DE2217817A1 - - Google Patents
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Description
ANNASTRASSE 19
FERNSPRECHER. (0611) 555061
TELEGRAMME. LOMOSAPATENT
LANDESZENTRALBANK 50007149
POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667
HI/K FRANKFURT.(MAIN)f 12. April 1972
YEDA Research and Development Co., Ltd., Rehovot, Israel
Wasserlösliche Copolymere von Aminosäuren zur Behandlung von und zum Schutz gegen autoimmune Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Mittel zur Behandlung gewisser autoimmuner Erkran-.
kungen, welche das Gehirn angreifen. Sie bezieht sich fBrner
auf ein neues Mittel, welches verwendet werden kann für die Behandlung, welche einen Schutz gegen die Erzeuger
derartiger Erkrankungen ergibt. Unter der Bezeichnung "autoimmune Erkrankungen" sind Erkrankungen, wie allergische
Encephalomyolitis, postinfektiös8 Encephalitis,
Multiplesclerose und subakute Pansicephalitis zu verstehen.
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Multiplosclerose und subakute Panencephalitis sind
Krankheiten, von denen angenommen wird, dass sie auf die Ausschüttung gewisser Gehirnproteine in den Blutstrom zurückzuführen
sind. Die Multiplesclerose ist wahrscheinlich auf eine Hirnschädigung (voraussichtlich mechanischer
Natur) zurückzuführen, welche die Ausschüttung solcher Proteine in den Blutstrom bewirkt, was wiederum diese
Krankheit hervorbringt.
Die experimentelle allergische Encephalomyelitis (EAE) ist eine autoimmune Erkrankung, welche das Gehirn
angreift, und welche bei Versuchstieren durch eine Injektion von Hirngewebe oder durch eine Injektion eines
gereinigten encBphalitogenen Dasisprotein (DE) in vollständigem
Freund-Adjuvants hervorgerufen werden kann.
Diese Erkrankung ist klinisch charakterisiert durch eine Lähmung der Hinterläufe der Versuchstiere und histologisch
durch perivasculäre Infiltration des Hirngewebes.
Disher wurden zwei allgemeine Verfahren zur Dehandlung dieser Erkrankung (EAE) angewendet: Die eine
verwendete immunorepressive Mittel, die andere das Encephalitogen
selbst ohne vollständiges Freund-Adjuvant. Es wurde kürzlich gefunden, dass weitere basisch neutrale
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Proteine (basic neutral proteins) eine ähnliche Wirkung ausüben, wenn sie in unvollständigem Freund-Adjuvant
injiziert werden.
injiziert werden.
EAE dient als Modellerkrankung für Multiplesclerose,
postinfektiöse Encephalitis und subakute Panencephalitis,
wobei die letztgenannte eine Erkrankung darstellt, welche inn allgemeinen tödlich verläuft. Heilmittel, welche
sich für die Behandlung von EAE eignen, sind sehr wahrscheinlich auch geeignet für die Behandlung der anderen
drei genannten Erkrankungen.
Gemäss der voi-liegenden Erfindung wird ein neues
Heilmittel geschaffen, welches geeignet ist, autoimmune Erkrankungen der obgenannten Art zu heilen, oder mindestens
deren Schwere herabzusetzten, und entweder eine
vollständige Heilung zu bewirken, wenn es in einem genügend frühen Stadium verabreicht wird, oder mindestens die Mortalität dieser schweren Erkrankungen wesentlich
herabzusetzen. Wie bereits oben erwähnt, kann das neue
Mittel auch v£3rwendet werden, um eine Immunisierung gegen diese Erkrankungen zu erhalten.
vollständige Heilung zu bewirken, wenn es in einem genügend frühen Stadium verabreicht wird, oder mindestens die Mortalität dieser schweren Erkrankungen wesentlich
herabzusetzen. Wie bereits oben erwähnt, kann das neue
Mittel auch v£3rwendet werden, um eine Immunisierung gegen diese Erkrankungen zu erhalten.
Die neuen Präparate, welche für die Behandlung
autoimmuner Erkrankungen der oben definierten Art und zur
autoimmuner Erkrankungen der oben definierten Art und zur
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Erzielung eines Schutzes gegen solche Erkrankungen verwendet werden können, enthalten als aktive Verbindung ein
synthetisches, wasserlösliches Copolymer, welches aus einer Mehrzahl von Aminosäuren besteht, ein Molekulargewicht
über 10'0OO und vorzugsweise über etwa 16'000 aufweist,
wobei das Copolymer gekennzeichnet ist durch eine klare (net) positive elektrische Ladung und einen Gehalt an einer
geringeren Menge einer elektrisch negativen Ladung. Die Copolymere können als weitere Komponente eine neutrale
Aminosäure und, falls erwünscht, auch eine Aminosäure, welche imrnunogene Eigenschaften ergibt, enthalten.
