beziehungsweise Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z.B. 1% Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine 1 %ige Lösung der erfindungs-

gemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 4ÖÖ genannt.

Die starke antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze ist aus den folgenden in vitro- Und in vivö-Vefsuchen ersichtlich:

a) In vitro^Versuche

In der Tabelle 2 sind die minimalen Hemmkoiizentrationen (MHk.) einiger für die Verbindungen der

Tabelle 2

allgemeinen Formel I und deren Salze charakteristischer Stoffe gegenüber verschiedenen Pilzspezies zusammengestellt. Die MHK-Bestimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest. Als Nährmedium dienten:

1) für Dermatophyten und Schimmelpilze Saboraud's milieu d'epreuve

2) für Sproßpilze und bisphasische Pilze Fleischwasser^Traubenzucker-Bouillon

Es wurde 48 bis 96 Stunden bebrütet und das Wachstum täglich abgelesen. Die Bebrütungstempera^ tür betrug 28° C.

Verbindung

Beispiel
Nr.

Trichophyton mentagropHytes

MHK in y/iril Nährmedium bei Candida Mikrosporon

ulbicans relinum

Aspergillus
niger

Penicillium comune

1	<	4
2	<	; ι
3	<	1
4		1
Hydrochlorid
4		1
Nitrat	<
5	<	1
6	<	1
7		1
8		4
9		1
10		10
11	<	4
12	<
P	<
14	<
15
17	<	4
20	<
21	<
22	<
23

4 4

< 9 4

1 1

4 10 10 10 10

40-100 10 10 32

>64

32 40
< 1

4
100

40

100
40
40
40
40
40
40
40
10
10

4
32

100
4

< I
40

100

40
4
4

40

10

40

. 100

> 100

40

100

< I

100 100 40 100

ioo

40 40 100 100 100 100 IOO

> 100

40 100

> 64 32

> 64

> 64 32

Bezüglich ihrer MHK-Werte bei Pityrosporum ovale sind die erfindungsgemäßen Verbindungen den aus DT-OS 19 40 388 bekannten Antimykotica Miconazol und Econäzol sowie dem aus GB-PS 1170188 bekannten Antimykoticum Clotrimazol weit überlegen:

MHK-Werte in y/ml bei Pityrosporum ovale

50

55

Miconazol 20

Econäzol >40

Clotrimazol 16

Verbindung Beispiel Nr.

1 1

2 4

3 < 1

4 4

5 4

60

65

M H K-Werte in y/ml bei Pityrosporum ovale

1
1
1
4
1
1
4

< 1
1
1

b) Antimykotische Wirkung im Tierexperiment

Die antimykotische Wirkung der Präparate sei beispielhaft an den Verbindungen Nr. i, 6 und 8 der Tabelle 1 dargestellt, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen als charakteristisch anzusehen sind.

Il

1) Experimentelle Candidose weißer Mäuse

Weiße Mäuse, Stamm CF₃-SPF, Pellet-Futter und Wasser ad libitum, wurden mit 1—2xiO⁶ Zellen von Candida albicans intravenös in die Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Tiere sterben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Gibt man, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5. Tag post infektionem, die genannten Präparate in Dosen von 50 mg pro kg Körpergewicht bis 125 mg/kg Körpergewicht 2mal täglich per os mit der Schlundsonde, so überleben am 6. Tag post infektionem von je 20 der so behandelten Mäuse 15-18 Tiere. Von den 20 unbehandelten Kontrolltieren überlebten am 6. Tag post infektionem nur 2 oder 3 Tiere.

Parenterale Applikation der Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1: Mit Dosen von 25 bis 50 mg/kg Körpergewicht, einmal intraperitoneal eine Stunde vor der Infektion mit Canriirla gegeben, überlebten 16 von 20 Tieren länger als 6 Tage. Von den 20 unbehandelten kontrolltieren überlebten am 6. Tag post infektionem nur 2 oder 3 Tiere.

2) Experimentelle Mäuse-Trichophytie durch
Trichophyton Quickeanum

Weiße Mäuse des Stammes SPF-CFi, Männchen, 20 bis 22 g schwer, wurden auf dem nicht scarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quickeanum infiziert. Innerhalb von 2 Tagen post infektionem entwickelte sich eine typische Dermatomykose an der Infektionsstelle, die durch die Bildung charakteristischer multipler Scutula gekennzeichnet war. Bei einer Gabe der in Tabelle 1 genannten Präparate in Dosen von 2 χ 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht oral vom Tag der Infektion bis zum 12. Tag post infektionem, zeigten bei den 20 behandelten Tieren 1 bis 2 Tiere multiple Scutula und bei den 20 Kontrolltieren 18 bis 19 Tiere multiple Scutula.

Beide Versuche zeigen, daß die genannten Präparate in vivo eine sowohl gegen Sproßpilze als auch gegen Dermatophyten gerichtete therapeutische Aktivität besitzen.

