DE2152521A1 - Antithrombogene Mittel - Google Patents

Antithrombogene Mittel

Info

Publication number
DE2152521A1
DE2152521A1 DE19712152521 DE2152521A DE2152521A1 DE 2152521 A1 DE2152521 A1 DE 2152521A1 DE 19712152521 DE19712152521 DE 19712152521 DE 2152521 A DE2152521 A DE 2152521A DE 2152521 A1 DE2152521 A1 DE 2152521A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethoxy
carbon atoms
chloro
amino
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712152521
Other languages
English (en)
Inventor
Vigdahl Roger Leon
Marquis Norman Ronald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE2152521A1 publication Critical patent/DE2152521A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring

Description

I1ATFNTAN WA [.TE *\ A
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ^ '
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LÖSCH
BOOO MÜNCHEN 13, BAUERS Γ HAi.öl· Z Z, -FtHNKlJ F «Hill) 1/115«
München, den 2 t OKT. 1971 M/11719 '
BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y. U.S.A.
Antithrombogene Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Chinazolin.klasse als Inhibitoren von Blutplättchenaggregationen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Gruppe substituierter Chinazoline der Formel I und der nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen oalze davon zur Verhinderung von Blutplättchenaggregationen bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
209818/1220
M/11719 9
Die Plättchenaggregation wird als Teil eines komplexen physiologischen Mechanismus der Thromberibildung im Gefäßsystem betrachtet. Thromboembolische Erscheinungen, das heißt die Bildung von Thromben, treten bei Hämostase und einer Anzahl von Krankheitszuständen bei Säugetieren, wie Thrombophlebitis, Phlebothrombpse, Zerebralthrombose, Koronarthrombose und Netzhautgefäßthrombose auf. Eine erhöhte Neigung zur Plättchenaggregation, die manchmal als Plättchenradhäsion bezeichnet wird, wird nach Entbindungen, bei t chirurgischen Operationen, ischämischen Herzkrankheiten, Arteriosklerose, Multipler Sklerose, intrakraniellen Tumoren, Thromboembolie und Hyperlipämie beobachtet. A. Poplawski et al., J. Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968).
Die substituierten Chinazoline der Formel I, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind sowohl strukturell auch auch in ihrer biologischen Wirkung von Antikoagulantien, wie Heparin und Cumarin- und Indandionderivaten, verschieden. Beispielsweise inhibiert Heparin bei Dosierungen, die die Blutgerinnung verhindern nicht die Aggregation von Blutplättchen. Cumarin- und Indandionderivate wirken störend auf die Prothrombinsythese in der Leber, was eine Abnahme der P Thrombinbildung bewirkt, wodurch die Bildung von Fibrin (das das Blut gerinnen läßt) aus Fibrinogen bei Dosierungen, die auf die Blmtplättchenaggregation keine Wirkung haben, verhindert wird. Vor kürzerer Zeit wurde die Verwendung von Dipyridamol als Antithrombosemittel von R. Eliasson und S. Bygdeman, Scand. J. Clin. Lab. Indvest., 24, 745 (1969) beschrieben.
Einige der erfindungsgemäß verwendeten 2,4-alkylsübstituierten Chinazoline wurden von J.L. Minielli und H.C. Scarborough in der USA-Patentschrift 3 248 292 als bronchienerweiternde, gefäßerweiternde, herzstimulierende und entzündungshemmende
209818/1220
M/11719
Mittel beschrieben. Es wurde jedoch bis jetzt nicht erkannt, \ daß die von Minielli et,al. beschriebenen Sustanzen sowie ande- !
re ausgewählte Chinazoline die Aggregation von Blutplättchen wirksam verhindern. ·
Bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird die Verhinderung der Blutplättchenaggregation auch 'als Antithrombosewirkung bezeichnet. Die Chinazoline der Formel I sind zur Verhinderung der Blutplättchenaggregation besonders, brauchbar und sind zur Verwendung bei der Behandlung von Säugetieren, die an thromboembolisehen Erkrankungen, wie Thrombophlebitis, Phlebothrombose, Zerebralthrombose, Koronarthrombose und Netzhautgefäßthrombose leiden, geeignet.
Es wurde gefunden, daß die Substanzen der Formel I die Blutplättchenaggregation im Blut von Säugetieren wirksam inhibieren.
In der Formel I kann R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeuten. Der Substituent Fr kann Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, eine primäre Aminogruppe und Niedrigalkylamino mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff-
- 3 209818/1220
Μ/11719 Η
atomen bedeuten, R kann auch Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder'Cyano bedeuten. R^ umfaßt auch Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder halogenmonosubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, worin das Halogen Chlor, Brom, Fluor oder Jod bedeutet. R und R' können Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 'Kohlenstoffatomen bedeuten und können in der Form R 0 und RO zusammen eine Methylendioxygruppe bilden. Die bei der Be- » Schreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpröpyl, tert.-Butyl. Außer diesen gesättigten Kohlenwasserstoffresten können Niedrigalkoxy und Niedrigalkylgruppen mit 5 Kohlenstoffatomen n-Pentyl, 3-Methylbutyl (Isöpentyl), 2,2-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Pentyl und dergleichen bedeuten.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die als Antithrombosemittel wirksam sind, umfaßt Verbindungen der Formel I, worin R und R' Methyl- oder Äthylreste bedeuten,
2 4
während R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine andere Gruppe von Verbindungen, die als Antithrombosemittel gut wirksam sind, sind diejenigen, worin R und R Methyl
bedeuten, R ausgewählt ist unter Wasserstoff und'Methyl und R ausgewählt ist unter Wasserstoff und Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Cyano, einer primären Aminogruppe, Methylamino und Äthylamino.
Zu einer noch bevorzugteren Gruppe von Verbindungen gehören die Substanzen der Formel I, worin R und R7 Methyl, R2
- 4 -209818/ 1220
M/11719 *
Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R ausgewählt ist . unter Wasserstoff, Cyano, einer primären Aminogruppe, Niedrigalkylamino und Niedrigalkoxy.
Zu den erfindungsgemäßen Stoffen, die als wirksame Antithrombosemittel verwendet werden können, gehören beispielsweise 6,7-Dimethoxy-4-äthylchi*iazolin, 6,7-Dimethpxychinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-methylchinazolin, 6,7-Dimethoxy-4-äthyl-2-methylchinazolin, 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin, · 6,7-Dimethoxy-4-methylaminochinazolinhydrochlorid und 4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin.
Sowohl 6,7-Dimethoxychinazolin als auch 2-Methyl-6,7-dimethoxychinazolin sind in der Literatur von CA. Fetcher et al., J. Org, Chem. 4, 71 (1939) und A. Rilliet, HeIv. Chim. Acta. 5, 547 (1922) beschrieben. Gemäß der USA-Patentschrift 3 248 292 sind diese Verbindungen als bronchienerweiternde, gefäßerweiternde, herzstimulierende und.entzündungshemmende Mittel verwendbar.
In der USA-Patentschrift 3 248 292 ist ein Verfahren zur Herstellung anderer 6,7-Dialkoxychinazoline, die in 2- und 4-Stellung entweder mit Wasserstoff oder Alkyl substituiert sind und die erfindungsgemäß verwendet werden können, beschrieben. Diese 6,7-Dialkoxychinazoline werden nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten. Dieses Verfahren ist für jene substituierten Chinazoline der Formel II anwendbar, worin R , R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und "A"· Wasserstoff, Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, Halogen und monosubstituiertes Phenyl, Benzyl und Phenäthyl bedeutet.