Die neuen Präparate enthalten ein erfindungsgemüss
hergestelltes basisches Copolymer mit einer klaren positiven elektrischen Ladung, welches eine geeignete Menge
einer Aminosäure mit positiver elektrischer Ladung, wie Lysin oder Arginin, zusammen mit einer geringeren Menge
einer Aminosäure mit negativer elektrischer Ladung, wie Glutaminsäure oder Asparginsäuro, gegebenenfalls zusammen
mit einer elektrisch neutralen Aminosäure, wie Alanin oder Glycin, die als Füllmittel dient, und gegebenenfalls
mit einer Aminosäure, welche befähigt ist, dem Copolymer immunogüne Eigenschaften zu verleihen, wie eine
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aromatischo Aminosäure enthält.
Verschiedene Copolymere wurden hergestellt, und es wurde gefunden, dass jene, welche ein geeignetes Molekulargewicht,
eine klare allgemeine positive elektrische Ladung und einen Gehalt an einer geringeren Menge einer
negativ geladenen Aminosäure aufweisen, fü.r den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet sind.
Verschiedene Copolymere des obigen Typus wurden bezüglich ihrer encephalitogenen Wirksamkeit, wie auch
bezüglich ihrer Fähigkeit, die zu behandelnden Erkrankungen herabzusetzen, untersucht. Keine der Copolymere
wies irgend eine encephalitogane Aktivität auf, während
Copolymere, welche die obigen Kriterien erfüllen als
geeignete Heilmittel für EAE und Erkrankungen vom EAE-Typus befunden wurden.
geeignete Heilmittel für EAE und Erkrankungen vom EAE-Typus befunden wurden.
Ein bevorzugtes Copolymer gemäss der vorliegenden Erfindung enthält eine Kombination von Alanin, Glutaminsäure,
Lysin und Tyrosin, weist eine klare allgemeine
positive elektrische Ladung (net overall positive lectrical charge) und ein Molekulargewicht von etwa 20'0OO bis
25'ÜÜO auf. Die Zusammensetzung war z.B. die folgende: (Molares Verhältnis von Aminosäuren im Copolymer):
positive elektrische Ladung (net overall positive lectrical charge) und ein Molekulargewicht von etwa 20'0OO bis
25'ÜÜO auf. Die Zusammensetzung war z.B. die folgende: (Molares Verhältnis von Aminosäuren im Copolymer):
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— D ~
Alanin/Glutaminsäure/Lysin/Tyrosin « B/2/4;5/1.
Aehnliche Resultate wurden erhalten mit einem löslichen
Copolymer, welches Tyrosin, Asparginsäure, Alanin und Lysin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1,5 : 5 : 3,5
enthielt; sowie mit einem anderen derartigen Copolymer, welches Glutaminsäure, Alanin und Lysin in einem molaren
Verhältnis von etwa 1,5 : 5 : 3,5 enthielt.
Es ist klar, dass diese Zusammensetzungen nur als Beispiele angeführt sind und dass die Zusammensetzung
sowohl bezüglich ihrer Bestandteile wie der relativen Mengen der Bestandteile variiert werden können, sofern
die oben angeführten allgemeinen Kriterien eingehalten werden.
Copolymere des vorstehend erwähnten Typus erwiesen sich als wirksam bei der Unterdrückung von EAE in. Meerschweinchen,
wenn sie in Kochsalzslösung 5 Tage nach der Behandlung (challenge) mit basischem Protein (BE) verabreicht
wurden, und sie reduzierten das Auftreten von EAE von 64 % in der Kontrollgruppe auf 22 %; die histologischen
Läsionen waren ebenfalls wesentlich herabgesetzt sowohl bezüglich der Häufigkeit wie des Schweregrades.
Ein ähnlicher Schutzeffekt wurde bei Kaninchen er-
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halten. EAE, hervorgerufen durch 5OOyjg DE pro Kaninchen,
wurde durch drei Injektionen von je 8 mg der ersten Copolymerlösung
in 1 ml Kochsalzslösung unterdrückt, welche 1 bzw. B und 11 Tage nach der Verabreichung von BE injiziert
wurden. Das Auftreten der Krankheit fiel von 70 % in der Kontrollgruppe auf 19 % in der behandelten Gruppe herab.
Es wurden Gruppen von je 20 Tieren für diese Versuch verwendet .
Da die neuen Copolymeren keinerlei encephalitogene Wirksamkeit aufweisen und nicht immunorßpressiv sind,
werden sie als vorteilhaft im Vergleich zu den bisher erhältlichen Heilmitteln betrachtet.
Die neuen wasserlöslichen Copolymere mit einem Molekulargewicht von mindestens 10*000 und einer klaren
positiven elektrischen Ladung v/erden nach dem erfindungsgemässen
Verfahren dadurch hergestellt, dass man mindestens eine Aminosäure mit positiver elektrischer Ladung
oder ein funktionelles Derivat davon mit einer geringeren Menge mindestens einer Aminosäure mit negativer elektrischer
Ladung oder einem funktionsllen Derivat einer solchen Säure copolymerisiert. Das erste der obsngennten
Copolymeren wurde z.B. hergestellt aus N-Carboxyanhydriden
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von Tyrosin, Alamin, f -Benzylglutamat und C -N-Trif luoracetyllysin.
