DE2217817C2 - Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von oder zum Schutz gegen autoimmune Erkrankungen, die das Gehirn angreifen - Google Patents
Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von oder zum Schutz gegen autoimmune Erkrankungen, die das Gehirn angreifenInfo
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Description
Unter der Bezeichnung autoimmune Erkrankungen sind Erkrankungen, wie allergische Encephalomyelitis,
postinfektiöse Encephalitis, Multiplesclerose und subakute Panencephalitis zu verstehen.
Multiplesclerose und subakute Panencephalitis sind Krankheiten, von denen angenommen wird, daß sie auf
die Ausschüttung gewisser Gehirnproteine in den Blutstrom zurückzuführen sind. Die Multiplesclerose ist
wahrscheinlich auf eine Hirnschädigung (voraussichtlich mechanischer Natur) zurückzuführen, welche die Ausschüttung
solcher Proteine in den Blutstrom bewirkt, was wiederum diese Krankheit hervorbringt.
Die experimentelle allergische Encephalomyelitis (EAE) ist eine autoimmune Erkrankung, welche das
Gehirn angreift und welche bei Versuchstieren durch eine Injektion von Hirngewebe oder durch eine Injektion
eines gereinigten encephalltogenen Basisproteins (BE) in vollständigem Freund-Adjuvant hervorgerufen werden
kann. Diese Erkrankung Ist klinisch charakterisiert durch
eine Lähmung der Hinterläufe der Versuchstiere und hlstologlsch durch perlvasculäre Infiltration des Hirngewebes.
Bisher wurden zwei allgemeine Verfahren zur Behandlung dieser Erkrankung (EAE) angewendet; das eine verwendete
immunorepresslve Mittel, das andere das Kncephalltogen selbst ohne vollständiges Freund-Adjuvant.
Es wurde kürzlich gefunden, daß weitere Im wesentlichen neutrale Proteine eine ähnliche Wirkung
ausüben, wenn sie In unvollständigem Freund-Adjuvant
Injiziert werden.
EAE dient als Modellerkrankung für Multiplesclerose.
postlnfekttöse Encephalitis und subakute Panencephalitis, wobei die letztgenannte eine Erkrankung darstellt,
welche im allgemeinen tödlich verläuft. Heilmittel, welche sich für die Behandlung von EAE eignen, sind sehr
wahrscheinlich auch geeignet für die Behandlung der anderen drei genannten Erkrankungen.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat ist geeignet, autoimmune Erkrankungen der oben genannten
Art zu heilen oder mindestens deren Schwere herabzusetzen, und entweder eine vollständige Heilung zu
ίο bewirken, wenn es in einem genügend frühen Stadium
verabreicht wird, oder mindestens die Mortalität dieser schweren Erkrankungen wesentlich herabzusetzen. Es
kann auch verwendet werden, um eine Immunisierung gegen diese Erkrankungen zu erhalten.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat zur Behandlung von oder zum Schutz gegen autoimmune
Erkrankungen, die das Gehirn angreifen, ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an wasserlöslichen Copolymeren
mit einem Molekulargewicht von mindestens 15 000 und mit einem insgesamt basischen Charakter,
welche durch die Copolymerisation mindestens einer basischen ^-Aminosäure mit einer geringeren Menge
mindestens einer sauren α-Aminosäure, gegebenenfalls unter Mitverwendung einer neutralen ^-Aminosäure
und/oder einer α-Aminosäure mit einem aromatischen Rest, die immunogene Eigenschaften verleiht, bzw.
durch die Copolymerisation der funktioneilen Derivate dieser α-Aminosäuren hergestellt worden sind.
Beispiele für basische α-Aminosäuren sind Lysin und Arginin; Beispiele für saure α-Aminosäuren sind Glutaminsäure
und Asparaginsäure. Neutrale α-Aminosäuren, die als Füllmittel dienen, sind z. B. Alanin und
Glycin.
Verschiedene Copolymere aus den genannten a-Arninosäuren wurden bezüglich ihrer encephalitogenen Wirksamkeit, wie auch bezüglich ihrer Fähigkeit, die zu behandelnden Erkrankungen herabzusetzen, untersucht. Nur Copolymere, welche die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen, wurden als geeignete Heilmittel für EAE
Verschiedene Copolymere aus den genannten a-Arninosäuren wurden bezüglich ihrer encephalitogenen Wirksamkeit, wie auch bezüglich ihrer Fähigkeit, die zu behandelnden Erkrankungen herabzusetzen, untersucht. Nur Copolymere, welche die erfindungsgemäßen Kriterien erfüllen, wurden als geeignete Heilmittel für EAE
*o und Erkrankungen vom EAE-Typus befunden.
Ein bevorzugtes pharmazeutisches Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung ist gekennzeichnet durch einen
Gehalt eines wasserlöslichen Copolymeren mit einem insgesamt basischen Charakter und mit einem Molekulargewicht
von 20 000 bis 25 000, welches Alanin, Glutaminsäure, Lysin und Tyrosin Im Molverhältnis
6 : 2 : 4,5 : 1 enthält.
Ähnliche Resultate wurden erhalten mit pharmazeutischen Präparaten, in welchen das wasserlösliche Copolymere
Tyrosin, Asparaginsäure, Alanin und Lysin im Molverhältnis 1 : 1,5 : 5 : 3,5 bzw. Glutaminsäure, Alanin
und Lysin Im Molverhältnis 1,5 : 5 : 3,5 enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate erwiesen sich als wirksam bei der Unterdrückung von
EAE In Meerschweinchen, wenn sie In Kochsalzlösung
5 Tage nach der Behandlung mit basischem Protein (BE) verabreicht wurden, und sie reduzierten das Auftreten
von EAE von 64% In der Konirollgruppe auf 22%; die
hlstologlschen Läsionen waren ebenfalls wesentlich herabgesetzt sowohl bezüglich der Häufigkeit wie des
Schweregrades.