209818/1220
M/11719
(ι)
Friede1 Crafts
(2) Nitrierung
(3)
selektive Reduktion
ψ Acylierung
(5)
Ringscnluß R-
R'-
Formel II
209818/1220
M/11719 .
Stufe 1 umfaßt die Acylierung von Veratrol, Dialkoxy-brenzcatechinäthern oder Methylendioxybenzol unter Friedel Craft's Acylierungsbedingungen mit einem Alkanoylchlorid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Kohlenwasserstoffrest des Alkanoylchlorids entspricht, abgesehen von der Carbonylfunktion, dem gewünschten Subatituenten "A" in Formel II. Die Acylierung kann auch mit BenzoylChlorid oder einem Aralkanoylchlorid durchgeführt werden. '
Die Nitrierung des sich ergebenden Dialkoxyphenons wird in Stufe 2 mit Salpetersäure oder einer Mischung von konz. Salpetersäure und konz. Schwefelsäure oder..anderen geeigneten Nitrierungsmitteln für Aromaten durchgeführt. Das sich ergebende 6-Nitro-3,4-dialkoxyphenon wird dann in Stufe 3 selektiv zu dem entsprechenden Aminophenon reduziert. Diese Reduktion wird katalytisch oder chemisch durchgeführt. Die Acylierung der Aminogruppe in Stufe 4 wird auf übliche, dem Fachmann bekanntöTieise durchgeführt. Wenn man beispielsweise das Zwischenprodukt aus Stufe 3 mit Ameisensäure oder einer Mischung von Ameisensäure und Essigsäureanhydrid behandelt, so ergibt dies die N-Formylgruppe, wenn der Substituent R2 Wasserstoff bedeutet. Wenn R Alkyl bedeutet, kann das geeignete Acylhalogenid oder -anhydrid verwendet werden. In Stufe 5 wird, wenn R Wasserstoff bedeutet, der Ringschluß durch Erhitzen des 3,4-Dialkoxy-6-formamidophenons mit Ammoniak in geschmolzenem Ammoniumformiat durchgeführt.
Wenn für R ein Alkylsubstituent mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen gewünscht wird, wird das 6-Aminophenon aus Stufe 3 in Stufe 4 mit dem Anhydrid oder Säurehalogenid einer Alkansäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen acyliert. In Stufe 5 wird der Ringschluß durch Erhitzen der Acylaminophenone aus Stufe 4 mit Ammoniak in geschmolzenem Ammonium-
— 7 —
209818/1220
M/11719 &
acetat oder geschmolzenem Ammoniumsalz der dem in Stufe 4 ■ verwendeten Acylierungsmittel entsprechenden Säure durchgeführt.
f> 7" '
Wenn RO und R'O zusammen die Methylendioxy-Gruppe bilden, wird 6-Aminopiperonal oder ein 3,4-Methylendioxy-6-amino- " phenon wie in Stufen 4 und 5 angegeben behandelt.
Die Verbindungen der Formel I1 worin der Substituent R eine primäre Aminogruppe oder Niedrigalkylamino oder Niedrigalkoxy oder Cyano bedeutet, werden durch Umsetzen der geeignet substituierten 4-Chlor-6,7-dialkoxychinazoline mit Ammoniak, Alkylamino, einem Alkalimetallalkylat oder Natriumcyanid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan, Phenol, Tetrahydrofuran, Aceton und ähnlichen, hergestellt. 4-Chlor-6,7-dialkoxychinazoline werden wie folgt aus 3,4-Dialkoxybenzoesäureestern erhalten. Die Ester werden nitriert, wobei sich 3,4-Dialkoxy-6-nitrobenzoate ergeben und durch Reduzieren der Nitrogruppen erhält man . 3,4-Dialkoxy-6-aminobenzoate. Die 3,4-Dialkoxy-6-aminobenzoesäureester werden durch Behandeln mit geschmolzenem Formamid cyclisiert, wobei sich 6,7-Dialkoxy-4(3H)-chinazolinone ergeben. Chlorierung von 6,7-Bialkoxy-4(3H)-chinazolinonen mit Phosphoroxychlorid ergibt die 4-Chlor-6,7-dialkoxychinazoline, wie
4-Chlor-6 ,V-dimethoxychinazolin, 4-Chlor-6,7-diäthoxychinazolin, 4-Chlor-6,7-dipropyloxychinazolin, 4-Chlor-6,7-idiisopropyloxychinazolin, 4-Chlor-6,7-dibutoxychinazolin, 4-Chlor-6,7-dipentoxychinazolin.
209818/1220
M/11719
Ähnlich ergibt die Umsetzung von 2-Alkyl-6,7-dialkoxy-4(3H)-chinazolinonen mit Phosphoroxychlorid 2-Alkyl-4-chlor~ 6,7-dialkoxychinazoline, wie <
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-n-propylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-ä^thylchinazolin, ' 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-methylchinazolin, 4-Chlor-6,7-diäthoxychinazolin, ,
4-Chlor-6,7-methlendioxychinazolin, 4-Chlor-6,7-methylendioxy-2-methylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dipropyloxy-2-äthylchinazolin, '4-Chlor~6,7-diisobutoxy-2-methylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dipropyloxy-2-isobutylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-isobutylchinazolin, 4-Chlor-6,7-diisopropyloxy-2-isobutylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dipropyloxychinazolin, 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-isopropylchinazolin, 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-tert.-butylchinazolin *
- 9 -209818/1220
M/11719
40
Das Reaktionsschema fün 4-Amino-6,7-dlmethoxychinazolin ist wie folgt:
CH-O CH3O
CO2CH3
HNO-
CH^O
)H3
0H3°
CO2CH3 NO„
POCl,
Reduktion
0 HCNH,
CH3O CILO
Wärme
IH3(
NH-
Phenol
CO2CH3
- 10 -209818/1220
Ein R -substituiertes 6,7-Dialkoxychinazolin der Formel I,
ρ Il '
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R
Wasserstoff bedeutet, kann durch reduktive Enthalogenierung
des entsprechenden 2-R -4-ChIOr-O,7-dialkoxychinäzolins ι
zu dem entsprechenden R -substituierten 6,7-Dialkoxy-3,4- ! dihydrochinazolin, das wiederum mit Kaliumferricyanid \
p j
zu dem gewünschen R -substituierten 6,7-Dialkoxychinazolin ι
oxydiert wird, hergestellt werden. In einem Alternativ- J
verfahren wird die reduktive Enthalogenierung gestoppt, , ; bevor sich das 3,4-Dihydrochinazolin gebildet hat und
dadurch wird die Oxydationsstufe überflüssig. !
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfaßt Salze von Chinazolinen
der Formel I mit relativ nicht-toxischen anorganischen oder
organischen Säuren. Beispiele für nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von 6,7-Dialkoxychinazolinen
der Formel I sind die Salze der Vielzahl anorganischer oder
organischer Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor- , wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
SuIfaminsäure, Essigsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Glukonsäure, Glutarsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure und verwandter Säuren.
