DE2243550A1

DE2243550A1 - Heterocyclische verbindungen, die silicium oder germanium enthalten

Info

Publication number: DE2243550A1
Application number: DE2243550A
Authority: DE
Inventors: Leonard Marcus Prof Rice
Original assignee: GESCHICKTER FUND MED RES
Current assignee: GESCHICKTER FUND MED RES
Priority date: 1971-09-08
Filing date: 1972-09-05
Publication date: 1973-04-05
Also published as: GB1408147A; DE2243550C3; JPS4834166A; HK1979A; HU166705B; CH582191A5; BE788490A; NL7212274A; MX147027A; US3825546A; SE389119B; ZA725927B; IL40255A0; NL168517C; AU4626172A; SU521846A3; IL40185A0; FR2154478A1; NL168517B; AR200244A1

Description

PATENTANWÄLTE ■ 9 9 A Ί R ζ Π

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DRYING. KLÖPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN !,DEICHMANNHAUS .

" Köln, den 1.9,,1972 AvK/Ax

The Geschickter Fund for Medical Research, Inc. Washington, D.C. /V.St.A.

Heterocyclische Verbindungen, die Silicium oder Germanium enthalten - -

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Stickstoffverbindungen, insbesondere Azaspirane, die mit Silicium und Germanium substituiert sind, ihre pharmazeutisch unbedenklichen und ungiftigen Saureadditionssalze und bis-quaternären Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen.

Die Azaspirane gemäß der Erfindung werden aus Azaspirodionen, die als Zwischenprodukte, anfallen und selbst neu sind, hergestellt.

Es wurde gefunden, daß die als Endprodukte erhaltenen Azaspirane und ihre Saureadditionssalze pharmakologisch aktive Verbindungen sind, die sich durch ihre zyfcotoxische Aktivität in menschlichen Gewebekulturzellen, die aus Lymphosarkom-, Brustkrebs- und KB-Kulturzellen gezüchtet worden sind, auszeichnen. Die bis-quaternären Salze dieser Verbindungen sind besonders wertvoll für die Blockierung der Ganglienaktivität bei Hunden und anderen Tieren.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel

"309814/122"*

X C ,N— (IK)-N

R Na₂-CH_{2 1}T

1 2 dargestellt werden. Hierin sind H und R gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;

X steht für ein Silicium- oder Germaniumatom; 0 1 H

A und A sind gleich und stehen entweder für CHp oder C;

η steht für 0 oder 1;. 0

B steht für CH₂, wenn η den Wert 1 hat, und für C oder CH2) wenn η für 0 steht;

Ir ist ein Alkylenrest oder Alkenylenrest mit vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen;

y steht für 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 3, wenn R ein Alkylenrest ist, und für 3 bis 4, wenn Ir ein Alkenylenrest ist;

4 5
R und R sind gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 C-Atomen, niedere Alkenylreste mit 3 bis 4 C-Atomen oder bilden cyclisiert zusammen eine heterocyclische Gruppe, nämlich eine Morpholinogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe oder eine Alkylpiperazinogruppe, in der der niedere Alkylrest 1 bis 4 C-Atome enthält und an ein endständiges Stickstoffatom gebunden ist.

Wenn η in der vorstehenden Formel den Wert 0 hat, sind A und B Methylen- oder Carbonylreste. Auch wenn η den Wert 1 hat, ist B ein Methylenrest, und A und A sind gleich und stehen für Carbonylreste oder Methylenreste.

Die neuen Azaspirodione gemäß der Erfindung, in denen η in der vorstehenden Formel den Wert 0 hat, und die durch die Formel

O ■ j;

₀ CHp--C^ Ji

CiU-Cm CH₀-C^ ..K¹

<j

HJ 9 8 U / T 2 2 2

ORIGINAL INSPECTED

- — 3 ■ ·*

dargestellt werden können, in der R₁ R², E*, R^, R^₁ X und y die obengenannten Bedeutungen haben, können durch eine Reduktionsreaktion in die entsprechenden neuen Azaspira&e geftäß der Erfindung umgewandelt werden» Die Reduktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung geeigneter gemischter Metallhydride als Reduktionsmittel/ z.B. Katriuin-bis- (■2-Methöxyäthoxy)'älumlniuπi- oder Iiithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden.

Die Lösungsmittel müssen inert gegenüber dem Reduktionsmittel sein. Geeignet sind beispielsweise aliphatisehe und aromatische Kohlenwasserstoffe und lineare und cyclische Äther, z.B. Diäthylather, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethylather, Äthylenglykoldiäthyläther, Diätliylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykoldiäthyläther. Die Reduktion kann bei Temperaturen von Ö C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reduktionszeit kann einige Stunden bis mehrere Tage betragen.

Eine katalytische Reduktion mit Kupferehromit nach dem allgemeinen Verfahren, das von Wolcik und Adkins in J. Am. Chem. Soc. 56, 2419 (1934), besehrieben wird, oder eine elektrolytische Reduktion können ebenfalls angewendet werden. Die elektrolytische Reduktion von Imiden ist allgemein bekannt, beispielsweise aus der Veröffentlichung von P.D. Popp und K.P. Schultz in Chem. Review, 62, 19 (1962), und der Arbeit von T. Yamazaki und M.Nagata in Yakugaku Zasshi, 79, 1222-4 (1959). Die letztgenannte Arbeit wird in CA., 54, 4596 (i960), referiert.