Die Polymerisation wurde bei Zimmertemperatur
in wasserfreißm Dioxan unter Zusatz von Diethylamin
als Initiator durchgeführt. Die Freisetzung der T-Carboxylgruppe
der Glutaminsäure erfolgte mit Bromwasserstoff in Eisessig und war gefolgt duroh die Entfernung
der Trifluoracetylgruppen aus den Lysinreoten mittels
1 M Piperidin.
Die einfachste Art der Verabreichung der neuen
Mittel besteht darin, eine geeignete Menge des neuen Copolymers in einem geeigneten Medium so rasch als möglich
zu injizieren, nachdem der Körper der Einwirkung des ence·-
pholitogenen basischen Proteins ausgesetzt wurde.
Eine Injektion des neuen Copolymers bevor der Körper dem BE ausgesetzt wird, ist nicht wirksam, und die Copolymere
als solche eignen sich nicht als Impfmittel, wenn sie in physiologischer Kochsalzlösung injiziert werden.
Andererseits wurde gefunden, dass, wenn man eine kleine Menge des encephalitogenen Mittels zuerst verabreicht,
und anschliessen vorbes-timmte Mengen eines Copolymers
gemäss der vorliegenden Erfindung in bestimmten Zeitabständen injiziert, ein wirksamer Schutz gegen die
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nachfolgende Einwirkung von BE, selbst in grossen Mengen,
erzinIt wird.
So wurdan z.B. Meerschweinchen mit 10,ug BE injiziert.
Diese Menge genügt, um die Krankheit EAE zu erzeugen.
Wenn man Meerschweinchen 1/100 dieser Menge, d.h.
0,1 yjg injiziert und anschließend (nach 1 .Tag, bzw. 5 und
10 Tagen) jedesmal eine Menge von 1 mg des Copolymers injiziert, gefolgt von Injektionen einer grösseren Menge
BE 10 Tage nach der letzten Copolymer-Injektion, waren die Tiere vollständig geschützt gegen die Erkrankung.
Dies ergibt eine Schutzniöglichkeit gegen Erkrankungen
dieser Art«
Es ist klar, dass die obigen Beispiele nur zu Illustrationszwecken dargestellt sind und in keiner Weise
eine Begrenzung der vorliegenden Erfindung darstellen.
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Claims (11)
1) Verfahren zur Herstellung eines-zur Behandlung von und zum
Schutz gegen autoimmune Erkrankungen, welche das Hirn angreifen, geeignet^*wasserlöslichen Copolymers mit einem
Molekulargewicht von mindestens 1o ooo und einer insgesamt
positiven elektrischen Ladung, ■
dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Aminosäure mit positiver elektrischer Ladung oder deren funktionelles
Derivat mit einer geringeren Menge mindestens einer Aminosäure mit negativer elektrischer Ladung oder deren funktionellem
Derivat copolymerisiert.
2)Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Copolymer mit einem Molekulargewicht von mindestens
15 000 und vorzugsweise oberhalb 2o 000 herstellt.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
dass die Aminosäure mit positiver elektrischer Ladung Lysin und/oder Arginin ist.
4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
dass die Aminosäure mit negativer elektrischer Ladung Glutamin- oder Asparaginsäure ist.
5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet,
dass man zusätzlich eine Aminosäure ohne elektrische Ladung und/oder eine aromatische Aminosäure, die immunogene Eigenschaften
verleiht, vor der Polymerisation zusetzt.
6) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet,
dass man als Bestandteile des Copolymers Alanin, Glutaminsäure, Lysin und Tyrosin verwendet.
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis der Aminosäuren b : 2 : 4,5 : 1 beträgt.
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8) Verfahren nach Anspruch 1" "bis 5>
dadurch gekennzeichnet, dass man als Bestandteil des Copolymers Tyrosin, Asparaginsäure,
Alanin und Lysin in einem molaren Verhältnis von 1 : 1,5 : 5 ! 355 verwendet.
9) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet,
dass man als Bestandteil des Copolymers Glutaminsäure, Alanin und Lysin in einem molaren Verhältnis von 1,5 '· 5 '- 3>5 verwendet.
10) Verfahren nach Anspruch 1 "bis 9? dadurch gekennzeichnet,
dass man eine oder mehrere reaktionsfähige Gruppen der Aminosäuren durch Umwandlung in ein entsprechendes Derivat schützt
und die Schutzgruppe nach erfolgter Polymerisation wieder abspaltet.
11) Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von oder zum Schutz gegen autoimmune Erkrankungen, die das Hirn angreifen,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an Copolymeren nach Anspruch 1 bis 1o.
ORK»NM>
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