Die Herstellung pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze der Chinazoline der Formel I erfolgt durch Mischen
der Chinazolinbapen mit mindestens einem chemischen Äquivalent j einer der verschiedenen oben angegebenen Säuren. Im allgemeinen ! werden die Salze in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, ] Äther, Benzol, Äthanol, Äthylacetat und ähnlichen hergestellt. I
- 11 -
209818/1220
M/11719 H
Die Antithrombosewirkung der Chinazoline der Formel I, die Gegenstand dieser Erfindung sind, wird nach einem Verfahren, das von Born, Nature 194, 927 (1962) und O'Brien, J. Clin. Path., 15, 446 (1962) beschrieben ist, bestimmt. Das Ver-· ^ fahren ist im wesentlichen nephelometrisch, wobei die Änderung j der Trübheit einer Probe plättchenreichen Blutplasmas (menschlich) nach Bildung von Plättchenaggreagtionen durch Zugeben eines l thrombosebewirkenden Mittels, wie Adenosin-5'-diphosphat \ gemessen wird. In diesem Test hat Dipyridamol eine EDcq ' ( von 210 γ/0,5 ml .plättchenreichem Plasma, während der entsprechende ED^Q-Wert des Antikoagulants Heparin größer als 1000 γ pro 0,5 ml plättchenreichem Plasma ist.
Erfindungsgemäß wird die Aggregation von'Blutplättchen im Säugetierblut verhindert, indem man die Substanzen der Formel I in Dosierungen von etwa 0,5 bis 80 γ Chihazolin der Formel I pro 0,5 ml Säugetierblut ,verabreicht. Beim gesunden Säugetier erfolgt dies durch intravenöse Injektion der Substanzen der Formel I oder durch andere Formen der parenteralen Verabreichung. Die Chinazoline der Formel I mit Antithrombosewirkung können auch oral an Säugetiere verabreicht werden, wo sie dann rasch in den Blutstrom aufgenommen werden und.darin eine wirksame antithrombotische Konzentration ergeben. Die erfindungsgemäßen Antithrombosemittel können bei der Behandlung von Thrombose bei :
thromboembolisehen Erkrankungen auch vorbeugend verwendet werden. :
Chinazoline der,Formel I können als Antithrombosemittel in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, etc. verabreicht werden. Dosierungseinheiten reichen von etwa 5 bis 500 mg.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
- 12 209818/1220
Beispiele spezieller AüsfUhrungsformen Beispiele 1 bis 48
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Chinazoline der Formel· I' bei der Verhinderung von Blutp.lättchenaggregätion, kann in einer Abwandlung der Born (s.ob. ) und O'Brien (s.ob. ) Methode, die nachstehend detaillierter beschrieben ist, gezeigt werden.
Plättchenreiches Plasma, das aus menschlichem Blut hergestellt worden ist, wird in eine Zelle mit 0,793 cm (0,312 inch) Durchmesser, die eine Teflonbeschichtete Rührstange enthält, gegeben. Diese Zelle wird in einen auf 37°C erwärmten Block eines Chrono-log-Aggregometers, der einen Magnetrührer : enthält, gegeben. Das plättchenreiche Plasma wird während des ganzen Verfahrens gerührt und die während des Tests auftretenden turbidimetrisehen Veränderungen werden mit einem Beckman Lineal -Log Recorder aufgezeichnet. Nach einer Vorinkubationszeit von 2 Minuten wird das zu testende Chinazolin zugegeben. Nach einigen weiteren Minuten, werden Adenosin-51-diphosphat, Collagen oder Epinephrin zugegeben und die Reaktionen aufgezeichnet. Die Aufzeichnungen, die man über die Plättchenaggregation erhält, welche eine erhöhte Durchlässigkeit bewirken, beruht auf dem Zusammenklumpen der Plättchen, wodurch mehr Licht durch die Suspension hindurch kann. Die Wirksamkeit der Verbindung als Antithrombosemittel wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, diese erhöhte Durchlässigkeit zu verhindern, die vollständig von der Plättchenaggregation abhängt. Verschiedene Dosen der zu testenden Substanz werden verabreicht und man bestimmt eine wirksame Dosis (EDj50) welche eine 50 %-ige Zunahme der Durchlässigkeit verhindert.
-13-209818/1220
Μ/11719
j Nach diesem Test haben ausgewählte Chinazoline, die für j die Chinazoline der Formel .1 repräsentativ sind, die
folgenden Antithrombose-Wirksamkeiten. Die EDijo~Werte ! geben die Konzentration der Testmittel in γ pro 0,5 ml '■· plättchenreichem Plasma an, die eine 50 %ige Reduzierung der Plättchenaggregation zur Folge haben, die durch 1 γ Adenosin-5'-diphosphat bewirkt wurde.
50
Beispiel Nr. Chinazolin (γ/0,5 ml)
plättehenreiehern Plasma
1 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin 11
2 4-Cyanochinazolin 14
3 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin 7
4 6,7-Dimethoxy-4-methylaminochinazolinhydrochlorid 13
5 4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin 14
Weitere Beispiele für Chinazoline der -Formel I, die erfindungsgemäß nach dem Born und O'Brien test (s.ob.) als Antithrombosek mittel verwendbar sind, werden nachstehend aufgeführt:
Beispiel Nr. Chinazolin
6 * 6,7-Dimethoxy-4-methylchinazolin
7 6,7-Dimethoxy-4-isopentyl-2-methylchinazolin
8 6,7-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin
9 6,7-Dimethoxychinazolin
6,7-Diäthoxy-2-methyl-4-isopentylchinazolin 2-Methyl-6,7-methylendioxychinazolin . 4-Methy1-6,7-methylendioxychinazolin 6,7-Dimethoxy-4-propylchinazolin 6,7-Dimethoxy-2-methyl-4-propylchinazolin
- 14 209818/1220
M/11719
Beispiel Nr. Chinazolin
TTS252T
15 16 17 18
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29
30 31 32 33 34 35 36 37 38
39 40 41 42 43 44 45 46
6,7-Dimethoxyr-4-isopropylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-isopentylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-äthyl-2-methylchinazolin ■
6,7-Dimethoxy-4-isopropyl-2-methylchinäzolin j
6,7-Dime thoxy-2*, 4-dipropylchinazolinhydrochlorid I
6,7~Diäthoxy-4-methylchinazolin · !
ö^-Dimethoxy^^-dimethylchinazolin. .
6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-phenylchinazolin
4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin
6,7-Dimethoxy-4-(2-phenäthyl)-chinazolin
6,7~Dimethoxy-2-methyl-4-phenylchinazolin
4-(4-Chlorbenzyl)-6,7-dimethoxychinazolin
6,7-Dimethoxy-2-isopentylchinazolin
6,7-Dimethoxy-4-(4-bromphenyl)-2-n-butylchinazolin
6,7-Dipropyloxy-2-äthylchinazolin 6,7-Diisobutoxy-2-methylchinazolin 4,6,7-Trimethoxychinazolin
4,6,7-Trimethoxy-2-methylchinazolin 6,7-Dipropyloxy-2-isobutyl-4-methoxychinazolin 6,7-Dimethoxy-4-isopentoxy-2-methylchinazolin 6,7~Dimethoxy-4-cyano-2-methylchinazolin * 6,7-Dimethoxy-4-cyano-2-isobutylchinazolin 6,7-Dii sopropyloxy-4-cyano-2-isobutylchinazolin 6,7-Dimethoxy-4-n-butylaminochinazolin 6,7-Dipropyloxy-4-aminochinazolin ;
6,7-Dimethoxy-4-amino-2-äthylchinazolin j 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-n-propylchinazolin j 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-isopropylchinazolin 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-tert.-butylchinazolin 4-Amino-6,7-methylendioxychinazolin !