• ν ^A

Ein zweckmäßiges AusgangGiuaterial, das für die Herstellung einer bevorzugten Ausfühi^ungsform der Erfindung gemäß der vorstehenden Formel A verwendet wird, ist 4,4-Dimethyl-^-sila-cyclohexanon, wie von R. H. Benkeser und * E.W. Bennett in J. Am. Chem. Boc. 80, 5415 (1950), bencbrj cbrn ,

3098 14/1222 .

Die Umwandlung von 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexanon in ein Azaspirodion wird zweckmäßig durch eine vierstufige Reaktion durchgeführt. In der ersten Stufe dieser Reaktion wird 4,4-Dimethyl-4-sllacyclohexanon mit einem Biederen Alkylcyanacetat, z.B. Äthylcyanaeetat, kondensiert, wobei 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexylidencyanacetat und Wasser gebildet werden. Diese Reaktion wird in einem organischen. Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, und in Gegenwart von Essigsäure und Ammoniumacetat, die als Katalysatoren wirksam sind, durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur für eine Zeit von 2 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexylidencyanacetat aus der ersten Stufe durch Behandlung mit Kaliumcyanid in ein Dinitril umgewandelt und dann hydrolysiert, indem es mit konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan-1-carboxy-1-essigsäure gebildet wird. Die Dinitrilreaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylalkohol, bei Reaktionstemperaturen von 20 bis 30°C für Reaktionszeiten von 12 bis 36 Stunden durchgeführt werden. >

In der dritten Reaktion^stufe wird das carboxylierte Produkt der zweiten Reaktionsstufe mit einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, am Rückflußkühler erhitzt, wobei das Anhydrid des carboxylierten Produkts der zweiten Stufe und Essigsäure gebildet werden. Diese Reaktion wird für eine Zeit von 1-5 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt.

In der vierten Reaktionsstufe wird das in der dritten Reaktionsstufe gebildete Anhydrid mit Dimethy1aminopropylamin umgesetzt, wobei N-Dimethylaminopropy1-8, 8-dimethyl-8-sila-2-azaspiro/5:47decan-1,3-dion und Wasser gebildet werden. Diese Reaktion wird bei Temperaturen

3098U/1222

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Stidfe 3:	CH^v—^""CIln	c_. " ;	3 - ■ ©	: I	+ 2GH₃COQH
(II) + "(ΟΗ,βΟ)^	(III)

(CH₇)_oSi

3093TA/1222

■ (XtI) ♦

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(XT)

DionprodulEts mm 4«r

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angewendet; werde»_f Die®« öie JBe,aktioa wird vo3?|jei3lb«Lf1/ von wasse3?freiem Äfchea? al»

kann wie folgt dargestellt

(IV) + LiALH,

wifd

tt_v# in 4m»

fee»

(F)

Azaspirodlone, bei denen η in der yo rs te« enden nen Formel den Wert 1 nat, können durch die folgende

Formel dargestellt werden!

3098U/1222

d.

1 Ο Χ 4. Cj

Hierin haben R , R , R , R , R , y un<l X die, obengenannten Bedeutungen·.

Das gleiche Ausgangsmaterial kann zur Herstellung dieser Ausführungsform verwendet werden, jedoch erfordert die Synthese.des gewünschten Azaspirodions ein fünfstufiges Verfahren.

In der ersten Stufe wird 4,4-Diniethyl-4—sila-cyclohexanon mit einer phosphor-substituierten Verbindung der Formel (E),B-CHp-D umgesetzt, in der E ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise mit 2 C-Atomen und D eine Gruppe der Formel COOE oder CN ist. In dieser Phase des Verfahrens wird die Wittig-Reaktion angewendet. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Triathylphosphonoacetat bei der Reaktion ithyl-^^-dimethyl-^-sila-cyclohexylidenacetat, · das dann in Gegenwart von ,Natriumäthoxyd mit einem Alkylcyanacetat, dessen Alkylrest vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome enthält, z.B. Äthylcyanacetat, kondensiert, wobei Diäthyl-4,4—dimethyl-4-- sila-cyclohexan-i-(cyanacetat)-acetat erhalten wird. Dieses Diacetat wird dann hydrolysiert, indem es mit konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei die entsprechende Diessigsäure gebildet wird. Die Diessigsäure wird dann mit einem Anhydrid am Rückflußkühler erhitzt, und mit Dimethylaminopropylamin in der gleichen Weise wie in »den Stufen 5 und 4 der vorhergehenden Ausführungsform umgesetzt, wobei N-Dimethylaminopropyl-9,9-dimethyl-9-sila-5-azaspiro_</5 ^:57-undecan-2,4-dion gebildet wird. Diese Reaktion kann w_vie folgt dargestellt werden:

3098U/1222

Stufe 1;

^"CH „„ /

/^wn2~ ⁰¹W H

ι C-C

VAu₀ vjXln

(VI)

Stufe 2:

(VI) + CNCH₂COOC₂H₅ — >

CN

/CHp CH_OV Λ - COOO₀H

(VII) Stufe

(VII)	+ HCl	^CH2 ^CH2\	\	Λ3Η COOH
(CH,)₀	,Si	CH₂ CH₂^	S	CH₂COOH
*Oc.*

(VIII)

