DE2243550B2 - OrganosUicium- und Organogermaniumverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Azaspirane, die durch Silicium oder Germanium substituiert sind, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen quartären Salze.

Die Azaspirane gemäß der Erfindung werden aus Azaspirodionen, die als Zwischenprodukte anfallen und selbst neu sind, hergestellt.

Es wurde gefunden, daß die Silicium oder Germanium enthaltenden, als Endprodukte erhaltenen Azaspirane und ihre Säureadditionssalze pharmakologisch aktive Verbindungen sind, die sich durch ihre zytotoxische Aktivität in menschlischen Gewebekulturzellen, die aus Lymphosarkom-, Brustkrebs- und KB-Kulturzellen gezüchtet worden sind, auszeichnen. Die bis-quaternären Salze dieser Verbindungen sind besonders wertvoll für die Blockierung der Ganglienaktivität bei Hunden und anderen Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die folgende Formel auf:

R¹ CH₂-CH₂ CH₂-CH₂ R⁴

X C N-R³-N

CH₂-CH₂ CH₂-(CH₂J_n

R⁵

in der R¹, R, R⁴ und R⁵ je ein Alkylrest mit 1 bis 4C-Atomen sind,

X ein Silicium- oder Germaniumatom ist,

η für 0 oder 1 steht, und

R³ ein Alkylenrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist,

und deren pharmazeutisch unbedenkliche quartäre Salze.

Die Azaspirodione, in denen η in der vorstehenden Formel den Wert 0 hat, haben die Formel

R¹ CH₂-CH₂ CH₂-C R⁴

R³-N

R² CH₂-CH₂ C N

R⁵

in der K', K², K³, K⁴, R³ und X die oben genannten Bedeutungen haben, und können durch eine Reduktionsreaktion in die entsprechenden neuen Azaspirane gemäß der Erfindung umgewandelt werden. Die Reduktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung geeigneter gemischter Metallhydride als Reduktionsmittel, z. B. Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden.
Die Lösungsmittel müssen inert gegenüber dem

jo Reduktionsmittel sein. Geeignet sind beispielsweise aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und lineare und cyclische Äther, z. B. Diäthyläther, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykoldiäthyläther, Diäthylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykoldiäthyläther. Die Reduktion kann bei Temperaturen von 0⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reduktionszeit kann einige Stunden bis mehrere Tage betragen.

Eine katalytische Reduktion mit Kupferchromit nach dem allgemeinen Verfahren, das von Wolcik und Adkins in J. Amer. Chem. Soc. 56, 2419 (1934), beschrieben wird, oder eine elektrolytische Reduktion können ebenfalls angewendet werden. Die elektrolytische Reduktion von Imiden ist allgemein bekannt, beispielsweise aus der Veröffentlichung von F. D. Popp und H. P. Schultz in Chem. Review, 62, 19 (1962), und der Arbeit von T. Yamazaki und M. Nagata in Yakugaku Zasshi, 79, 1222-4 (1959). Die letztgenannte Arbeit wird in C. A„ 54, 4596 (I960), referiert.

Ein zweckmäßiges Ausgangsmaterial, das für die Herstellung einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gemäß der vorstehenden Formel verwendet wird, ist 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexanon, wie von

R. H. Benkeser und E. W. Bennett in J. Amer. Chem. Soc. 80, 5415 (1958), beschrieben.

Die Umwandlung von 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexanon in ein Azaspirodion wird zweckmäßig durch eine vierstufige Reaktion durchgeführt. In der ersten

bo Stufe dieser Reaktion wird 4,4-Dimethyl-4-silacyclohexanon mit einem niederen Alkylcyanacetat, z. B. Äthylcyanacetat, kondensiert, wobei 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexylidencyanacetat und Wasser gebildet werden. Diese Reaktion wird in einem organischen

fa5 Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und in Gegenwart von Essigsäure und Ammoniumacetat, die als Katalysatoren wirksam sind, durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion bei der Rückfluß-

temperatur für eine Zeit von 2 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt

In der zweiten Reaktionsstufe wird das 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexylidencyanacetat aus der ersten Stufe durch Behandlung mit Kaliumcyanid in ein Dinitril umgewandelt und dann hydrolysiert, indem es mit konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan-l-carboxy-1-essigsäure gebildet wird. Die Dinitrilreaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthylalkohol, bei Reaktionstemperaturen von 20 bis 3O⁰C für Reaktionszeiten von 12 bis 36 Stunden durchgeführt werden.

In der dritten Reaktionsstufe wird das carboxylierte Produkt der zweiten Reaktionsstufe mit einem Anhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, am Rückflußkühler erhitzt, wobei das Anhydrid des carboxylierten Produkts der zweiten Stufe und Essigsäure gebildet werden. Diese Reaktion wird für eine Zeit von 15 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt

In der vierten Reaktionsstufe wird das in der dritten Reaktionsstufe gebildete Anhydrid mii Dimethylaminopropylamin umgesetzt, wobei N-Dimethylaminopropyl-8,8-dimethyI-8-sila-2-azaspiro[5:4]decan-l,3-dion und

ίο Wasser gebildet werden. Diese Reaktion wird bei Temperaturen von 150° bis 200⁰C während einer Zeit von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich. Die vierstufige Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe 1:

(CH₃J₂Si

CH₂-CH₂

CH₂

/
CH₂

C=O-I-CNCH₂COOC₂H₅ — (CH₃J₂Si CH₂-CH₂

CN

C=C-COOC₂H₅ + H₂O (I)

/
CH₂-CH₂

Stufe 2:

HCl /

(I)-I-KCN ► (CH₃J₂Si

CH₂-CH₂ CH₂COOH

CH₂-CH₂ COOH

Stufe 3:

(II) + (CH₃CO)₂O > (CH₃)₂Sj

CH₂-CH₂ CH₂-C=O

/ \
CH₂-CH₂ C O

+ 2CH₃COOH

(III)

Stufe 4:

r^U Z"¹14 fl4 in

(III) + (CH₃J₂N-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ > (CH₃J₂Si C

CH₂-CH₂ C N

O CH₂
CH₂
CH₂
N(CH₃J₂

Das Dionprodukt aus der vorstehenden Reaktion wird in einer fünften Reaktionsstufe durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid in das endgültige Azaspiran, nämlich N-Dimethylaminopropyl-8,8-dimethyl-8-sila-2-azaspiro-
Γ5 :4"|decan umgewandelt. Beliebige geeignete Reduktionsmittel und Bedingungen können angewendet werden. Diese sind dem Fachmann bekannt. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von wasserfreiem Äther als Lösungsmittel durchgeführt und kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe 5:

CH₁-CH₂ CH,-CH,

/ " \ / "
(IV)+ LiALH₄ '(CH₃J₂Si C

CH₂-CH, CH₂-N

(V)

CH₂-CH₂-CH₂

N(CH₃J₂

Azaspircdione, bei denen π in der vorstehndenden niederer Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise mit 2 C-

allgemeinen Formel den Wert 1 hat, haben die Formel Atomen und D eine Gruppe der Formel COOE oder

Q CN ist In dieser Phase des Verfahrens wird die Wittig-

A 15 Reaktion angewendet. Beispielsweise ergibt die

j^i QH Cj-j c|-| Q r·* Verwendung von Triäthylphosphonoacetat bei der

\ / ² \^ / \ / Reaktion ÄthyM^-dimethyW-sila-cyclohexyliden-

χ Q ^ j^3 jvj acetat, das dann in Gegenwart von Natriumäthoxyd mit

/ \ / \ / N. einem Alkylcyanacetat, dessen Alkylrest vorzugsweise

_R2 C^ Q^ QY^ Q _R5 20 1 bis 4 C-Atome enthält, z. B. Äthylcyanacetat, konden-

^{2 2 2}M siert, wobei Diäthyl^-dimethyl^-sila-cyclohexan-

Q !-(cyanacetat^acetat erhalten wird. Dieses Diacetat

wird dann hydrolysiert, indem es mit konzentrierter

Hierin haben R', R², R³, R⁴, R⁵ und X die obenge- Salzsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei die