Neben der antimykotischen Wirkung besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze auch eine Wirkung gegen pathogene Protozoen, wie z. B. Trypanosomen, Trichomonaden, Entamoeba histolytica, Malariaerreger sowie eine Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, wie z. B. Staphylokokken und Enterobakterien, z. B. Escherichia coli.

Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase abgetrennt Und nQ<2h zweimal mit je 30 ml Wasser geschüttelt. Die erhaltene Melhylenchloridlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Das so erhaltene öl wird mit Essigester aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei ein kristalliner Niederschlag auftritt. Dieser kann aus Äthanol oder Isopropanol umkristallisief t werden.

ίο Man erhält 9 g (47% der Theorie.) ö)-fmidazolyl-<w-(2,6-dichlofphenoxy)-acetophenon als Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218°C.

Das als Ausgangsverbindung benutzte ü)-Bronvcü-(2,6-dichlorphenoxy)-acetophenon (Schmelzpunkt 58°)

wird durch Kondensation von ω-Chioracetophenon und 2,6-Dichlorphenol hergestellt. Das zunächst entstandene ü)-(2,6-Dichlorphenoxy)-acetophenon wird bei 140° C mit Brom in üblicher Weise bromiert.
Die in den übrigen Beispielen einsetzbaren Ausgangsverbindungen können in analoger Weise hergestellt werden.

Ansatz: 18 g (0,05 MoI) (a-Brom-m-(2,6-dichIorphenoxy)-acetophenon,
12 g (0,18 Mol) Imidazol.

Ansatz: 35,25 g (0,1 Mol)

a>-Brom-ö)-(2-chlor-

phenoxy)-acetophenon,

Imidazol.

24 g (0,35 Mol)

Die beiden Komponenten werden, in 240 ml Acetonitril gelöst, 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Danach wird die organische Phase mit zweimal je 80 ml Wasser ausgeschüttelt und getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene schmierige Rückstand zerfällt bei Zugabe von wasserfreiem Äther und wird kristallin.

Man erhält 22 g üj-Imidazoryl-0)-(2-chlorphenoxy)-acetophenon ( = 70% der Theorie) vom Schmelzpunkt 95° C.

Eine ätherische Lösung der freien Base kann man mit ätherischer Salzsäure behandeln, wobei das Hydrochlorid des genannten Produktes kristallin ausfällt Das Hydrochlorid von eo-lmidazoIyl-iu-(2-chlorphenoxy)-acetophenon enthält 1 Mol chemisch gebundenes Wasser (i. e. die Ketofunktiön liegt als Hydrat vor) und weist einen Schmelzpunkt von 171 ° C auf.

Beispiel 3

-N

C!

N-

V-O-C—CO—C(CH₃I₃
H

Die beiden Komponenten werden in 120 ml Acetoni- 65 Ansatz: 15,25 g (0,05 Mol)

trii gelöst und 18 Stünden unter Rückfhiß erhitzt Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert der Rückstand mit 150 ml Wasser und mit 3 χ 40 ml 12 g (0,18 Mol)

l-Brom-l-(4-chlor-

phenoxy)-3-dirnethy!-buta-

non-(2),

Imidazol.

14

Die beiden Komponenten werden, nach Auflösen in 120 ml Acetonitril, 18 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzi. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt, und die wäßrige Phase wird danach noch dreimal mit je 30 ml Wasser behandelt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus ungefähr 400 ml Ligroin erhält man 10,5 g (72% der Theorie) 1 -1 midazolyl-1 -^-chlorphenoxjO-S-dimethylbutanon-(2) vom Schmelzpunkt 135" C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-3-dimethyl-butanon-(2) wird aus 4^Chlorphenol und Brompinakolon unri anschließender Bromierung mit Brom bei 14O⁰C erhalten (Schmelzpunkt 80⁰C).

In analoger Weise werden die Verbindungen nachstehender Tabelle 3 hergestellt:

Tabelle 3

R¹ —O—C—Y—R³

Beispiel

R¹

R² Schmelzpunkt (⁰Q

—CO-

Hydrochlorid

121

Nitrat

138

-CO-

97

H H

-C(OB)₂-
-C(OH)₂-

Hydrochlorid 135

Hydrochlorid 155

H H

-C(OH)₂-
-C(OH)₂-

Hydrochlorid

124

Hydrochlorid 171

—CO-—CO-

126 118

H -C(CH₃),

—CO-

119

Beispie! R¹

Cl

CI

Cl

Ci

Br^X

R² R¹

H -C(CH₃I₃

H -QCH₃),

CH₃
H
H
H

-C(CH₃)₃ -C(CH₃), -C(CH₃J₃

16

—co— —co— —co—

—co— —co— —co— —co—

Schmelzpunkt ("Cl

146

25

Ul

Ul Kpo.oi

106

104

109 624/99

Claims

Patentansprüche;

1, l-lmidazolylketondlerivate
Formel I

der allgemeinen

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.