3098U/1222

Stufe 4:

(VIII) + (CH₃CO)₂O

(CH₃)₂Si C ■ · O + 2CH₃COOH

ι'

(IX)

Stufe	?'■	^CH₂	/TM- prr	CH₂	-NH₂-	- (CH₂)₃ -Ν	^/ ⁵
(IX) π	η (C
		^0B2x_P/⁰ⁱ
(CH₃);		-CH₂^ ^CI	ϊ_ο	O

(X)

Das Dionprodukt der vorstehend beschriebenen Reaktion wird in einer sechsten Reaktionsstufe in das endgültige Azaspiranprodukt, nämlich N~Dimethylaaiinopropyl-9r9-dimethyl-S-sila-J-azaspiro/^^/¹*¹¹^⁰⁸¹¹¹ durch Reduktion in der gleichen Weise wie bei der Bildung der durch die Formel (V) dargestellten Verbindung umgewandelt.

Die Germaniumverbindungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung von Dialkylgermanen (mit 1 bis 4 C-Atom.en im Alkylrest), vorzugsweise Dimethyl- oder Diäthylgerman, als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Das Dialkylgerman wird dureh Kondensation mit Methylacrylat und Abdestillieren der Reaktionsprodukte unter vermindertem Druck in einen Dialkylgermaniumdipropionsäureester umgewandelt. Der erhaltene Dipropionsäureester wird dann durch Behandlung mit Kalium-tert.-butoxyd in einem orga-

3098U/1222

-, 10 -

nischen Lösungsmittel cyclisiert und anschließend hydrolysiert und decarboxyliert, indem er mit 20%iger Schwefelsäure am ßückflußkühler erhitzt wird, wobei 4,4-Dialkyl-4-germa-cyclohexanon erhalten wird. Dieses Keton wird dann in der gleichen Weise, wie oben für die analogen Siliciumverbindungen beschrieben, in eine Dicarbonsäure umgewandelt.

Die zum Keton führende Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe 1:

+ 2CH_O - CH₀C - OCH d

C₂H₅

C₀H, 2

CH₀CH₀COOCH₃, d d p

Stufe 2;

(XI) + (CH₃J_xCOK

5v

Toluol

20%ige H₂SO₄

(XII)

Außer den hier beschriebenen neuen Silicium und Germanium enthaltenden Azaspirodionen und Azaspiranen umfaßt die Erfindung die Umwandlung der Azaspirane in ihre pharmazeutisch unbedenklichen, ungiftigen Säureadditionssalze

3098U/1222

und bis-quaternären Salze. Diese Salze von Azaspiranen

können durch die folgende Formel dargestellt werden:

Ό ' · ΛΙΤΓ _____ ΓΊΤ /"»IT _____ /TIT Λ Έ>-

R ^ CH₂ CH₂ ^CH₂ GH₂ Q <^ ^R

^{2 X}CH CH^

C.
D ' Τ>2 r>3 Τ}4 Ts5

Hierin haben R , R²,. H*, h\ R , X, y und η die gleichen Bedeutungen wie in der eingangs genannten allgemeinen Formel. In allen Fällen ist Q entweder ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4- C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 bis 4 C-Atomen und Z ein ungiftiges Anion, z.B. ein Jodid, Chlorid, Acetat, Bromid, Sulfat, Pamoat, Perchlorat, Mucat, Succinat, Gitrat oder Phosphat. Im allgemeinen sind diese ungiftigen Salze, die in Wasser oder anderen gut verträglichen Lösungsmitteln löslich sind, besonders vorteilhaft für therapeutische Zwecke aufgrund der leichten Verabreichung der Salze in dieser gelösten Form. Andere ungiftige Salze können jedoch ebenfalls für diese Zwecke verwendet' werden.

Die vorstehend beschriebenen freien Basen und ihre Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen zytotoxische Effekte an menschlichen Gewebekulturen von LymphoSarkomen, Prostatakrebs und Brustkrebs im Bereich von etwa 1 bis "> .7/ml Kultur oder weniger hervor. Die bis-quaternären Salze der freien Basen sind ferner, wie bereits erwähnt, Ganglienblocker und lahmen in unterschiedlichem Maße die sympathischen und parasympathischen Ganglien. *

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von !Ϊ-substituiertem 8,8-Dimethyl-8-sila-2-azaspiro/3:^L7<i^ecan und beschreibt speziell die. als Zwischenprodukte anfallenden Vqrstufenverbindungen. Das nach diesem Verfahren 30'98U-/i-7??

hergestellte Azaspiran ist besonders Wertvoll aufgrund seiner starken zytotoxischen Eigenschaften gegen ßewebekulturen von Krebsgewebe, z.B. Lymphosarkom-, Brustkrebs- und KB-Kulturzellen.

a) Herstellung von Äthyl-4,4^iimetb^l-4-sila--cyclohexyliden-alpha-cyanacetat aus 4,4~Dimethyl-4-sila-cyclohexanon ·. ; ; ;.