nannten Bedeutungen. 25 entsprechende Diessigsäure gebildet wird. Die Diessig-

Das gleiche Ausgangsmaterial kann zur Herstellung säure wird dann mit einem Anhydrid am Rückflußküh-

dieser Ausführungsform verwendet werden, jedoch ier erhitzt und mit Dimethylaminopropylamin in der

erfordert die Synthese des gewünschten Azaspirodions gleichen Weise wie in den Stufen 3 und 4 der

ein fünfstufiges Verfahren. vorhergehenden Ausführungsform umgesetzt, wobei N-

In der ersten Stufe wird 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclo- 30 Dimethylaminopropyl-g.g-dimethyl-g-sila-S-azaspiro-

hexanon mit einer phosphor-substituierten Verbindung [5 :5]undecan-2,4-dion gebildet wird. Diese Reak-

der Formel (E)₃P-CH₂-D umgesetzt, in der E ein tion kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe 1:

CH₂-CH₂ O CH₂-CH, H O

/ \ Il / \ I Il

(CH₃)₂Si C=O-T(C₂Hs)₃PCH₂-C-OC₂H₅-(CHj)₂Si C=C-COOC₂H₅ + P(C₂H₅J₃

CH₂-CH₂ CH₂-CH₂ (VI)

Stufe 2:

CN

CH₂-CH₂ C-COOC₂H₅

(VI)-I-CNCH₂COOC₂H₅ ► (CH₃J₂Si C H

CH₂-CH₂ CH₂-COOC₂H₅

(VlI)

Stufe 3:

CH₂-CH₂ CH₂COOH

(VlI) + HCl '(CHj)₂Si C (VIII)

CH₂-CH₂ CH₂COOH

Stufe 4:

O // CH₂-CH₂ CH₂-C

(VIII)+ (CHjCO)₂O MCH₃)₂Si C 0 + 2CH₃COOH (IX)

CH₂-CH₂ CH₂-C

Stufe 5:

CH₂-CH₂ CH₂^C

(IX) + (CHj)₂N-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ '(CHO₂Si C N

CH₂-CH₂ CH₂ — C=O

Das Dionprodukt der vorstehend beschriebenen Reaktion wird in einer sechsten Reaktionsstufc in das endgültige Azaspiranprodukt, nämlich N-Dimethyl-

aminopropyl-9,9-dimethyl-9-sila-3-azaspiro[5:5]-undecan durch Reduktion in der gleichen Weise wie bei der Bildung der durch die Formel (V) dargestellten Verbindung umgewandelt.

Die Germaniumverbindungen gemäß der Erfindung können unter Verwendung von Dialkylgermanen (mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest), vorzugsweise Dimethyl- oder Diäthylgerman, als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Das Dialkylgerman wird durch Kondensation mit Methylacrylat und Abdestillieren der Reaktions

CH₃ (X)

produkte unter vermindertem Druck in einen Dialkylgermaniumdipropionsäureester umgewandelt. Der erhaltene Dipropionsäureester wird dann durch Behandlung mit Kalium-tert.-butoxyd in einem organischen Lösungsmittel cyclisiert und anschließend hydrolysiert und decarboxyliert, indem er mit 20%iger Schwefelsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei 4,4-Dialkyl-4-germa-cyclohexanon erhalten wird. Dieses Keton wird dann in der gleichen Weise, wie oben für die analogen Siliciumverbindungen beschrieben, in eine Dicarbonsäure umgewandelt.