4-n-Propylamino-6,7-methylendioxychinazolin j
- 15 - !
209818/1220
211Γ21521
Μ/11719 46
■ ι ' -
Beispiel 47 ι
! Orale Verabreichung von 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin '
> 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin/wird in einer Dosis von
150 mg/kg Körpergewicht jeder "aus einer Gruppe von 5
Ratten oral verabreicht. Eine andere Gruppe von Ratten j erhält eine Salzlösung und dient als Kontrolle. Die Tiere j werden anästhetisiert und man entnimmt ihnen eine Blutprobe j
) i von 4 ml 0 bis 1 Minute nach Verabreichung und 2 und 4
Stunden danach. Das Blut der Ratten aus den jeweiligen
Gruppen wird zusammengetan und durch 20 Minuten langes i Zentrifugieren bei 200-facher Schwerkraft bei Raumtemperatur \ wird plättchenreiches Plasma hergestellt. Proben von 0,5 ml
von plättchenreichem Plasma der Kontrolltiere und der behandelten Ratten werden auf ihre Fähigkeit zu aggregieren hin
getestet, wenn, wie in der Modifikation der Born und O'Brien ■'■ Methode, die im einzelnen beschrieben wurde, angegeben
" entweder Kollagen oder Adenosin-S'-diphosphat zugegeben -i werden. Die nachstehenden Testergebnisse zeigen, daß l
6,7-Dimethoxy-4-äthyl-chinazolin die durch Kollagen oder ! Adenosin-5'-diphosphat verursachte Blutplättchenaggregation
" wirksam inhibiert. -■
Blutplättchenkonzentration % Inhibierung der Blutplättchenhervorrufendes Mittel pro 0,5 ml aggregation nach (*) !
plättchenreichem Plasma n , „, o _. - . —. , . i ^ 0,1 Mm. 2 Std. 4 Std. ι
• ————— - ——— I
30 γ Kollagen 3,8, 91 90 j
.0,25. .Y Adenosin-5!-diphosphat 0 · 64 54 j
^-Verglichen mit einer Vergleichsgruppe von mit Kochsalzlösung ί
behandelten Ratten. . J
Zur Sicherstellung der Nacharbeitbarkeit der vorliegenden '
Erfindung sind nachstehend Verfahren zur Herstellung der :
Chinazoline der Formel I beschrieben. Die nach der Verfahrens- ;
- 16 -
209818/1220
- - — ΤΓ5752Ί
M/11719 17
I nummer in Klammern angegebene Nummer entspricht der Beispielnummer der oben aufgeführten Chinazoline".
Verfahren 1 (6)
6,7-Dimethoxy-4-methylchinazol«d.n
250 g Ammoniumformiat und 15,1 g (0,068 Mol) 3,4-Dimethoxy- ' 6-formamidoacetophenon werden in einen 500 ml Dreihalsrundkolben gegeben,_der mit elektrischem Rührer und einem Gaszuführungsrohr aus Sinterglas ausgestattet ist. Der Kolben wird in einem Ölbad erwärmt, das bei einer Temperatur von 165 bis 1700C gehalten wird. Sobald die Reagentien geschmolzen sind, wird der Rührer eingeschaltet und ein rascher Ammoniakstrom wird mit dem Gaszuleitungsrohr durch die Reaktionsmischung geleitet. Nachdem sie 4 Stunden auf diese Weise behandelt worden ist, wird die heiße Lösung in Wasser abgeschreckt, dann durch Behandeln mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und mit 6 100 ml Anteilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das getrocknete Lösungsmittel wird durch Eindampfen entfernt. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und darin zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich 5,3 g analytisch reines Proukt (Ausbeute 38 %) mit F = 150 bis 152°C ergeben.
Zwischenprodukte' für Verfahren 1
(A) 3.4-Dimethoxv-6-nitroacetophenon
Eine Mischung von 350 ml Salpetersäure (spez. Gew. 1,42) und 150 ml Schwefelsäure (spez. Gew. 1,84) wird auf -50C gekühlt und dann werden 100 g (0,56 Mol) pulverisiertes
209818/1220 ;
Μ/11719
3,4-Dimethoxyacetophenon, das gemäß J.C.E. Simpson, J. Chem. Soc. 94, (1946) hergestellt ist, unter Rühren und Kühlen, !damit die Temperatur bei etwa -50C gehalten wird, in kleinen !Anteilen zugegeben. Die Lösung wird dann 30 Minuten gerührt und in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Das Produkt fällt als Feststoff aus, der durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und ohne Trocknen aus Äthanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 107 g (85 %), F = 133 bis 135°C
(B) 3,4-Dimethoxy-6-aminoacetophenon
22,5 g (0,1 Mol) der Nitroverbindung aus Verfahren 1 (A), 200 ml Tetrahydrofuran und 0,1 g Platinoxyd werden in Wasserstoff atmosphäre bei einem Ausgangsdruck von 4,22 kg/cm (60 psig) gerührt, bis 3 Molanteile Wasserstoff absorbiert worden sind. Dies dauert ungefähr 4 Stunden. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dann aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei sich das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 46 % ergibt, F = 99 bis 1020C.
(C) 3«4-Dimethoxy-6-formamidoacetophenon
Eine Mischung von 40 ml Ameisensäure (98 bis 100 % rein) und 80 ml Essigsäureanhydrid wird durch vorsichtiges Mischen der beiden Reagentien unter Kühlen hergestellt. Die Mischung wird dann gerührt und 0,12 Mol 3,4-Dimethoxy-6-aminoacetophenon werden auf einmal zugegeben. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Dies wird unter Kühlen des Reaktionsgefäßes mit Eiswasser durchgeführt. Die Suspension von ausgefälltem Produkt wird dann gründlich abgekühlt, das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert. D.ie Ausbeute beträgt 83 %, F= 165 bis 167°C
- .18 209818/1220
2T52521
! M/11719 4$
Verfahren 2 (7)
6,7-Dimethoxy-4-isopentyl-2-methylchinazolin
15,7 g 3', 4'-Dimethoxy-6'-acetamido-4-methy1-pentanophenon und 150 g Ammoniumacetat werden in einem Rundkolben gemischt und erhitzt "bis Verflüssigung eintritt. Ein Ölbad das bei 160 bis 1650C gehalten wird, ist dafür geeignet. Ammoniakgas wird 2 Stunden unter Erhitzen und Rühren, wie oben beschrieben in die flüssige Schmelze geleitet. Die geschmolzene Mischung wird dann in 1 Liter Wasser gegossen und die wässrige Mischung wird mit genügend Natriumhydroxyd behandelt, damit sie auf einen alkalischen pH eingestellt wird. Das ausgefällte Material wird dann durch Extrahieren mit Chloroform entfernt und durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Extrakt gewonnen. Der so erhaltene feste Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert, wobei sich hellgelb gefärbte Nadeln ergeben, die ein Gewicht von 7,1 g haben* F = 89,5 bis 90,50C
Zwischenprodukte für Verfahren 2 '.
(A) 3'14'-Dimethoxy-4-methvlpentanophenon !