Ein Gemisch von 28,3 g (0,2 Mol) 4,4-Dimethyl~4-silacyclohexanon und 22,6 g Äthylcyanacetat wurde in 6o ml trockenem Benzol gelöst. Dieser Lösung wurden 1,4 g Ammoniumacetat und 2,4 g Eisessig zugesetzt* Das Gemisch wurde mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider Jp Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufhören der Abscheidung von Wasser wurde weitere 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde der Abkühlung überlassen und dreimal mit ^e 100 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestiliieren des Benzols wurde der Rückstand unter Vakuum destilliert. Bei 85 bis 87°C und 0,075 mm Hg wurden 57,2 g des Produkts als farblose, sirupartige Flüssigkeit aufgefangen.

b) Herstellung von

1-cyan-i-ct-cyanacetat

Eine Lösung von 37 g Äthyl-^^-dimethyl-^-sila-cyclohexyliden-a-cyanacetat (hergestellt in der vorstehend beschriebenen Weise) in 136 ml absolutem Alkohol wurde hergestellt. Zur Lösung wurde eine Lösung von 2o g Kaliumcyanid in 40 ml Wasser gegeben. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur schied sich das Kaliumsalz des Produkts ab. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Kaliumsalz in der nächsten Reaktion (c) verwendet.

3 098 U/12?2

g) HersteJLlung von
hexanessigsäure

Bas in der, beschriebenen Weise hergestellte rake Kaliumsalz Cb) wurde mit 300 ml konzentriertex Salzsäure 3 Tage am Mclcflußküliler erhitzt und dann mit dem gleichen Wasservolumen verdünnt. Nach Abkühlung für mehrere Stunden wurde das gemisch filtriert und die Fällung, mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wurde in Kaliumbicarbonat lösung gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert. Die saure Lösung wurde filtriert., mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Dmkristallisation aus Benzol und Petroläther schmolz die Säure bei 161 bis 162° C und wog 23,8 g.

d) Herstellung von 4.,4-Dimethyl-4-sila-1-carboχycyclohexanessiKsäureanhyjdrid . - -

Ein Gemisch von 21,8 g 4_}4-Dimethyl-²t--sila-1-carboxycyclohexanessigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde am Rückflußkühler ernitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) entfernt und der Sückstand destilliert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 1OA- bis 110°C/ 0,15 mm Hg und wog 16,2 g» Es hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 9Ö°C. ' ' ^;

e) Herstellung von N-Dimethylaminopropyl-.S^e-dimethyl-8-sila-2-azaspiroi3?%7decan-1_!,3-dion

Zu 15i2 g 4_>4-Dimethyl-4-sila-1-carboxycyciohexanessigsäureanhydrid wurden 7^3 S 3-Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Semiseh wurde 1 Stunde auf, 180 bis 20Q⁰G erhitzt. Es wurde der Abkühlung überlassen, worauf das Produkt durch Destillation bei 118 bis 128°G/0,Q8 mm Hg erhalten wurde. Das Produkt hatte einen Schnielzpunkt von 88 bis 89,5⁰G u^d wog 19,6 g.

f) Herstellung von N-Diiaethylaminopropyl-^e-diaethyl-B^sila-g-azaspiro^t^/decan

10 g Lithiumaluainiumhydrid und 500 ml wasserfreier Ither wurden in einen 1~l-2)reihalskolben gegeben, der mit Rührer, Tropf trichter und Riickflußkühler versehen war. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Losung von 15 g H-Mraethylafflinop:ropyl-8,8-dimethyl-8--sila-2~ azaspiro/5i^7decan-1,3-dion in 200 ml wasserfreiem Äther innerhalb von 50 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann zersetzt, indem 40 ml Wasser langsam tropfenweise zugesetzt wurden. Bach weiterem Eühren für 1 Stunde wurden die anorganischen Salze abfiltriert. Bas Ätherfiltrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei im wesentlichen reines H-Dimethylaminopropyl-8,8-

vom Siedepunkt

85 bis 9O°C/O,O5 mm Hg erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in Kulturen von menschlichem Gewebe von Lymphosarkomen, Prostatakrebs und Brustkrebs getestet, wobei sie eine ausgezeichnete zytotoxische Wirkung bei 1 bis 5 Mikrogramm pro ml Kultur zeigte·

g) Das Hydrochlorid des leaktionsprodukts der Stufe (f) wurde wie folgt hergestellt: Das i*rodukt wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylalkohol behandelt, worauf das Salz mit Äther ausgefällt wurde. Mach ümkristallisation hatte das Dihydrochlorid von (f) einen Schmelzpunkt von 311 bis 312°C.

h) Das Methjodid der Verbindung (f) wurde ebenfalls in der gleichen Weise hergestellt, wobei jedoch läethyljodid anstelle von Chlorwasserstoff verwendet wurde. Das Dimethjodid von (f) hatte ©inen ßcimelzpuakt von 288 bis 290⁰C. Das Dirnetlijodiii der Verbindung (f) zeigte eine starke Wirkung als Ganglienblocker und erzeugte

309814/1321

bei hypertensiven Hunden eine deutliche Blutdrucksenkung bei sehr niedrigen Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht des Hundes.