Ein ähnlicher Schutzeffekt wurde bei Kaninchen erhalten.
EAE, hervorgerufen durch 500 (ig BE pro Kaninchen, wurde durch drei Injektionen von je 8 mg der
ersten Copolymerlösung in I ml Kochsalzlösung unterdrückt, welche 1 bzw. 6 und Il Tage nach der Verabreichung
von BE injiziert wurden. Das Auftreten der Krankheit fiel von 70% In der Kontrollgruppe auf 19% in
der behandelten Gruppe herab. Es wurden Gruppen von je 20 Tieren for diesen Versuch verwendet.
Pa die in den erflndungsgernäßen pharmazeutischen
Präparaten enthaltenen Copolymeren keinerlei encephalitogene Wirksamkeit aufweisen und nicht immunorepressiv
sind, werden sie als vorteilhaft im Vergleich zu den bisher erhältlichen Heilmitteln betrachtet.
Diese Copolymeren mit einem Molekulargewicht von mindestens 15 000 und mit einem insgesamt basischen
Charakter werden dadurch hergestellt, daß man mindestens eine basische ar-Aminosäure oder ein funktionelles
Derivat davon mit einer geringeren Menge mindestens einer sauren ar-Aminosäure oder einem funktioneilen
Derivat einer solchen Säure «polymerisiert. Zum Beispiel wurden N-Carboxyanhydride von Tyrosin, Alanin,
st-Benzylglutamat und e-N-Trifluoracetyllysin copolymerisiert.
Die Polymerisation wurde bei Zimmertemperatur in wasserfreiem Dioxan unter Zusatz von Diäthylamin
als Initiator durchgeführt. Die Freisetzung der y-Carboxylgruppe
der Glutaminsäure erfolgte mit Bromwasserstoff in Eisessig und war gefolgt durch die Entfernung
der Träfluoracetyigruppen aus den Lysinrcsters mittels
1 M Piperidin.
Die einfachste Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate besteht darin, eine
geeignete Menge in einem geeigneten Medium so rasch als möglich zu injizieren, nachdem der Körper der Einwirkung
des encephalitogenen basischen Proteins ausgesetzt wurde.
Eine Injektion, bevor der Körper dem BE ausgesetzt wird, ist nicht wirksam, und die in den erftndungsgemäßen
pharmazeutischen Präparaten enthaltenen Copolymeren als solche eignen sich nicht als Impfmitte], wenn
sie in physiologischer Kochsalzlösung injiziert werden.
Andererseits wurde gefunden, daß, wenn man eine kleine Menge des encephalitogenen Mitteis zuerst verabreicht,
und anschließend vorbestimmte Mengen eines Copolymeren in bestimmten Zeitabständen injiziert, ein
wirksamer Schutz gegen die nachfolgende Einwirkung von BE, selbst in großen Mengen, erzielt wird.
So wurden z. B. Meerschweinchen mit 10 μg BE injiziert.
Diese Menge genügt, um die Krankheit EAE zu erzeugen.
Wenn man Meerschweinchen V100 dieser Menge, d. h.
0,1 μι injiziert und anschließend (nach 1 Tag bzw. 5 und
10 Tagen) jedesmal eine Menge von 1 rng des Copolymeren
injiziert, gefolgt von Injektionen einer größeren Menge BE 10 Tage nach der letzten Copolymer-Injektion,
waren die Tiere vollständig geschützt gegen die Erkrankung.
Dies ergibt eine Schutzmöglichkeit gegen Erkrankungen
dieser Art.
In der GB-PS 8 22 192 beschriebene Copolymere, u. a. aus Glutaminsäure und Lysin im Molverhältnis 1 : 2 bzw.
1 : 4, wurden gemäß der Lehre dieser Druckschrift lediglich für die Herstellung von photographischen Emulsionen
benutzt.
Claims (4)
1. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von oder zum Schutz gegen autoimmune Erkrankungen,
die das Gehirn angreifen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wasserlöslichen Copolymeren mit
einem Molekulargewicht von mindestens 15 000 und mit einem insgesamt basischen Charakter, welche
durch die Copolymerisation mindestens einer basischen ^-Aminosäure mit einer geringeren Menge mindestens
einer sauren α-Aminosäure, gegebenenfalls unter Mitverwendung einer neutralen α-Aminosäure
und/oder einer ar-Aminosäure mit einem aromatischen Rest, die immunogene Eigenschaften verleiht,
bzw. durch die Copolymerisation der funktionelien
Derivate dieser α-Aminosäuren hergestellt worden sind.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines wasserlöslichen
Copolymeren mit einem Molekulargewicht von 20 000 bis 25 000, welches Alanin, Glutaminsäure,
Lysin und Tyrosin im Molverhältnis 6 : 2 :4,5 : 1 enthält.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines wasserlöslichen
Copolymeren, welches Tyrosin, Asparaginsäure, Alanin und Lysin im Molverhältnis 1 : 1,5: 5:3,5 enthält.
4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch I, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines wasserlöslichen
Copolymeren, welches Glutaminsäure, Alanin und Lysin im Molverhältnis 1,5 : 5 : 3,5 enthält.
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