Eine Lösung von ,100 g (0,72 Mol) Veratrol in 500 ml Methylenchlorid wird in einem Reaktionskolben, der mit \ Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattet ist, j abgekühlt. Durch Verwendung von Stickstoffatmosphäre im j Reaktionsgefäß wird die Mischung gegen Luft geschützt. 107 g (0,18 Mol) Aluminiumchlorid werden in Anteilen zu dieser Lösung gegeben. Dann wird in Anteilen während
i - 19 - !
209818/1220
M/11719
etwa 30 Minuten eine Lösung von 100 g (0,74 Mol) Isocaproylchlorid in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird 1,5 stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird sie in ' einem Eisbad abgekühlt und der ausgefällte Aluminiumsalz-, komplex wird durch allmähliche Zugabe von 400 ml 15 %iger Chlorwasserstoffsäure' hydrolysiert. Dann wird genügend Wasser zugegeben, um die ausgefällten Aluminiumsalze zu lösen und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt. Sie wird gründlich gewaschen, über wasserfreiem Magnesium- L· sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird destilliert. Das Rückstandsöl wird dann im Vakuum destilliert, wobei man das gewünschte Produkt als Destillat erhält. 129 bis 133°C / 0,025 mm Hg, n§5 = 1,5337.
(B) 3'.4'-Dimethoxv-6f-nitro-4-methylpentanophenon
96 g (0,41 Mol) des Produkts aus Verfahren 2 (A) werden bei 10°C zu 1 Liter gekühlter 69 %-iger Salpetersäure gegeben. Die Mischung wird dann ungefähr 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in mehrere Liter Wasser gegossen. Das Produkt trennt sich aus der Lösung und wird durch Extrahieren mit Methylenchlorid gewonnen. Entfernt man P das Lösungsmittel durch Destillieren, so erhält man das gewünschte Zwischenprodukt als Rückstand, das nach Behandlung mit Entfärbender Aktivkohle aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 67 g, F= 76 bis 790C
(C) 3'«4'-Dimethoxy-6'-acetamido-4-methylpentanophenon
f m^mm^>f^^-MUHNA^MBI^«■D^^«*^W^"Mk*H~H">^^™
11,5 g (0,04 Mol) der Nitroverbindung aus Verfahren 2 (B) werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Wasserstoff bei einem Ausgangsdruck von 4,22 kg/cm (60 psig) unter. Verwendung von 0,1 g Platinoxyd als Katalysator reduziert.
- 20 209818/1220
Μ/11719
Die berechnete Menge Wasserstoff ist in1 ungefähr 4 Stunden absorbiert. Das Produkt wird durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats gewonnen. Die so < als gelbes Öl erhaltene rohe Aminoverbindung wird mit 8 ml Essigsäureanhydrid behandelt, wodurch sie sich in eine feste Masse kristallinen Materials verwandelt.'Der Feststoff wird unter Erwämen in Äthanol gelöst und man läßt die äthanolische Lösung abkühlen, wobei sich ein gelber kristalliner Feststoff bildet. Dieses Material wird aus einer Mischung von Wasser und Methanol umkristallisiert, wobei man das Produkt als weiße kristalline Nadeln erhält. F = 97 bis 990C.
Verfahren 3 (3) 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin
In einen Dreihalsrundkolben, der mit Rührer, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr ausgestattet ist, gibt man 8,7 g (0,039 Mol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 80 g Phenol. Diese Mischung wird am Rückfluß gehalten, während über 2,5 Stunden unter kräftigem Rühren ein Strom von gasförmigem Ammoniak durchgeperlt wird. Man gießt die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser und macht sie mit 40 %-igem Natriumhydroxyd stark basisch. Bei Abkühlen auf 100C kristallisiert das Produkt aus der Mischung aus und wird gesammelt. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wird das Produkt gereinigt. Die Ausbeute beträgt 4,45 g analytisch reines 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin, F = 207 bis 2090C (korr.)
Zwischenprodukte für Verfahren 3
(A) Methvl-3t4-dimethoxybenzoat i
Chlorwasserstoffgas wird durch eine Mischung von 200 g, · \ (1,1 Mol) 3,4-Dimethoxybenzoesäure, die nach dem Verfahren ;
2098 1*8/1220
215752
M/11719
von R. Arnold und F. Bordwell, J. Am Chem. Soc. 64, 2983 (1942) hergestellt ist, in 1,5 Liter absolutem Methanol geperlt^bis sich die suspendierte Säure löst. Die Lösung wird in Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. · Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die methanolische Lösung filtriert und das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 800 ml konzentriert und dann/in 300 ml Eiswasser gegossen. Der rohe Methylester fällt aus, wird gesammelt und mit 2 Liter kaltem Wasser gewaschen. Kristallisation des ge- , waschenen Materials aus Methanol-Wasser ergibt 206 g (95 %) * Methyl-3,4-dimethoxybenzoat, F= 57 bis 59°C.
(B)' Methyl-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoat
115 g (0,59 Mol) Methyl-3,4-dimethoxybenzoat werden in 250 ml Eisessig gelöst. Eine gekühlte Lösung von 500 ml roter rauchender Salpetersäure (D 1,59) und 250 ml Eisessig wird tropfenweise bei Temperaturen unterhalb 10°C zu der gerührten Mischung gegeben. Nach beendeter Zugabevird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 10°C gerührt und dann in 1,5 Liter kaltes Wasser gegossen. Das nitrierte Produkt kristallisiert aus dieser Mischung aus, wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation des gewaschenen ^ Materials aus Ν,Ν-Dimethlyformamid ergibt 110 g (83 %) " Methyl-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoat, F = 141 bis 144°C.
(C) Methyl-6-amino-3,4-dimethoxybenzoat
Eine Mischung aus 24,1 g (0,1 Mol) Methyl-3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoat in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Wasserstoff atmosphäre unter Verwendung von 0,2 g Platinoxyd als Katalysator reduziert. Wenn die Reduktion beendet ist, wird der Katalysator gesammelt und das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 17,6 g (82 %) Methyl-6-amino-3,4-dimethoxybenzoat, F = 125 bis 127°C
- 22 -
209818/1220
/NSPECTEO
215252 V m/i:719 Z
(D) G17-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon
Eino Mischung von l6l,2 g (0,765 MoI) Methyl-6-amino-3,4-dimethoxybenzoat und 104 g (2,3 Mol) Formamid wird in einem off (!ien Kolben 45 Minuten bei 135°C und dann 8 Stunden bei 185°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wird mit Äthanol verrieben und filtriert. Der Filterkuchen enthält 109 g rohes Chinazolinon, das aus N-Methyl-2-pyrrolidinon umkristallisiert wird, wobei sich 6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon ergibt. Ausbeute 98,6 g (62 tf), F= 297 bis 299°C.
(E) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin
Eine. Mischung von 50,0 g (0,24 Mol) 6,7-Dimethoxy-4(3H)-chinazolinon, 25,0 g (0,16 Mol) Phosphoroxychlorid und 72,5 g (0,49 Mol) N,N-Diäthylanilin in 150 ml Toluol wird 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Die heiße Mischung wird filtriert und das Filtrat wird abgekühlt. Das rohe Produkt fällt aus und wird gesammelt und aus-Butanon umkristallisiert, wobei sich 36,1 g (66 %) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin ergeben. F = 179 bis 1830C.