'"-"■■ ' Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von N-substituiertem 9j9-Dimethyl-9--sila-3~azaspiro/5!57-undecan, das ebenfalls eine starke 2ytotoxische Aktivität hat.

a) Herstellung von Äthyl-A^-dimethyl-^-sila-cyclohexy lidenac et at \ ' - -. -

Ein trockener 500-inl-Dreihalskolben wurde mit Stickstoff gespült und mit einem Rühr-er, Kühler, Thermometer und,Trichter versehen* Ein Gemisch von 9 g Natrium-hydrid (50 % in Mineralöl) wurde zu 100 ml Benaol gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, während 44,6 g Triäthylphosphonacetat innerhalb von 30 Minuten zugetropft wurden. Während der Zugabe ließ man die Temperatur nicht über 30°C steigen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Baumtemperatur gerührt, worauf 28,3 g 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexänon langsam innerhalb von 30 Minuten zugesetzt wurden, während die Temperatur unter 25° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten auf 6O⁰C erhitzt und erneut gekühlt. Die Benzollösung wurde dekantiert und der Rückstand mehrmals mit Benzol gewaschen. Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 24,6 g Äthyl-4,4-dimethyl-4-silacyclohexylidenacetat vom Siedepunkt 52 bis 56°C/O,p3 mm Hg erhalten wurden. . ·.=.-,_

b) Herst ellung von ■Diät-hyl-4-,4-dimethyl-4-silahexan-1-(a-cyanacetat)~l-acetat

Eine Lösung vpn Natriuinäthoxyd wurde in einem mit"- --^i? 309814/1222 - ^;v

Rührer, Trichter und Bückflußkühler versehenen 5OO-ml-Breihalskolben durch Umsetzung von 4,4-5 g Natrium mit 100 ml absolutem Alkohol hergestellt. Zu dieser am Rückfluß erhitzten Lösung wurden langsam 21,8 g Äthylcyanaeetat gegeben, worauf das Gemisch gekühlt wurde. Nach Zusatz von 37,4 g Äthyl~4,4-.dimethyl-4-sila-cyclohexylidenacetat zum gekühlten Gemisch wurde die erhaltene Lösung 2 Stunden auf dem Dampfbad am Rückflußkütler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Kaumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Salzsäure anges&uert. Das Gemisch wurde dann mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit¹ Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Matrlumchlorldlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde entfernt und der Kickstand destilliert, wobei 20,3 g DiIthyl-4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexan-1--( orcy:anacetat )-1-acetat vom Siedepunkt 132 bis 136°C/O,23 mm Eg erhalten wurden. Durch erneute Destillation wurden 16,4 g eines Im wesentlichen reinen Produkts vom Siedepunkt 120 bis 124°C/0,05 mm Hg erhalten.

c) Herstellung von 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohes:an-1,1-diessigaäure

BLne Lösung von 0,32 g Diäthyl-4,4-dimethyl~4-silaeyclohexan-1-(α *-cyanacetat)-1-acetat wurde mit 200 ml konzentrierter Salzsäure gemischt. Das Gemisch wurde 2 Tage am Rückflußkühler erhitzt. Es wurde dann mit 400 ml Wasser verdünnt, gekühlt und filtriert. Das feste Haterial wurde mit einer,gesättigten Kaliumbicarbonatlösung behandelt, erhitzt und filtriert. Das alkalische Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und der Abkühlung überlassen. Die Fällung wurde abfiltrierti getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt zwischen 209 und 212⁰C erhalten wurde.

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Di

d) Herstellung von 4,4-Methyl~4-silä-cyclohe:Kan-

dieasigsäureanhydrid '- - -

Ein Gemisch von 10 g 4,4-Dimethyl-4-sila~c,yclohexan-1,1-diessigsäure und 50 ail Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt* Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck . . abdestilliert. Der Rückstand wurde bei 65 bis .67⁰C unter einem Druck von 0,05 ™i Eg sublimiert. Hierbei wurden 8,8 g eines weißen kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat und Petrolather wurde der Schmelzpunkt der Verbindung auf 104· bis. 105°C erhöht.

e) Herstellung von N-Dimethyla2Ilinopropyl-9,9·-dimethyl-9-sila~3-azaspiro/5:57uPdecän-2,4-dion ·

Zu 8 g pulverförmigem 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan- 1,1-diessigsäureanhydrid wurden 4 g 3-Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann erwärmt, bis sich eine klare Schmelze,gebildet, hatte. Das Gemisch wurde zur Vollendung der Cyclisierung eine Stunde auf 180⁰C erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wurde entfernt. Nach der Abkühlung wurden 7-»4--S des Produkts unter Vakuum destilliert, wobei eine Verbindung mit einem Siedepunkt von 139 bis 145°C/0,08 mm Hg erhalten wurde.

f) Herstellung von N-Dimethylaminopropyl-9_t9-dimethyl- 9- sila~3-azaspiro/5 - 57und ecan -

Zu einer Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in JOO ml wasserfreiem Äther wurde langsam eine Lösung von 6 g des Dions (e) in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und durch langsame^ tropfenweise Zugabe von 32 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde eine weitere

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Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurden Ί-,8 g einer farblosen Flüssigkeit bei 102 bis 106°C/0,1 mm Hg abdestilliert.

g) Das DihydroChlorid des Heaktionsprodukts (f) wurde auf die in Beispiel 1 (g) beschriebene Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 311 bis 313⁰C. Das Bismethjodid wurde ebenfalls auf die in Beispiel 1 (g) beschriebene Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 29O°C (Zers.).