Die zum Keton führende Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe 1:

C₂H₅ H

Ge + 2CH₂ = CH₂C-OCH₃ <

C₂H₅ H

C₂H, CH₂CH₂COOCH₃

Ge

/ \
C₂H₃ CH₂CH₂COOCH₃

(XI)

Stufe 2:

(Xl) + (CH₃I₃COK

Toluol

C₂H, CH,-CH,

20%ige H,SO₄ Ge

C=O

C₂H₅ CH,-CH,

PCM)

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch unbedenklichen, ungiftigen Säureadditionssalze und bisquaternären Salze der Silicium- und Germanium-Azaspirane.

Diese Salze von Azaspiranen können durch die folgende Formel dargestellt werden:

50

Q Q

CH₂-CH₂ CH₂-CH₂

X C N-R³-N

R² CH₂-CH₂ CH₂-CH₂ R⁵

R⁴
2Z"

55

Hierin haben R¹, R², R³, R⁴,R⁵, X, und π die gleichen Bedeutungen wie in der eingangs genannten allgemeinen Formel. In allen Fällen ist Q entweder ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Alkenylrest mit 3 bis 4 C-Atomen und Z ein ungiftiges Anion, ζ. B. ein Jodid, Chlorid, Acetat, Bromid, Sulfat, Pamoat, Perchlorat, Mucat, Succinat, Citrat oder Phosphat Im allgemeinen sind diese ungiftigen Salze, die in Wasser oder anderen gut verträglichen Lösungsmitteln löslich sind, besonders vorteilhaft für therapeutische Zwecke aufgrund der leichten Verabreichung der Salze in dieser gelösten Form. Andere ungiftige Salze können jedoch ebenfalls für diese Zwecke verwendet werden.

Die vorstehend beschriebenen freien Basen und ihre Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen zytotoxische Effekte an menschlichen Gewebekulturen von Lymphosarkomen, Prostatakrebs und Brustkrebs im Bereich von etwa 1 bis 5 y/ml Kultur oder weniger hervor. Die bis-quaternären Salze der freien Basen sind ferner, wie bereits erwähnt, Ganglienblocker und lähmen in unterschiedlichem Maße die sympathischen und parasympathischen Ganglien.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von N-substituiertem 8,8-Dimethyl-8-sfla-2-azaspiro-

[5 :4]decan und beschreibt speziell die als Zwischenprodukte anfallenden Vorstufenverbindungen. Das nach diesem Verfahren hergestellte Azaspiran ist besonders wertvoll aufgrund seiner starken zytotoxischen Eigenschaften gegen Gewebekulturen von Krebsgewebe, z.B. Lymphosarkom-, Brustkrebs- und KB-Kulturzellen.

a) Äthyl-M-dimethyl-'t-sila-cyclohexyliden-alphacyanacetat aus 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexanon

Ein Gemisch von 28,3 g (0,2 Mol) 4,4-Dimethyl-4-silacyclohexan und 22,6 g Äthylcyanat wurde in 60 ml trockenem Benzol gelöst. Dieser Lösung wurden 1,4 g Ammoniumacetat und 2,4 g Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufhören der Abscheidung von Wasser wurde weitere 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde der Abkühlung überlassen und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Benzols wurde der Rückstand unter Vakuum destilliert. Bei 85 bis 87° C und 0,075 mm Hg wurden 37,2 g des Produkts als farblose, sirupartige Flüssigkeit aufgefangen.

b) ÄthyM^-dimethyl^-sila-cyclohexan-1 -cyan-1 -Λ-cyanacetat

Eine Lösung von 37 g Äthyl-4,4-dimethyl-4-silacyclohexyliden-iX-cyanacetat (hergestellt in der vorstehend beschriebenen Weise) in 136 ml absolutem Alkohol wurde hergestellt. Zur Lösung wurde eine Lösung von 20 g Kaliumcyanid in 40 ml Wasser gegeben. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur schied sich das Kaliumsalz des Produkts ab. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Kaliumsalz in der nächsten Reaktion (c) verwendet.