Analyse
C ,46 H 04 N 47
berechnet: 53 ,48 4, 11 12, 30
gefunden: 53 4, 12,
Verfahren 4 (4)
6,7-Dimethoxy-4-methylamino-chinazolinhydrochlorid
5,0 g (0,022 Mol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin werden zu 5 ml Methylamin in 100 ml absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und man erhält einen öligen Rückstand, der in Wasser aufgenommen wird.
- 23 209818/1220
M/11719 "
Säuert man die wässrige Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, so erhält man einen festen Niederschlag, der gesammelt wird. Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol-Wasser ergibt analytisch reines 6,7-Dimethoxy-4-methylaminochinazolinhydrochlorid, F = 256 bis 257,5°C (Zers.). (korr.)
Verfahren 5 (8)
* 617-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin
Zu einer Mischung von 20 g Methylamin in 300 ml absolutem Äthanol gibt man 13,9 g (0,045 Mol) 4-Chlor-6,7-diisobutoxychinazolin. Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Verreibt man den sich ergebenden Rückstand mit Isopropyläther, so erhält man 9,1 g des Materials, F = 258 bis 260°C (Zers.). Dieses Material wird in Wasser aufgenommen und mit 1 η Natriumhydroxyd basisch gemacht, wobei sich die feste freie Base ergibt, die gesammelt wird. Umkristallisation aus Acetonitril ergibt analytisch reines 6,7-Diisobutoxy-4-methylaminochinazolin, F = 205,5 bis 2070C (korr.)
Zwischenprodukte für Verfahren 5
(A) Äthyl-3«4-diisobutoxybenzoat
164,4 g (1,2 Mol) l-Brom-2-methylpropan werden zu einer Mischung von 54,6 g (0,3 Mol) Äthyl-3,4-dihydroxybenzo..at, 166 g Kaliumcarbonat und 1 g Kaliumiodid in 150 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Diese Mischung wird 4 Stunden auf 750C erhitzt, abgekühlt und mit etwa 3 Liter Wasser verdünnt. Die wässrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert und das Äthylacetatextrakt wird erst mit 1 η Natriumhydroxyd
- 24 209818/1220
und dann mit Wasser gewaschen. Das gewaschene Äthylacetatextrakt wird im Vakuum konzentriert urid der sich ergebende Rückstand wird mit Wasser gerührt und abfiltriert, wobei» man
82.3 g Äthyl-3,4-diisobutoxy-benzoat erhält. F = 56 bis 580C. Analytisch reines Material erhält man durch Umkristallisation aus 2-Propanol-Wasser. F = 6#0 bis 6l°C.
Analyse: C = 69,11>, H = 8,93 %
(B) Äthvl-6-nitro-3.4~diisobutoxybenzoat
29.4 g (0,1 Mol) Äthyl-3,4-diisobutoxybenzoat werden in 100 ml Essigsäure gelöst. 50 ml konzentrierte Salpetersäure werden tropfenweise bei etwa 150C während 20 Minuten zu der gerührten Mischung gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in etwa 1 Liter Eis und Wasser gegossen. Diese Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumcarbonat bis die Waschlösungen einen pH 8 haben und dann wieder mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Äthylacetatlösung wird im Vakuum konzentriert, wobei sich 38,0 g öliger Rückstand ergeben. Dieser Rückstand wird durch eine sauergewaschene Tonerdekolonne geleitet, wobei zuerst Petroläther (Kp 30 bis 600C) und dann Chloroform als Eluanten verwendet werden. Die vereinigten ausfließenden Flüssigkeiten ergeben nach Konzentration 26 g gelbes Öl (75 %) welches 6-Nitro-3»4-diisobutoxybenzoat, das für die weitere Umsetzung ausreichend rein ist, umfaßt.
(C) Äthvl-6-amino-3.4-diisobutoxvbenzoat
Man reduziert 71 g Äthyl-6-nitro-3,4-diisobutoxybenzoat in 500 ml Äthanol in einer Parr-Vorrichtung unter Verwendung von 10 % Palladium auf Kohlenstoff Katalysator. Während der Reduktion fällt das reduzierte Material aus der
2 0 98181\ 220
M/11719 · 16
ι äthanolischen Lösung aus und man hält die äthanolische Lösung Vorzugsweise warm, um die Lösung aufrechtzuerhalten. Wenn die Reduktion vollständig ist, wird die heiße Lösung filtriert und das Filtrat wird gekühlt, wobei sich 38,0 g Äthyl~6-amino-3,4-diisobutoxybenzoat mit einem F = 101 bis 1040C ergeben.
ι I
Behandelt man einen Teil Äthyl-6-amino-3,4-diisobutoxybenzoat mit äthanolischem Chlorwasserstoff in Isopropyläther so erhält man das Hydrochloridsalz, das aus Methanolt Isopropyläther umkristallisiert analytisch reines Äthyl-6-amino-3,4-diisobutoxybenzoathydrochlorid ergibt. F ='180 bis 183°C
Analyse C1yH2
C ,03 H 16 N 05
berechnet: 59 ,99 8, 09 4, 30
gefunden: 58 8, 4,
(D) 6,7-Diisobutoxv-4(3H)-chinazolinon
Eine Mischung von 15,3 g (0,05 Mol) Äthyl-6-amino-3,4-diisobutoxybenzoat und 30 ml (0,75 Mol) Formamid wird 2 Stunden bei 120 bis 1250C und dann 4 Stunden bei 180 bis 185°C erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation des Filterkuchens aus Äthanol-Wasser ergibt 11,4 g (79 %) i 6,7-Diisobutoxy-4(3H)-chinazolinon, F = 212 bis 214°C.
(E) 4-Chlor-6,7-diisobutoxychinazolin j
Eine Mischung von 18,9 g (0,065 Mol) 6,7-Diisobutoxy-4(3H)-chinazolinon, 16 ml (0,1 Mol) Ν,Ν-Diäthylanilin und 20 g (0,13 Mol) Phosphoroxychlorid in 500 ml Toluol wird unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird mit Toluol verdünnt und erneut konzentriert. Der sich ergebende Rückstand
- 26 2T0~9ffT8YT220
M/11719 t}
wird in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet* Das Benzol-Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert, wobei sich 14,0 g (70 %) analytisch reines 4-Chlor-6,7-diisobutoxychinäzolin ergeben.
Analyse C1^H2
C ,22 H 85 N 07
berechnet: 62 ,07 6, 81 9, 04
gefunden: 62 6, 9,
Verfahren 6 (52)
4,6,7-Trimethoxychinazolin
Eine Mischung von 0,1 Mol Natriummethoxyd und 0,1 Mol 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin in 150 ml Methanol wird 8 Stunden am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wird mit Wasser verrieben, um das Natriumchlorid zu entfernen, wobei sich 4,6,7-Trimethoxychinazolin ergibt.
Verfahren 7 (9)
6,7-Dimethoxychinazolin
In einer Parr-Vorrichtung werden 9,7 g (0,0433 Mol)
6,7-Dimethoxy-4-chlorchinazolin in 200 ml absolutem
Methanol mit 3,56 g (0,433 Mol) Natriumacetat unter Verwendung Von
2 g 10 %igem Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator
reduktiv enthalogeniert. Nachdem die Reduktion vollständig
ist, wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat
wird im Vakuum konzentriert, wobei sich ein 6,7-Dimethoxy- i
- 27 209818/1220
■■ ■ "-■■ ""-" ΖΤ5252Ϊ
M/11719 ·■
3,4-dihydrochinazolin Zwischenprodukt ergibt. Dieses Zwischenprodukt wird oxydiert, ( indem man es in 200 ml Wasser löst, zu dem 40 ml 33 %iges Kaliumhydroxyd und dann eine Lösung von 31,4 g. Kaliumferricyanid in 160 ml Wasser gegeben werden. Nachdem man 5 Minuten gerührt hat wird die Lösung mit 200.ml 33 %igem Kaliumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen der Ätherextrakte und Umkristallisieren des Rückstandes zuerst aus Äthylacetat und dann aus Butanon ergibt analytisch reines 6,7-Dimethoxychinazolin, ι F= 146,5 bis 148°C. ·
Ein Verfahren, bei dem die Oxydationsstufe weggelassen wird, verläuft wie folgt: ' " ·.