Beispiel 3

Dieses Beispiel veranschaulicht die Synthese des mit Germanium substituierten Azaspirans N-Dimethylaminopropyl-8,8-diäthyl-8-germa-2— azaspiro/*>:47decan.

a) Herstellung von Diäthyl-di(carbomethoxy-2-äthyl)-^

germanium ·,,'..·'■

In eine Stahlbombe wurden 50,6 g Diäthylgerman und 65,4 g Biethylacrylat gegeben. Das Gemisch wurde dann 5 Stunden bei 100⁰G gehalten und über Nacht der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Der Inhalt der Bombe wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei die folgenden Fraktionen erhalten wurden:

1) 15>8 g Fraktion mit einem Siedepunkt unter 80⁰C/ 3 mm Hg.

2) 15»7 g Fraktion mit einem Siedepunkt unter 11O°C/O,O35 mm Hg.

3) 25 g Rückstand

Die Fraktion (1) bestand aus Mono-(carbo-methoxy-2-äthyl)german. Die Fraktion (2) bestand aus dem gewünschten Produkt und wurde redestilliert, wobei eine Verbindung mit einem Siedepunkt von 80 bis 82⁰C/

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0,035 mm Hg und 87 bis ^0°G/0,09 mm Hg erhalten wurde. Die Fraktion (3) enthielt zusätzliche Reaktionsprodukte und Polymerisate.

b) Herstellung von 2-Carbomethoxy-4,4-diäthyl-^/l·- germa-cyclohexanon ₅ -

Eine Lösung von 12 g Kalium-tert.-butoxyd in 500 ml trockenem Toluol wurde in einem 1-1-Kolben hergestellt. Während Stickstoff über die Lösung geleitet wurde, wurde sie unter Rühren auf die Rückflußtemperatur gebracht. Dann wurden 25»9 g Diäthyl-di(carbomethyoxy-2-äthyl)germanium tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Nach zweistündigem Erhitzen am Rückflußkühler ging die gelbe Farbe in ein bräunliches Rosa über. Die klare Lösung wurde über Nacht der Abkühlung unter Rühren überlassen. Das gekühlte Gemisch wurde mit 5%iger Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wurde das Toluol abdestilliert. Die Destillation des Rückstandes im Vakuum ergab 13,8 g des Ketoesters vom Siedepunkt 90 bis 94-0/0,42 mm Hg. Der Ketoester zeigte einen blauen positiven Eholtest mit alkoholischem Eisen (HI)-chlorid.

c) Herstellung von ^-,^-Diäthyl-^-germacyelohexanon

Zu 23 g 2-Carbomethyoxy-4,4~diäthyl-4-germacyclohexanon in einem 300-ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer versehen war, wurden 150 ml 20%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren am RUckflußkühler erhitzt und der Abkühlung überlassen. Nach Verdünnung mit dem gleichen Wasservolumen wurde das Keton dreimal mit fe 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde.zweimal mit Wasser, einmal mit einer gesättigten Natriiunbicärbonatlösung?ünd erneut mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung aes 3098U/1222

Ätheranteils wurde der Rückstand destilliert, wobei 12 g des Zwischenprodukts vom Siedepunkt 84 b^-S 85 C/1»5 nain Hg erhalten wurden.

d) Herstellung von Äthyl-a-cyan-a(4,4-diäthyl4-germaeyclohexyliden)acetat

Ein Gemisch von 14,2 g 4,4- Diäthyl-^-germacyclohexanon, 6,8 g Äthylcyanacetat, 0,46 g Ammoniumacetät und 0,72 g Essigsäure mit 100 ml Benzol wurde mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Wenn die Wasserabscheidung aufhörte, wurde das Gemisch gekühlt und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die' Waschflüssigkeit wurde erneut mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols durch Destillation wurde der* Rückstand destilliert, wobei 14 g eines Öls erhalten wurden, das bei 126 bis 127 °C/0,3 mm und bei 11? bis 118°C/0,05 mm Hg siedete.

e) Herstellung von 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexan-1-carboxy-1-essigsäure ___

Eine Lösung von 20,6 g Kaliumcyanid in 60 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 20,6 g Äthyl- α-cyan- α-(4,4-diäthyl-4-germacyclohexyliden)acetat in -160 ml absolutem Alkohol gegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 200 ml Salzsäure 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der ölige Rückstand in Natriumbicarbonat gelöst und mit Salzsäure ausgefällt. Die ölige Säure wurde gekühlt. Nach der Verfestigung wurde die Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, wobei eine Ausbeute von 10,2 g erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat-, Petroläther und dann aus Isooctan hatte das Produkt einen

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- 21 - 22435E0

Schmelzpunkt von 111 bis 112⁰C,- . "·.:-■

f) Herstellung von 4_ί4-Diäthyl-4-gemacyclöhexan-1-carbcrey— 1-essigsäureanhydrid

10 g der. Säure (e) wurden mit 40 g Essigsäureanhydrid eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt.- Nach der Abkühlung wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid bei einemDrÜGk von 20 mm Hg abdestilliert; Der Destillationsrückstand . siedete bei 126 bis 130°C/0_r2 mm Hg und verfestigte sich zu einem Material mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59°C.

g) Herstellung von N-(5-Dimethylaminopropyi)-8,8-diäthyl-

Zu 6,8 g des feingepülverten Anhydrids (f) wurden 2,4 g Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei 18O°G zu einer homogenen Schmelze erhitzt, bis kein Wasser mehr gebildet wurde. Das Produkt würde im Vakuum destilliert* Bei 158 bis 160°C/0,2 mm Hg gingen 7,2 g über.

h) Herstellung von N-(3-riiaiethyiaminopropyl)-2-aza-8, S-diäthyl-S-germaspiroZ^ i47decan

5 g Iiithiumaluminiumhydrid und 500 ml wasserfreier Äther wurden in einen mit Rührer, Tropftrichter und Eückflußkühler versehenen 1-1-Dreihalskolben gegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Lösung von 7 g H-(3-Dimethyl aminopropyl)-8,S-diäthyl-S-germa-S-azaspiro/B:47decan-1,3-dion in 100 ml einer Benzol-Äther-Lösung innerhalb von 30 Minuten zugesetzt« Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann zersetzt, indem 20 ml Wasser langsam zugetropft wurden. Nach weiterem Rühren für eine Stunde wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert und das Ätherfiltrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert. Der Rück stand wurde im Vakuum destilliert, wObei 5_t4 g von. im

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wesentlichen reinem N-Dimethylaminopropyl-8₍8~diaietliyi-8-geraa-2-azaspiro/5:47decan vom Siedepunkt 106 bi3 1O9°C/O_tO3 mm Hg erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in Kulturen von menschlichem Gewebe aus Lymphosarkcm, Rpostatakrebs und Brustkrebs getestet« Sie zeigte zytotoxische Aktivität bei 1 bis 5 mg/ml Kultur,.

i) Das Dihydrochlorid der Verbindung (h) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (g) hergestellt, .·Ββ. hatte einen Schmelzpunkt von 287 bis 288⁰C.

Als Beispiele weiterer Verbindungen gemäß der Erfindung seien genannt: N-Dimethylaminopropyl-9*9-dimethyl-9~ germa-3-azaspiro/5:$7undecan-2,4-dion, N-Dimethylaminopropyl-9, ^dimethyl-^germa-J-azaspiro/S '· ä7ündecan-2,4-dion, N-Diäthylaminoäthyl-8,8~diäthyl-8-sila-2-azaspiro-/5:47decan, N-Piperidinäthyl-g-methyl-g-äthyl-g-sila-3-azaspiro/5:57undecan_t N-Diallylaminobuten-2-(9»9-diäthyl~9-sila)-2-azaspiro/5:§7undecan, M-Pyrrolidinopropyl-8,8-diäthyl-8-sila-2-azaspiro/5i^/decan, li-Diäthyl- aminopropyl-9,9-diäthyl-9■-gerIBa-3-azaspiro/5' 57undecan, H-Diallylaminobutyl-8,8-diäthyl-8-gemla-2-azaspiro/5'^7-decan und N-azaspiro/5 '-

Klinische Behandlungen von Krebskranken (Lymphosarkom, Brustkrebs und Lungenkrebs), bei denen Pletastasierung eingetreten war, mit N-Dimethylaminopropyl-S.e-diäthyl-ßgerma-2-azaspiro_i/5tiL7decän führten allgemein zu einem Zurückgehen der Metastasen und einem Zurückgehen der Tumore ohne ersichtliche üble Nebenwirkungen. Die Dosierungen betrugen 25 mg, die intramuskulär in Abständen von 48 Stunden injiziert wurden.

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Claims

- 23 Patentansprüche

Verbindungen der Strukturforroel

CH₀-CH^ ^CH_O—(A)^: .R⁴

3 2
in der R und R gleiche oder verschiedene A3ky3reste mit 3 bis 4 C-Atomen sind,

X ein Silicium- oder Germaniumatom ist,

A und A g3eich sind und TUr-CHp- oder-C stehen,

η für O oder 3 steht, 0

ti

B für CH₂ steht, wenn η den Wert 1 hat und für C oder CH₂ steht, wenn η den Wert 0 hat,

V? ein A3ky3enrest oder A3keny3enrest. ist, y für 2 bis 6 steht, wenn Vr ein A3ky3enrest ist, und einen

ι "5 4

Wert von J bis 4 hat, wenn W ein A3keny3enrest ist, R und

5
R gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, niedere A3keny3reste mit 3 bis 4 C-Ätomeri oder cycJisiert gemeinsam eine heterocyc3ische Gruppe, nämlich eine Morpho3inogruppe, Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe oder eine mit einem niederen A3ky3rest mit 3 bis 4 C-Atomen substituierte Piperazinogruppe, in der der niedere Alkylrest an ein endständiges Stickstoffatom gebunden ist, bi3den.

2) N-Diniethy3aminopropy3 -8,O-dimethy3 -8-si3a-2-azaspiro-/7-3,3-dion. ·

]]-Di!i!oi.hy3aminopropy3 -8, B-dimethyl -8-si3a-P-a?.aspiro-

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'- 24 4) N-Dimethy J aminopropy] -9,9 -dime thy] -9-si3a-\?-azaspiro-

5) N-Dimethy]aminopropy]-9»9-dimethy3 -9-siJa-3-azaspiro /5:5_7-undecan.