c) 4,4-Dimethy!-4-sila-1 -carboxycyclo-

hexanessigsäure

Das in der beschriebenen Weise hergestellte rohe Kaliumsalz (b) wurde mit 300 ml konzentrierter Salzsäure 3 Tage am Rückflußkühler erhitzt und dann mit dem gleichen Wasservolumen verdünnt. Nach Abkühlung für mehrere Stunden wurde das Gemisch filtriert und die Fällung mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wurde in Kaliumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert. Die saure Lösung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol und Petroläther schmolz die Säure bei 161 bis 162° C und wog 23,8 g.

d) 4,4-Dimethyl-4-sila-1-carboxycyclo-

hexanessigsäureanhydrid

Ein Gemisch von 21,8 g 4,4-Dimethyl-4-sila-l-carboxycyclohexanessigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) entfernt und der Rückstand destilliert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 104 bis 110°C/0,15mm Hg und wog 16,2 g. Es hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 90° C

e) N-(3-Dimethylaminopropyl)-8,8-dimethyl-8-sila-2-azaspiro[5 : 4]decan-l,3-dion

Zu 15,2 g 4,4-Dimethyl-4-sila-l-carboxycyclohexanessigsäureanhydrid wurden 7,3 g 3-Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 180 bis 200° C erhitzt Es wurde der Abkühlung überlassen, worauf das Produkt durch Destillation bei 118 bis 128°C/0,08mm Hg erhalten wurde. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 89,5° C und wog 19.6 ε.

f) N-(3-Dimethylaminopropyl-8,8-dimethyl-8-sila-2-azaspiro[5 :4]decan

10 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml wasser-

■5 freier Äther wurden in einen 1-1-Dreihalskolben gegeben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen war. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Lösung von 15 g N-Dimethylaminopropyl-S.e-dimethyl-8-sila-2-azaspiro[5 :4]decan-l,3-dion in 200 ml wasser-

Ki freiem Äther innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann zersetzt, indem 40 ml Wasser langsam tropfenweise zugesetzt wurden. Nach weiterem Rühren für 1 Stunde wurden die anorganischen Salze abfiltriert. Das Ätherfiltrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei im wesentlichen reines N-Di-

methylaminopropyl-S.S-dimethyl-S-sila^-azaspiro-[5:4]decan vom Siedepunkt 85 bis 90°C/0,05 mm Hg erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in Kulturen von menschlichem Gewebe von Lymphosarkomen, Prostatakrebs und Brustkrebs getestet, wobei sie eine ausgezeichnete zytotoxische Wirkung bei 1 bis 5 Mikrogramm pro ml Kultur zeigte.

2S g) Das Hydrochlorid des Reaktionsprodukts der Stufe (f) wurde wie folgt hergestellt: Das Produkt wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylalkohol behandelt, worauf das Salz mit Äther ausgefällt wurde. Nach Umkristallisation hatte das Dihydrochlorid von

(f) einen Schmelzpunkt von 311 bis 312° C.

h) Das Methojodid der Verbindung (f) wurde ebenfalls in der gleichen Weise hergestellt, wobei jedoch Methyljodid anstelle von Chlorwasserstoff verwendet wurde. Das Dimethjodid von (f) hatte einen Schmelzpunkt von 288 bis 290° C. Das Dimethjodid der Verbindung (f) zeigte eine starke Wirkung als Ganglienblocker und erzeugte bei hypertensiven Hunden eine deutliche Blutdrucksenkung bei sehr niedrigen Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht des Hundes.