Eine Mischung von 36,1 g (0,16 Mol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin in 1Ö00 ml-Benzol-wird-in einen 4 Liter Reduktionskolben gegeben. 5,0 g 10 %-iger Palladium-auf-Kohleristoff-Katalysator werden zu dieser Mischung gegeben. Dann gibt man eine Lösung von 19»6 g (0,24 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 450 ml Methanol zu. Die reduzierende Enthalogenierung wird unter Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Nachdem 0,16 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, wird die Reduktion gestopptj die Feststoffe werden gesammelt und die Filtrate werden unter verringertem Druck eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wird in 200 ml Wasser gelöst und mit 50 ml 28 tigern wässrigem Ammoniak basisch gemacht. Diese Lösung wird mit sechs 50 ml Anteilen Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Dies ergibt einen festen Rückstand bestehend aus 6,7-Dimethoxychinazolin, der aus Butanon umkristallisiert wird, wobei sich 22,4 g (74 %) des Materials mit einem F = 146 bis 1490C ergeben.
- 28 -
209818/1220
M/11719
Verfahren 8 (2)
4-Cvanochinazolin .
Die Herstellung von 4-Cyanochinazolin ist von T. Higashino, Yakugaku Zasshi, 80, 245 (i960) beschrieben worden. Chem. Abst. 54, 13125 (i960). .· <
Bei einem anderen Herstellungsverfahren werden äquimolare , Anteile von 4-Chlorchinazolin mit Natriumcyanid in Dimethylformamid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser abgeschreckt und dann mit Chloroform extrahiert. Dampft man die*Chloroformextrakte ein, so erhält man 4-Cyanochinazolin*
Die in Tabelle I aufgeführten 6,7-Dialkoxychinazoline werden aus den aufgeführten Reagent!en gemäß den Verfahren 1 bis 8 hergestellt, wie es für den Fachmann ersichtlich ist. ■ . "■■ ....'.-.
- 29 -2098 18/1220
Tabelle
Unter Anpassung der Verfahren 1 bis 8 hergestellte weitere Chinazoline und dabei
verwendete Reaktionsteilnehmer .
ro Ver
fahren		 Beispiel
Nr.
co ' 9 (10)
50 -
18/1220 		10 (H)
11 (12)
Reaktionsteilnehmer
12
13
(13)
(14)
(CH^)2CHCH2CH2 C2H5 C2H5 Br enz cat echindiäthy lather, D · Isocaproylchlorid, Essigsäure
anhydrid
H Methylendioxy 6-Aminopiperonal, Essigsäure
anhydrid „
-T CHp CHp
Methylendioxy 1,2-Methy1endioxyphenyl,
- Acetylchlorid, Ameisensäure, , Essigsäureanhydrid
CH,
CH
CH3
CH,
Veratrol, Butyrylchlorid, Ameisensäure-Ess"igsäureanhydrid ^ -■■■■■ ■ f>o Veratrol, Butyry!chlorid, · cn Essigsäureanhydrid ■ N)
Tabelle I, Fortsetzung
Ver- Beispiel fahren Nr.
Reaktionsteilnehmer
14 (15) H " (CH3)2CH CH3 CH3
15 (16) H (CH3O2CHCH2CH2 CH3 CH3
NJ 16 (17) CH3 CH3CH2 CH3 OJ
- 31 -
0981 8/		 17
18		 (18)
(19)		 CH -ζ CHp CHp (CHj)2CH
^tTT ^tTT flTT
Vj1Xj. tj VyXx 0 Vy Xi O 		CH3
CH3		 a a
OJ OJ
NJ
K.)		 19 (20) H · CH3 C2H5 C2H5
σ
20 (21) CH3 CH3 CH3 -CH3
21 (22) H C2H5 ■ ' CH3 CH3
22 (23) H C6H5 ■ CH3 CH3
23 (24) . H . , · · . ' C6H5CH2; CH3 CH3
24 (25) H " ■■ C6H5CH2CH2 CH3 CH3
Veratrol, Isobutyrylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, Isocaproylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, PropionylChlorid, Essigsäureanhydrid
Veratrol, Isobutyrylchlorid, Essigsäureanhydrid
Veratrol,' Butyrylchlorid, ButterSäureanhydrid
Brenzcatechindiäthyläther, Acetylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid
Veratrol, Propionylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
Veratrol, Benzoylchlorid, · ' Ameisensäure-Essigsäureanhydrid ·
Veratrol, Phenylacetylchlorid, ' N). Ameisensäure-Essigsäureanhydrid —*
I cn Veratrol, 3-Phenylpropionyl- |sj
chlorid, Ameisensäure-Essigsäure-ui anhydrid ro
NJ
NJ
O
25
26
27
28
29
30
31
32
33
Tabelle I, Fortsetzung
Ver- Beispiel R fahren Nr.
(26) (27)
(28)
(29) (30)
(31) (33)
(34) (35)
. CH3 C6H5 CH3
H P-Cl-CgH4CH2 CH3
(CH,)-CHCH9CHp H CH3
n-c4H9 P-Br-CgH4- CH3
C2H5 H " ~
CH3 H (CH
CH3 CH3O CH3
CH,
CH
CH,
CH,
Reaktionsteilnehmer
Veratrol, Benzoylchlorid, • Essigsäureanhydrid
Veratrol, p-Chlorphenylacetylchlorid, Ameisensäure-Essigsäureanhydrid
. Veratrol, Isocaproylchlorid, Essigsäureanhydrid · ·
VeVatrol, p-Brombenzoyl- ]' chlorid, Valerylchlorid
4-Chlor-2-äthyl-6,7-dipropyloxychinazolin
(CH^)2CHCH2 (CH3)2CHCH2 4-Chlor-2-methyl-6,7-
diisobutoxychinazolin
(CH3)2CHCH2 CH3O
CH
(CH3)2CHCH20 CH3 CH3
n-C,
CH,
4-Ciaor-6,7-dimethoxy-2- : methylchinazolin, Natriummethoxyd . j
4-Chlor-6,7-diprp-pvloxy- ■ 2—isobutoxychinazolin, ; Natriummethoxyd. " .
4-Chlor-6,7-diInethoxy-2- \ methylchinazolin, I NatriumiSQpentoxyd
Verfahren
34 35. 36
37 38 39 40
41 42
Beispiel R£ Nr.
Tabelle I, Fortsetzung
R1+ R° R'
Reaktionsteilnehmer ^o
(36)
(39) (40) (41) (42)
(43) (44)
CH,
-Q=N ■
(37) (CH3)2.CHCH2 -C=N
(38) (CH3J2CHCH2 -C=N
H.
C2H5
NH-n-C
NH,
NH.