6) N-Dimethy] aminopropy] -8,8-:dimethy] -e-

7) N-Dimethy]aminopropy] -8,8-dimethy3-8-germa-2-aza- : 4_7-decan.

8) N-Dimethy]aminopropy]-8,8-diäthy] -S-spiro/5:4_7-decan-],5-dion.

9) N-Dimethy]aminopropy]-8,8-diäthy]-8-germa-2-aza spiro/5:4_7-decan.

10) Verbindungen der Strukturforme]

R² NjHg—CHg (B)-(A¹ )_n + -

worin R³, R², X, A, A³, n, B, R³, y, R²* und R⁵ die in Anspruch ] genannten Bedeutungen haben, Q, ein Wasserstoffatom, ein niederer A]ky]rest mit ] bis 4 C-Atomen oder ein A]-keny]rest mit 3 bis 4 C-Atomen und Z ein ungiftiges, pharmazeutisch unbedenkliches Anion ist»

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JI) Verfahren zur Herstellung von düngen de-r

CHp - CH₃ . .CH₀ - CQOH

CH₀ - CfU CiU - COOH

in der B und R¹^ g];eiehe oder verschiedene Älkylreste mit } bis 4 C-Atomen sind;.und X ein; Siliöium- ©der Germaniumatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der

Formel , ■

in der X, R und R die oben genannten Bedeutungen· haben, mit einer Verbindung der Formel (E)^-P-CH₂-D, in der E ein niederer Alkyl.rest mit 1 bis H- C-Atomen ist und D, für ein COOE oder CN steht, zu Verbindungen der Formel

7™ C "■ D "■■ ' -

R^c

1 *^

in der R , R% D und X die oben gebannten Bedeutungen haben;, umsetzt, die letztgenannten Verbindungen mit einem: cyanacetat zu Verbindungen der Formel

- CIW X

B:^ CH₂ - (M₂ CH₂ - COOß

1 2

uOTsetzt, v/CFin R:'\ R , X und D die oben genannten Bedeutungen

habea und: Ir ein Alkylrest ist, und diese Additionsprodukte¹ hydrolysiert.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

ClU-CHp CHp-A^ R² CHg-CH₂^ ^NB—(Al)

In der

1 2

R and R gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 -., 4 C-Atomen sind ,

X ein Silicium- oder Germaniumatom ist« A und A und B für CH- stehen,

η für O oder 1 steht,

R ein Alkylenrest oder Alkenyienrest ist,

y für 2-6 steht, wenn R ein Alkylenrest ist undi einen Wert von 3 - 4 hat, wenn R ein Alkenylenrest ist,

R und R gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, niedere Alkenylreste rait 3 - 4 C-Ätomen oder cyclisiert gemeinsam eine heterocyclische Gruppe, nämlich eine Morpholinogruppe, PyrrolidiKogruppe, Piperidinogruppe oder eine mit einem niederen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen substituierte Piperaiinogruppe, in der der niedere Alkylrest an ein endstSndiigeS Stickstoffatom gebunden ist, bilden,

dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende Verbindungen in denen A und B jeweils für O stehen, wenn η = O ist.

und A und A jeweils für O stehen, wenn η - 1 ist, reduziert.

U"

¹ C
13» ■ Verfahren zur· Herstellung von Verbindungen der Formel

¹ CIl₅ CiU CII₂-C^ ΪΤ

K² CII₂- CIl

iO98U/!l2?

in der

1 2
R und R gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1-4 C-Atomen sind,

X für ein Silicium- oder Germaniumatom steht, η für 0 oder 1 steht,
A für 0 steht, wenn η = 1 ist,

Il

B für 0 steht, wenn η = 0 ist und für CH₅ steht, wenn'

η = 1 ist,

R ein Alkylenrest oder Alkenylenrest 1st,

3
y für 2-6 steht, wenn R ein Alkylenrest ist und einen Wert von 3 - 4 hat, wenn R ein Alkenylenrest ist, R und R gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1-4 C-Atomen, niedere Alkenylreste mit 3-4 C-Atomen oder cyclisiert gemeinsam ,eine heterocyclische Gruppe, nämlich ehe Morpholinogruppe, .Pyrrolidinogruppe, Piperidinogruppe oder eine mit einem niederen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen substituierte Piperazinogruppe, in der der niedere Alkylrest an ein endständiges Stickstoffatom gebunden ist, bilden,

dadurch gekennzeichnet,, daß man entsprechende Verbindungen der Formel

" ,CH₂-CH^ "'

X /\

2^V ^CH₂- CH₂- B- (A^X)n

_E2 CH₂- CH₂ B

mit entsprechenden Verbindungen der Formel

umsetzt.

3098U/1??2

- -28-

14. Verfahren nach Anspruch 12, worin

12 ■

R und R einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, X für Germanium steht, η ^β Ο ist,

R³ für ein y für den Wert 2 oder 3 und

und R⁵ für nie atomen stehen.

R für einen Alkylenrest,

für den R⁴ und R⁵ für niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoff-

15. Verfahren nach Anspruch 13, worin

1 2

R und R einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, X für Germanium steht, η = O ist,

R³ für ein« y für den Wert 2 oder 3 und

und R⁵ für ni( atome stehen.

R für einen Alkylenrest,

r für den R⁴ und R⁵ für niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoff-

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