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von N-substituiertem 9,9-Dimethyl-9-sila-3-azaspiro[5 :5]-undecan, das ebenfalls eine starke zytotoxische Aktivität hat.

a) Äthyl-4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexylidenacetat

Ein trockener 500-ml-Dreihalskolben wurde mit Stickstoff gespült und mit einem Rührer, Kühler, Thermometer und Trichter versehen. Ein Gemisch von 9 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) wurde zu 100 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, während

44,6 g Triäthylphosphonacetat innerhalb von 30 Minuten zugetropft wurden. Während der Zugabe ließ man die Temperatur nicht über 30° C steigen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 283 g 4,4-Dimethyl-4-sila-cydohexanon langsam innerhalb von 30 Minuten zugesetzt wurden, während die Temperatur unter 25° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten auf 60° C erhitzt und erneut gekühlt Die Benzollösung wurde dekantiert und der Rückstand mehrmals mit Benzol gewaschen.

Das Benzol wurde abdestüliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wobei 24,6 g Äthyl-4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexylidenacetat vom Siedepunkt 52 bis 56°C/0,03mm Hg erhalten wurden.

b) Diäthyl-^-dimethyl^-sila-cyclohexan-1 -(a-cyanacetat)-1 -acetat

Eine Lösung von Natriumäthoxyd wurde in einem mit Rührer, Trichter und Rückflußkühler versehenen 500-ml-Dreihalskolben durch Umsetzung von 4,43 g Natrium mit 100 ml absolutem Alkohol hergestellt. Zu dieser am Rückfluß erhitzten Lösung wurden langsam 21,8g Äthylcyanacetat gegeben, worauf das Gemisch gekühlt wurde. Nach Zusatz von 37,4 g Äthyl-4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexylidenacetat zum gekühlten Gemisch wurde die erhaltene Lösung 2 Stunden auf dem Dampfbad am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand destilliert, wobei 20,3 g Diäthyl-

4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexan-1 -(«-cyanacetat)-1-acetat vom Siedepunkt 132 bis 136°C/0,23mm Hg erhalten wurden. Durch erneute Destillation wurden 16,4 g eines im wesentlichen reinen Produkts vom Siedepunkt 120 bis 124°C/0,05mm Hg erhalten.

c) 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan-1,1-diessigsäure

Eine Lösung von 0,32 g DiäthyM^-dimethyM-silacyclohexan-l-(a-cyanacetat)-l -acetat wurde mit 200 ml konzentrierter Salzsäure gemischt. Das Gemisch wurde 2 Tage am Rückflußkühler erhitzt. Es wurde dann mit 400 ml Wasser verdünnt, gekühlt und filtriert. Das feste Material wurde mit einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung behandelt, erhitzt und filtriert. Das alkalische Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und der Abkühlung überlassen. Die Fällung wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt zwischen 209 und 212° C erhallen wurde.

d) 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan-diessigsäureanhydrid

Ein Gemisch von 10 g 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan-l,l-diessigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wurde bei 65 bis 67⁰C unter einem Druck von 0,05 mm Hg sublimiert Hierbei wurden 8,8 g eines v.. ißen kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 102 bis 104° C erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat und Petroläther wurde der Schmelzpunkt der Verbindung auf 104 bis 105°C erhöht

e) N-(3-Dimethylarninopropyl-9,9-dimethyl-9-sila-3-azaspiro[5:5]undecan-2,4-dion

Zu 8 g pulverförmigem M-DimethyM-sila-cyclohexan-l,l-diessigsäureanhydrid wurden 4 g 3-Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde dann erwärmt bis sich eine klare Schmelze gebildet hatte. Das Gemisch wurde zur Vollendung der Cyclisierung eine Stunde auf 180⁰C erhitzt Das bei der Reaktion gebildete Wasser wurde entfernt Nach der Abkühlung wurden 7,4 g des Produkts unter Vakuum destilliert, wobei eine Verbindung mit einem Siedepunkt von 139 bis 145°C/0,08 mm Hg erhalten wurde.

f) N-(3-Dimethylaminopropyl-9,9-dimethyl-9-sila-3-azaspiro[5 :5]undecan

Zu einer Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Äther wurde langsam eine Lösung von 6 g des Dions (e) in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und durch langsame tropfenweise Zugabe von 32 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurden 4,8 g einer farblosen Flüssigkeit bei 102 bis 106°C/0,l mm Hg abdestilliert.

g) Das Dihydrochlorid des Reaktionsprodukts (f) wurde auf die in Beispiel 1 (g) beschriebene Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 311 bis 313° C. Das Bismethojodid wurde ebenfalls auf die in Beispiel 1 (g) beschriebene Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 290° C (Zers.).

Beispiel 3

N-(3-Dimethylaminopropyl-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan.

a) Diäthyl-di(carbomethoxy-2-äthyl)-germanium
In eine Stahlbombe wurden-50,6g Diäthylgeiman und 65,4 g Methylacrylat gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei 100°C gehalten und über Nacht der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Der Inhalt der Bombe wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei die folgenden Fraktionen erhalten wurden:

1) 15,8 g Fraktion mit einem Siedepunkt unter 8O⁰C/ 3 mm Hg.

2) 15,7 g Fraktion mit einem Siedepunkt unter 110° C/ 0,035 mm Hg.

3) 25 g Rückstand

Die Fraktion (1) bestand aus Mono-(carbo-methoxy-2-äthyl)german. Die Fraktion (2) bestand aus dem gewünschten Produkt und wurde redestilliert, wobei eine Verbindung mit einem Siedepunkt von 80 bis . 82°C/0,035 mm Hg und 87 bis 90°C/0,09 mm Hg erhalten wurde. Die Fraktion (3) enthielt zusätzliche Reaktionsprodukte und Polymerisate.

b) 2-Carbomethoxy-4,4-diäthyl-4-germa-cyclohexanon

Eine Lösung von 12 g Kalium-tert-butoxyd in 500 ml trockenem Toluol wurde in einem 1-1-Kolben hergestellt Während Stickstoff über die Lösung geleitet wurde, wurde sie unter Rühren auf die Rückflußtemperatur gebracht Dann wurden 25,9 g Diäthyl-di(carbomethyoxy-2-äthyl)germanium tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt Nach zweistündigem Erhitzen am Rückflußkühler ging die gelbe Farbe in ein bräunliches Rosa über. Die klare Lösung wurde über Nacht der Abkühlung unter Rühren überlassen. Das gekühlte Gemisch wurde mit 5%iger Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wurde das Toluol abdestilliert Die Destillation des Rück-Standes im Vakuum ergab 13,8 g des Ketoesters vom Siedepunkt 90 bis 94°C/0,42 mm Hg. Der Ketoester zeigte einen blauen positiven Enoltest mit alkoholischem Eisen(III)-chlorid.

c) 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexanon

Zu 23 g 2-Carbomethoxy-4,4-diäthyl-4-germacyclohexanon in einem 300-ml-K.olben, der mit einem Magnetrührer versehen war, wurden 150 ml 20%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und der Abkühlung überlassen. Nach Verdünnung mit dem gleichen Wasservolumen wurde das Keton dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde zweimal mit Wasser, einmal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Ätheranteils wurde der Rückstand destilliert, wobei 12 g des Zwischenprodukts vom Siedepunkt 84 bis 85°C/I,5mm Hg erhalten wurden.

d) Äthyl-a-cyan-Ä-^-diäthyM-germacycIo-

hexyliden)acetat ,„

Ein Gemisch von 14,2 g 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexanon, 6,8 g Äthylcyanacetat, 0,46 g Ammoniumacetat und 0,72 g Essigsäure mit 100 ml Benzol wurde mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß erhitzt. Wenn die Wasserabscheidung aufhörte, wurde das Gemisch gekühlt und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde erneut mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols durch Destillation wurde der jo Rückstand destilliert, wobei 14 g eines Öls erhalten wurden, das bei 126 bis 127°C/0,3mm und bei 113 bis 118°C/0,05 mm Hg siedetete.

e) 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexan-l-carboxy-l -essig

saure

Abkühlung wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid bei einem Druck von 20 mm Hg abdestilliert. Der Destillationsrückstand siedete bei 126 bis 130°C/0,2 mm Hg und verfestigte sich zu einem Matrial mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59⁰C.

g) N-(3-Dimethylaminopropyl)-8,8-diäthyl8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan-l,3-dion

Zu 6,8 g des feingepulverten Anhydrids (f) wurden 2,4 g Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei 18O⁰C zu einer homogenen Schmelze erhitzt, bis kein Wasser mehr gebildet wurde. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert. Bei 158 bis 160°C/0,2 mm Hg gingen 7,2 g über.

35

Eine Lösung von 20,6 g Kaliumcyanid in 60 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 20,6 g Äthyl-acyan-a-(4,4-diäthyl-4-germacyclohexyliden)acetat in 160 ml absolutem Alkohol gegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit 200 ml Salzsäure 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt und der ölige Rückstand in Natriumbicarbonat gelöst und mit Salzsäure ausgefällt. Die ölige Säure wurde gekühlt. Nach der Verfestigung wurde die Flüssigkeit durch Dekantieren entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, wobei eine Ausbeute von 10,2 g erhalten wurde. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat, Petroläther und dann aus Isooctan hatte das Produkt einen Schmalzpunkt von lllbill2°C

f) 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexan-l-carboxy-l-essigsäureanhydrid

10 g der Säure (e) wurden mit 40 g Essigsäureanhvdrid eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt Nach der

h) N-(3-DimethylaminopropyI)-2-aza-8,8-diäthyl-8-germaspiro[5 :4]decan

5 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml wasserfreier Äther wurden in einen mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehenen 1-1-Dreihalskolben gegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Lösung von 7 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan-l,3-dion in 100 ml einer Benzol-Äther-Lösung innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann zersetzt, indem 20 ml Wasser langsam zugetropft wurden. Nach weiterem Rühren für eine Stunde wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert und das Ätherfiltrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 5,4 g von im wesentlichen reinem N-Dimethylaminopropyi-8,8-dimethyl-8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan vom

Siedepunkt 106 bis 109°C/0,O3 mm Hg erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in Kulturen von menschlichem Gewebe aus Lymphosarkom, Prostatakrebs und Brustkrebs getestet. Sie zeigte zytotoxische Aktivität bei 1 bis 5 mg/ml Kultur.

i) Das Dihydrochlorid der Verbindung (h) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (g) hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 287 bis 288° C

Als Beispiele weiterer Verbindungen gemäß der Erfindung seinen genannt: N-Diäthylaminoäthyl-8,8-diäthyl-8-sila-2-azaspiro[5 :4]decan, N-Diäthylamino-

propyl-9,9-diäthyl-9~germa-3-azaspiro[5 :5]undecan, und N-Dimethylaminoäthyl-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5:4]decan.

Klinische Behandlungen von Krebskranken Lymphosarkom, Brustkrebs und Lungenkrebs), bei denen Metastasierung eingetreten war, mit N-Dimethylaminopropyl-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5:4]decan führten allgemein zu einem Zurückgehen der Metastasen und einem Zurückgehen der Tumore ohne ersichtliche üble Nebenwirkungen. Die Dosierungen betrugen 25 mg, die intramuskulär in Abständen von 48 Stunden injiziert wurden.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Organosilicium- un;! Organogermaniumverbindungen der Formel

   R¹ CH,-CH, CH,-CH, R⁴

   X C N—R³—N

   R² CH₂-CH, CH,-(CH,)„ R⁵

   in der R¹, R², R⁴ und R⁵ je ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sind,

   X ein Silicium- oder Germaniumatom ist,

   η für 0 oder 1 steht, und R³ ein Alkylenrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist.

   und deren pharmazeutisch unbedenkliche quartäre Salze.
2. 2. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.