NH
i-C
3H7
NH.
NH2
CH,
CH,
n—
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
n-C
3H7
CH,
" CH,
CH,
CH,
4- Chlor- 6,7-dimethoxy-2-methylchinazolin, Natriumcyanid
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-i sobutoxychinazolin, Natriumcyanid
4-Chlor-6,7-diisopropyloxy-2-isobutoxychinazolirl Natriumcyanid .
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, n~Butylamin
4-Chlor-6,7-dipropyloxychinazolin, Ammoniak
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-äthylchinazolin, Ammoniak
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-n-pro pyl chinazolin, Ammoniak
.4-Ghlor-6,7-dimethoxy-2-
isopropylchinazolin,·
Ammoniak
4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-tert. -butyl chinazolin, Ammoniak
cn ro cn
Tabelle I, Fortsetzung
Ver- Beispiel fahren Nr.
co >
OO ν»
00 ,
43 44
(45) (46)
NH-n-C
3H7
Methylendioxy Methylendioxy
Reaktionsteilnehmer
4-ChIOr-S, 7-niQ.thyl endioxy chinazolin, Ammoniak
4-Chlor-2-methyl-6,7-methylendioxycninazolin, n-»Propylamin
3S
M/11719
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
6,7-Dimethoxy-4-phenylchinazolin (Beispiel 23), 4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin (Beispiel 24), 6,7-Dimethoxy-4-(2-phenäthyl)-chinazolin (Beispiel 25) und 4-(4-Chlorbenzyl)-6,7-dimethoxychinazolin (Beispiel 27)
sind neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
- 35 « 209818/ 1220

Claims (13)

  1. ' Pat entansprüche
    worin
    R6 und R7
    R6O und R7O
    Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl und halogenmonosubstituiertes vPhenyl, Benzyl und Phenäthyl, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und
    zusammengenommen die Methylendioxygruppe bilden, und den nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, enthält.
    209818/1220
    I M/11719
  2. 2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin enthält.
  3. 3. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 4-Amino-6,7-dimethoxychiriazolinhydrochlorid enthält.
  4. 4. Mittel gemäß Arspruvu I. dadurch gekennzeichnet, daß es 6,7-Dimethoxyi-4--l· t:nyla~ii2;-ci;Iiii\zolin enthält.
  5. 5. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    es o^-Dimethoxy^-methylaminochinazolinhydrochlorid enthält.
  6. 6. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    es 6,7-Dimethoxy-4-äthylchinazolin enthält.
  7. 7. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    es 6,7-Dimethoxychinazolin enthält.
  8. 8. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    es 6,7-Dimethoxy-4-äthyl-2-methylchinazolin enthält..
  9. 9. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß
    es 6,7-Dimethoxy-4-methylchinazolin enthält.
  10. 10. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 6,7-Dimethoxy-4-isopentylchinazolin enthält. ·
    -37-209818/1220
    ' M/11719
  11. 11. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ö^-Dimethoxy^-isopentyl-Z-methylchinazolin enthält.
  12. 12. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es l-Benzyl-6,7-dimethoxychin'azolin enthält.
  13. 13. Verwendung von Chinazolinen der allgemeinen Formel
    R4 ,' ■
    R'0_
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis . einschließlich 5 Kohlenstoffatomen,
    R Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen, Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoff-
    ψ atomen, Niedrigalkoxy mit 1 bis einschließlich
    : v 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Phenyl, Benzyl,
    Phenäthyl und halogenmonosubstituiertes Phenyl, Benzyl und Phenäthyl, R und R^ Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 5
    Kohlenstoffatomen bedeuten und
    RO und R'O zusammengenommen die Methylendioxygruppe bilden,1 und nicht toxischer pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze davon zur Herstellung von Mitteln zur Verhinderung von Blutplattchenaggregation bzw. von thromboemboIisehen Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich des Menschen.
    209818/1220
    M/11719
    Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH3-O
    worin R die Bedeutungen
    besitzt.
    C6H5CH2,
    C6H5CH2C]
    P-Cl-C6H4CH2
    C6H5CH2CH2 oder
    - 39 -
    209818/ 1220
DE19712152521 1970-10-21 1971-10-21 Antithrombogene Mittel Pending DE2152521A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US00082839A US3800039A (en) 1970-10-21 1970-10-21 Antithrombogenic process employing substituted 6,7-dialkoxyquinazolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2152521A1 true DE2152521A1 (de) 1972-04-27

Family

ID=22173777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712152521 Pending DE2152521A1 (de) 1970-10-21 1971-10-21 Antithrombogene Mittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3800039A (de)
AU (1) AU470693B2 (de)
BE (1) BE774161A (de)
DE (1) DE2152521A1 (de)
FR (1) FR2111749B1 (de)
GB (1) GB1364307A (de)
NL (1) NL7114287A (de)
PH (1) PH10260A (de)
ZA (1) ZA716912B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520611A (en) * 1976-06-11 1978-08-09 Wyeth John & Brother Ltd Fused ring indole derivatives
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5114939A (en) * 1988-01-29 1992-05-19 Dowelanco Substituted quinolines and cinnolines as fungicides
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89027A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Quinazoline derivatives, process for their preparation and fungicidal, insecticidal and miticidal compositions containing them
IL89028A0 (en) * 1988-01-29 1989-08-15 Lilly Co Eli Quinoline,quinazoline and cinnoline derivatives
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0634169B1 (de) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
DE69618587T2 (de) * 1995-06-07 2002-08-29 Sugen Inc Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
US6706721B1 (en) * 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) * 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
CA2392554A1 (en) * 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
EP1330444B1 (de) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
WO2002043735A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
WO2008066755A2 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
KR20100087185A (ko) * 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248292A (en) * 1963-02-06 1966-04-26 Mead Johnson & Co Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3631035A (en) * 1969-04-02 1971-12-28 Pfizer 2-vinyl-1 4-dihydroquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU470693B2 (en) 1976-03-25
NL7114287A (de) 1972-04-25
GB1364307A (en) 1974-08-21
BE774161A (fr) 1972-04-19
FR2111749A1 (de) 1972-06-09
FR2111749B1 (de) 1975-04-18
ZA716912B (en) 1972-06-28
PH10260A (en) 1976-10-20
AU3475871A (en) 1973-05-03
US3800039A (en) 1974-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2152521A1 (de) Antithrombogene Mittel
DE2934747C2 (de)
DE3142982C2 (de) Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2221558C2 (de) 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2559509A1 (de) Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
DE69532195T2 (de) Benzamidverbindung und ihre medizinische verwendung
DE2825048C2 (de)
EP0103796B1 (de) Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
CH624102A5 (de)
AT394365B (de) Neue isochinolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DD284679A5 (de) Verfahren zur herstellung von adenosin 5&#39;-carboamidderivate
DE3331808A1 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2149249B2 (de) 4-Amino-6-arylpyrimidine
DE3834861A1 (de) Arylalkoxycumarine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
CH644112A5 (de) 3-aromatischsubstituierte-4(3h)chinazolinone und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3622036A1 (de) Benzimidazolderivate
DE4333761A1 (de) Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE3049959C2 (de)
CH643553A5 (de) 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel.
DE2804949A1 (de) Substituierte tetrazolverbindungen
DE2364685C3 (de) Phenoxyäthylamine
DE2426267C2 (de) (1,3)-Thiazolo[4,3-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE10163914A1 (de) Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinolinium-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament