DE2243550C3 - Organosilicium- und Organogermaniumverbindungen und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Azaspirane, die durch Silicium oder Germanium substituiert sind, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen quartären Salze.

Die Azaspirane gemäß der Erfindung werden aus Azaspirodionen, die als Zwischenprodukte anfallen und selbst neu sind, hergestellt.

Es wurde gefunden, daß die Silicium oder Germanium enthaltenden, als Endprodukte erhaltenen Azaspirane und ihre Säureadditionssalze pharmakologhch aktive Verbindungen sind, die sich durch ihre zylotoxische Aktivität in menschlischen Gewebekulturzellen, die aus Lymphosarkom . Brustkrebs- und KB-Kultnrzellen gezüchtet worden sind, auszeichnen. Die bis-quaternären Salze dieser Verbindungen sind besonders wertvoll für die Blockierung der Ganglienaktivuät bei Hunden und anderen Tieren.

Die erfindungsgemaßcn Verbindungen weisen die folgende Formel auf:

R¹ CHj CH₂ CH₂ CH. R⁴

XCN R' N
R- CH; CH; CH. (CH;)„ IO

in der R¹. R W und R' je ein Alkylrest mit 1 bis 4C Atomen sind.

X ein .Silicium- oder Germaniumatom ist.

/; fur O oder I steht, und

R' cm Alkylenrest mil I bis 6 C Atomen ist.

und tieren pharmazeutisch unbedenkliche quartäre Salze

Die Azaspirodione. in denen η in tier vorstehenden Formel den Wert 0 hai. haben die Formel

R¹ CH; CH, CH. C R⁴

X C IO N

v/ CI-I₂-CH₂ V- -N⁷ IO

in der R¹. R², R¹, R⁴. R¹" und X die oben genannten Bedeutungen haben, und können durch eine Redukin die entsprechenden neuen Azaspirane gemäß der Erfindung umgewandelt werden. Die Reduktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung geeigneter gemischter Metallhydride als Reduktionsmittel, z. B. Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Lithiumaliiminiumhydrid. durchgeführt werden.

Die Lösungsmittel müssen inert gegenüber dem Reduktionsmittel sein. Geeignet sind beispielsweise aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe und lineare und cyclische Äther, z. B. Diälhyläther. Dibutyläther. Dioxan. Tetrahydrofuran. Älhylenglykoldimethyläther. Äthylcnglykoldiäihyüither. Diathylcnglykoldimethyläthcr und Diälhylenglykoldiäthyläther. Die Reduktion kann bei Temperaturen von O'C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reduktionszeit kan· einige Stunden bis mehrere Tage betragen.

Eine katalytisch^ Reduktion mit Kupferchromil nach dem allgemeinen Verfahren, das von Wolcik und Adkins in ) Amer. Chcm. Soc. 56. 2419 (1934). beschrieben wird, oder eine elektrolytisch^ Reduktion können eben falls angewendet werden. Die elekirolytuchc Reduktion von Imidcn isi allgemein bekanni. beispielsweise aus der Vemffenilichiing von F- D. Popp und II. P Schultz in (hem Review. e>2. 19 (1962), und der Arbeit von I. Yama/aki und M. Nagala in Yakugakii /asshi. 79. 1222-4(1959). Die let/lgcnannte Arbeit wird in C. A., 54. 4596 (I960), referiert.

I in zweckmäßiges Atisg.ingsnialeri.il. das für die Herstellung einer bevorzugten Ausfiihningsform tier [ rfind'ing gemalt -lcr vorslchenden Formel verwende! wird, ist 4.4 Dimeihvl-4-sila cyiloluxinci. wie von R II. Benkeser und F. W. Bennell in | Ann ' ( hem. Soc 80. 541 5 (1958). beschrieben.

Die Umwandlung von 4.4 Dimcihvl-4 sila cvd" hcxanon in ein Azaspirodion wird zweckmäßig durch eine vierstufige Reaklion durchgeführt. In der erslcn Stufe dieser Reaktion wird 4.4 Dimethyl 4-silacvclo heianpn mil einem niederen Alkyjty.inacei.ii, ζ Li₁ Äthylcyaliacetat, kondensiert, wobei 4,4-DinicthyI-4-siln-cycloliexylidcMcyanacctat und Wasser gebildet werden. Diese Reaklion wird in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und in Gegenwart von Essigsäure und Ammoniumacctat, die als Katalysatoren wirksam sind, durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaklion bei der Rückfluß-

temperatur für eine Zeit von 2 Stunden bis 24 Stunden durchgeführt.

In der zweiten Reaktionsstufe wird das 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexyIidencyanacetat aus der ersten Stufe durch Behandlung mit Kaliumcyanid in ein Dinitril umgewandelt und dann hydrolysiert, indem es mit konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei 4,4-Dimethyl-4-siIa-cyclohexan-l-curbaxy-1-essigsäure gebildet wird. Die Dinitrilreaktion kann zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthylalkohol, bei Reaktionstemperaturen von 20 bis 30°C für Reaktionszeiten von 12 bis 36 Stunden durchgeführt werden.

In der dritten Reaktionsstufe wird das carboxylierte Produkt der zweiten Reaktionsstufe mit einem Anhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid, am Rückflusskühler erhitzt, wobei das Anhydrid des carboxylierten Produkts der zweiten Stufe und Essigsäure gebildet werden. Diese Reaktion wird für eine Zeit von 15 Minuten bis 4 Stunden durchgeführt.

In der vierten Reaktionsstufe wird das in der dritten Reaktionsstufe gebildete Anhydrid mit Dimethylaminopropylamin umgesetzt, wobei N-Dimethylaminopropyl-8,8-dimethy!-8-sila-2-azaspiro[5:4]decan-l,3-dion und

ίο Wasser gebildet werden. Diese Reaktion wird bei Temperaturen von 150" bis 200°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich. Die vierstufige Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe I:

CH₁ — CH,
/ ' \

(CHj)₂Si C=O + CNCI-KCOOCHs

CH₁-CH, CN

/ ' \ I
(CHj)₁Si C=C-COOC₁H₅ + H₁O (I)

CH₂-CH,

Stufe 2:

CH, - CH, CH,COOH HCI / \ /

(I) -f KCN - (CHO-Si C

CH, CH, COOH

Slufc3:

C^-H₂ CH₂ CH₂-C-O

(II) + (CH₁CO)₂O ► (CH₁J₁Si C

/ \ C]], CH₂ C - -O

Il

2CHjCOOH

(III)

Stufe 4:

C]]₂ CH₂ CH₂ C (III) f (ΠΙ,),Ν CH₂ C^-H, CII, NH, »(CH₁I₂Si C

CH₂ CH, C - N

Il I

O CH,

CH,

CH₂
N(CIi₁I₂

Das Dionprcdukt aus der vorstehenden Reaktion wird in einer ftinfien Reäktionssiufe durch Umsetzung rhiI einem Reduktionsmittel wie Liihiumaluminiumhydrid in das endgültige Azaspiran, nämlich N-Dimethylaminopropyl-S.S-diirrcthyl-S-sita^-azaspiro-[5 :4]decan umgewandelt. Beliebige geeignete Reduktionsmittel und Bedingungen können angewendet werden. Diese sind dem Fachmann bekannt. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Verwendung von Wasserfreiem Äther als Lösungsmittel durchgeführt und kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe 5:

CH₁-CH-, CH₁-CHi

OV) + LtALH₄ '(CHj)₃Si C

CH₂-CH₃ CH₂-N

Azaspirodione, bei denen η in der vorstehndenden allgemeinen Formel den Wert i hat, haben die Formel

s ν
2

s \

	/
\

Hierin haben R¹, R³, R³, R⁴, R⁵ und X die obengenannten Bedeutungen.

Das gleiche Ausgangsmaterial kann zur Herstellung dieser Ausführungsform verwendet werden, jedoch erfordert die Synthese des gewünschten Azaspirodions ein fünfstufiges Verfahren.

In der ersten Stufe wird 4,4-Dimethyl-4-siIa-cycIohexanon mit einer phosphor-substituierten Verbindung der Formel (E)3P—CH?-D umgesetzt, in der F ein

Stufe 1:

CH₂-CH₂ O

ICH₃I₂Si C = O + (C₂H₅)JPCH₂-C-OC₂H-;

CH₂-CH₂

CH₁-CH₁-CH,

' I

N(CH₃I₂

niederer Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise mit 2 C-Atomen und D eine Gruppe der Formel COOE oder CN ist. In dieser Phase des Verfahrens wird die Wittig-

π Reaktion angewendet. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Triäthylphosphonoacetat bei der Reaktion Äthyl-'M-dimethyM-sila-cycIohexylidenacetat, das dann in Gegenwart von Natriumäthoxyd mit einem Alkylcyanacetat dessen Alkylrest vorzugsweise

1 bis 4 C-Atome enthält, z. B. Äthylcyanacetat, kondepsiert, wobei Diäthyl-4,4-dk:.-thyl-4-sila-cyclohexan- !-(cyanacetatj-acetat erhalten wuj. Dieses Diacetat wird dann hydrolysiert, indem es mit konzentrierter Salzsäure am Rückflußkühler erhitzt wird wobei die

r> entsprechende Diessigsäure gebildet wird. Die Diessigsäure wird dann mit einem Anhydrid am Rückflußküh- !er erhitzt und mit Dimethylaminopropylamin in der gleichen Weise wie in den Stufen 3 und 4 der vorhergehenden Ausführungsform umgesetzt, wobei N-

jo Dimethylaminopropyl-^-dimetiiyl-q-sila-S-azaspiro-[5 :5]undecan-2.4-dion gebildet wird. Diese Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

CH₂-CH₂ H O

(CH₃I₂Si \-C-COOC₂Hk + P(C₂H₅I₃

Vh₂-CH, (VI)

Stufe 2:

Stufe 3:

Stufe 4:

CH₂ CH₂ C COOC₂H₅ (VI)H-CNCH₂COOC₂H₅-MCH₁I₂Si C H

C^-H₂ CH₂ CH. COOC₂H₅

CH₂ CH₂ CH₂CC)OH

(VII) + HCI - MCH₃J₂Si C

CH₂ CH, CFI₂COOH

CH₂-CH₂ CH₂-C

(VIII) + (CH₃CO)₂O -—'(CHj)₂Si C 0 + 2CH₃COOH

CH₂-CH₂ VlI₂ C (VIl)

(VIII)

(IX)

Stufe 5:

CH₂-CH₂ CH₂-C CH₃

(IX) + (CHj)₂N-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂ > (CH₃I₂Si C N-(CH₂J₃-N

CH₂-CH₂ CH₂—C=O CH₃

Das Dionprodukt der vorstehend beschriebenen Reaktion wird in einer sechsten Reaktionsstufe in das endgültige Azaspiranprodukt, nämlich N-Dimethyl-

aminopropyl-9,9-diinelhyl-9*sila-3-azaspiro[5:5]-undecan durch Reduktion in der gleichen Weise wie bei der Bildung der durch die Formel (V) dargestellten Verbindung umgewandelt.

rt:_n ri —:..—..~-u:_n.4..„,*„„ „_nmxn λ~- cr;»^..»~

LJ1\* VJUt IlltllllUIII HJI Uli IUUIIgUII gt»IIICfl.r UV.I LiI llllUUIIg

können unter Verwendung von Dialkylgermanen (mil I bis 4 C-Atomen im Alkylrest), vorzugsweise Dimethyl- oder Diäthylgerman, als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Das Dialkylgerman wird durch Kondensation mit Methylacrylat und Abdestillieren der Reaktions

produkte unter vermindertem Druck in einen Dialkylgermaniumdipropionsäureester umgewandelt. Der erhaltene Dipropionsäureestcr wird dann durch Behandlung mit Kalium-tert.-butoxyd in einem organischen Lösungsmittel cyclisiert und anschließend hydrolysiert und decarboxyliert, indem er mit 20%iger Schwefelsäure am Rückflußkühler erhitzt wird, wobei 4,4-Di-

•>IL.«#l.<t.iTo».»-Mfj_/-»v/*lr»hAvannn prhaltpn u/irH Dipcpc

Keton wird dann in der gleichen Weise, wie oben für die analogen Siliciumverbindungen beschrieben, in eine Dicarbonsäure umgewandelt.

Die zum Keton führende Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

Stufe I:

C₂H, H

-2 "5

C₂H₅ CH₂CH₂COOCH₃

Gc + 2CH₂ = CH₂C-OCH, —♦ Gc

C₂H₅ H C₂H₅ CH₂CH₂COOCH₃

Stufe 2:

Toluol
(XI) + (CHj)₃COK-

C₂H, CH₂-CH₂

-- Ge C = O

20%ige H,SO₄ / \ /

CH₅ CH₂-CH,

(XH)

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch unbedenklichen, ungiftigen Säureadditionssalze und bisquaternären Salze der Silicium- und Germanium-Azaspirane.

Diese Salze von Azaspiranen können durch die folgende Formel dargestellt werden:

50

Q 0

CH₂-CH, CH₂-CH,
X C N-R³-N 2

R² CH₂-CH, CH₂-CH₂ R⁵

55

Hierin haben R¹, R². R³. R⁴,R⁵, X, und η die gleichen Bedeutungen wie in der eingangs genannten allgemeinen Formel. Γη allen Fällen ist Q entweder ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Alomen oder ein Alkenylrest mit 3 bis 4 C-Atomen und Z ein ungiftiges Anion, ζ. B. ein Jodid, Chlorid, Acetat, Bromid, Sulfat, Pamoat, Perchlorat, Mucat, Succinat, Girat oder Phosphat. Im allgemeinen sind diese ungiftigen Salze, die in Wasser oder anderen gut verträglichen Lösungsmitteln löslich sind, besonders vorteilhaft für therapeutische Zwecke aufgrund der leichten Verabreichung der Salze in dieser gelösten Form. Andere ungiftige Salze können jedoch ebenfalls für diese Zwecke verwendet werden.

Die vorstehend beschriebenen freien Basen und ihre Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie rufen zytotoxische Effekte an menschlichen Gewebekulturen von Lymphosarkor an, Prostatakrebs und Brustkrebs im Bereich von etwa 1 bis 5 y/ml Kultur oder weniger hervor. Die bis-quaternären Salze der freien Basen sind ferner, wie bereits envähnt, Ganglienblocker und lähmen in unterschiedlichem Maße die sympathischen und parasympathischen Ganglien.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von N-substituiertem 8,8-DimethyI-8-sila-2-azaspiro-

[5 :4]decan und beschreibt speziell die als Zwischenprodukte anfallenden Vorstufenverbindungen. Das nach diesem Verfahren hergestellte Azaspiran ist besonders wertvoll aufgrund seiner starken zytotoxischen Eigenschaften gegen Gewebekulturen von Krebsgewebe, z.B. Lymphosarkom-, Brustkrebs- und KB-Kulturzellen.

a) Äthyl-4.4-dimethyl-4-sila-cyclohexylideti-alphacyanacetat aus 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohexanon

Ein Gemisch "on 28,3 g (0,2 Mol) 4,4-Dimethyl-4-silacyclohexan und 22,6 g Äthylcyanat wurde in 60 ml trockenem Benzol gelöst. Dieser Lösung wurden 1,4 g Ammoniumacetat und 2,4 g Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einem Dcan-Stark-Wasserabscheider am tiüikfluß erhitzt. Nach dem Aufhören der Abscheidung von Wasser wurde weitere 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde der Abkühlung überlassen und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdeslillieren des Benzols wurde der Rückstand unter Vakuum destilliert. Bei 85 bis 87°C und 0,075 mm Hg wurden 37,2 g des Produkts als farblose, sirupartige Flüssigkeit aufgefangen.

b) Äthyl-4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexan-1 -cyan-1 -a-cyanacetat

Eine Lösung von 37 g Äthyl-4,4-dimethyl-4-silacyclohexyliden-A-cyanacetal (hergestellt in der vorstehend beschriebenen Weise) in 136 ml absolutem Alkohol wurde hergestellt. Zur Lösung wurde eine Lösung von 20 g Kaliumcyanid in 40 ml Wasser gegeben. Nach 2 Tagen bei Raumtemperatur schied sich das Kaliumsalz des Produkts ab. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Kaliumsalz in der nächsten Reaktion (c) verwendet.

c) 4,4-Dimethyl-4-siIa-l-carboxycyclo-

hexanessigsäure

Das in der beschriebenen Weise hergestellte rohe Kaliumsalz (b) wurde mit 300 ml konzentrierter Salzsäure 3 Tage am RückfluDkühler erhitzt und dann mit dem gleichen Wasservolumen verdünnt. Nach Abkühlung für mehrere Stunden wurde das Gemisch filtriert und die Fällung mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wurde in Kaliumbicarbonatlösung gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit Salzsäure neu-

li-aliciorl Πιο cinro I Άα,ηπ r,l_n nil-;».ι ™;· \l/„„„-

gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol und Petroläther schmolz die Säure bei 161 bis 162° C und wog 23,8 g.

d) 4,4-Dimethyl-4-si!a-i-carboxycyclo-

hexanessigsäureanhydrid

Ein Gemisch von 21,8 g 4,4-Dimethyl-4-si!a-l-carboxycyclohexanessigsäure und 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck (20 mm Hg) entfernt und der Rückstand destilliert. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 104 bis llO°C/O.I5mm Hg und wog i6,2g. Es hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 90⁰C.

e) N-(3 Dimethylaminopropyl)-8,8-dimethyl-8-siIa-2-azaspiro[5:4]decan-13-dion

Zu 15,2 g 4.4-Dimethyl-4-sila-l-carboxycycIohexanessigsäureanhydrid wurden 73 g 3-Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 180 bis 200⁰C erhitzt Es wurde der Abkühlung überlassen, worauf das Produkt durch Destillation bei 118 bis 128°C/0.08mm Hg erhalten wurde. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 88 bis 89.5°C und wog 19,6 g.

f) N-(3-Dimethylaminopropyl-8,8-dimethyl-8-sila-2-azaspiro[5 :4]decan

10 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml wasser-

-: freier Äther wurden in einen 1-l-Dreihalskolben gegeben, der mi· Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen war. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Lösung von 15 g N-Dimcthylaminopropyl-S.S-dimelhyl-8-siIa-2-azaspiro[5 :4]decpn-I,3-dion in 200 ml wasser-

freiem Äther innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerühr', und dann zersetzt, indem 40 ml Wasser langsam tropfenweise zugesetzt wurden. Nach weiterem Rühren für I Stunde wurden die anorganischen Salze abfiltriert. Das Ätherfiltrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde destilliert, wobei im wesentlichen reines N-Di-

methylaminopropyl-S.S-dimethyl-S-sila^-azaspiro-[5:4]decan vom Siedepunkt 85 bis 90°C/0,05mm Hg

erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in Kulturen von menschlichem Gewebe von Lymphosarkomen, Prostatakrebs und Brustkrebs getestet, wobei sie eine ausgezeichnete zytotoxische Wirkung bei I bis 5 Mikrogramm pro ml Kultur zeigte.

g) Das Hydrochlorid des Reaktionsprodukts der Stufe (f) wurde wie folgt hergestellt: Das Produkt wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylalkohol behandelt, worauf das SaIi. mit Äther ausgefällt wurde. Nach Umkrislallisation hatte das Dihydrochlorid von

(f) einen Schmelzpunkt von 3! 1 bis 312°C.

h) Das Methojodid der Verbindung (f) wurde ebenfalls in der gleichen Weise hergestellt, wobei jedoch Methyljodid anstelle von Chlorwasserstoff verwendet wurde. Das Dimethjodid von (f) hatte einen Schmelz-

)5 punkt von 288 bis 290°C. Das Dimethjodid der Verbindung (f) zeigte eine starke Wirkung als Ganglienblocker und erzeugte bei hypertensiven I lunden eine deutliche Blutdrurksenk^ng bei sehr niedrigen Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht des Hundes.

Beispiel 2

Λ\η Unrclnjlnrtn YOV

N-substiluiertem 9,9-Dimethyl-9-sila-3-azaspiro[5 :5]- Vi undecan. das ebenfalls eine starke zylotoxischc Aktivität hat.

a) Äthyl-4.4dimethyl-4-sila-cvclohexylidenacetat

V) Ein trockener 500-ml-Dreihalskolhcn wurde mit Stickstoff gespült und mit einem Rührer. Kühler. Tnermometer und Trichter versehen. Ein Gemisch von 9 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) wurde /u 100 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, während

■ii 44,6 g Triäthylphoxphonacelat innerhalb von 30 Minuten zugetropft wurden. Während der Zugabe ließ man die Temperatur nicht über 30¹C steigen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 283 g 4.4-Dimethyl-4-sila-cyclohexanon

w) langsam innerhalb von 30 Minuten zugesetzt wurden, während die Temperatur un'er 25"C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten auf 60"C erhitzt und erneut gekühlt. Die ßenzollösung wurde dekantiert und der Rückstand mehrmals mit Benzol gewaschen.

b5 Das Benzol wurde abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 24.6 g Athyl-4,4-dimethyl-4-sila-cycIohexyIidenacetat vom Siedepunkt 52 bis 56°C/0,03 mm Hg erhalten wurden.

b) Diiiihyl-'M-climethyM-sila-cyclohexan-1 -(Λ-cyanacciat)-1 -acetat

Eine Lösung von Natriumäthoxyd wurde in einem mit Rührer, Trichter und Rückflußkühlcr versehenen 500-ml-DreihalskoIben durch Umsetzung von 4.43 g Natrium mit 100 ml absolutem Alkohol hergestellt. Zu dieser am Rückfluß erhitzten Lösung wurden langsam 21,8 g Äthylcyanacetftt gegeben, worauf das Gemisch gekühlt wurde. Nach Zusatz von 37,4 g Äthyl-4,4-dimethyI-4-sila-cyclohexylidenacetal zum gekühlten Gemisch wurde die erhaltene Lösung 2 Stunden auf dem Dampfbad am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde dann mit 300 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung vurde mit Kaliutnbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde entfernt und der Rückstand destilliert, wobei 20,3 g Diäthyl-

4,4-dimethyl-4-sila-cyclohexan-1 -(Λ-cyanacctat)-i-acetat vom Siedepunkt 132 bis l36°C/0,23mm Hg erhalten wurden. Durch erneute Destillation wurden 16.4 g eines im wesentlichen rpinen Produkts vom Siedepunkt 120 bis I24°C/O,O5 mm Hg erhalten.

c) 4.4-Dimethyl-4-sila-cyclohexan-1,1-diessigsäure

Eine Lösung von 0.32 g Diäthyl-4,4-dimethyl-4-sila· cyclohexan-l-(a-cyanacetat)-l-acetat wurde mit 200 ml konzentrierter Salzsäure gemischt. Das Gemisch wurde 2 Tage am Rückflußkühler erhitzt. Es wurde dann mit 400 ml Wasser verdünnt, gekühlt und filtriert. Das feste Material wurde mit einer gesättigten Kaüumbicarbonatlösung behandelt, erhit/t und filtriert. Das alkalische Filtrat wu^rdc mit Salzsäure angesäuert und der Abkühlung überlassen. Die Fällung wurdc abfiltriert, ge'rocknet und aus Äthylacelat umkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt zwischen 209 und 212°C erhalten wurde.

d) 4,4-DimcthyI-4-sila-cydohe^v-)n-diessigsäureanhydrid

Ein Gemisch von 10 g 4,4-Dimethyl-4-sila-cyclohcxan-l.l-diessigsäure und 50ml F.ssigsäureanhydrid wurdc I Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde bei 65 bis 67°C unter einem Druck von 0.05 mm Hg sublimiert. Hierbei wurden 8,8 g eines weißen kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 102 bis 104 "C erhalten. Durch Umkristallisation aus Athylaretat und Petroläther wurde der Schmelzpunkt der Verbindung auf 104 bis 105⁰C erhöht.

e) N-(3-Dimethylaminopropyi-9,9-dimethyl-9-sila-3-azaspiro[5 :5]undecan-2.4-dion

Zu 8 g pulvcrförmigem 4.4-Dimethy!-4-siIa-cyclohexan-l,l-diessigsäureanhydrid wurden 4 g 3-Dimeihylaminopropylamin geger :n. Das Gemisch wurde dann erwärmt, bis sich eine klare Schmelze gebildet hatte. Das Gemisch wurde zur Vollendung der Cyclisierung eine Stunde auf 180⁰C erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wurde entfernt. Nach der Abkühlung wurden 7.4 g des Produkts unter Vakuum destilliert, wobei eine Verbindung mit einem Siedepunkt von 139 bis !45°C/0.08 mm Hg erhalten wurde.

f) N■(3-Dimethy!aminopropy^9₍9-dimefhy^9-sila' 3-azaspii'o[5:5]undecan

Zu einer Lösung von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in

300 ml wasserfreiem Äther wurde langsam eine Lösung von 6 g des Dions (e) in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt, dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und durch langsame

in tropfenweise Zugabe von 32 ml Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde eine sveitere Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurden 4,8 g einer farblosen Flüssigkeit bei 102 bis iO6°C/O,l mm Hg abdestilliert.

g) Das Dihydrochlorid des Reaktionsprodukts (f) wurde auf die in Beispiel 1 (g) beschriebene Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 311 bis 313°C. Das Bismethojodid wurde ebenfalls auf die in

μ Beispiel ι (g) beschriebene Weise hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 290⁰C (Zers.).

Beispiel 3

N-(3-Dimethylaminopropyl-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan.

a) Diäthyl-di(carbomethoxy-2-äthyl)-germanium In eine Stahlbombe wurden 50.6 g Diäthylgerman i« und 65,4 g Methylacrylat gegeben. Das Gemisch wurde dann 3 Stunden bei 100⁰C gehalten und über Nacht der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Der Inhalt der Bombe wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei die folgenden Fraktionen erhalten wurden:

1) 15.8 g Fraktion mit einem Siedepunkt unter 80⁰C/ 3 mm Hg.

2) 15.7 g Fraktion mit einem Siedepunkt unter 110⁰C/ 0.035 mm Hg.

■ι» 3) 25 g Rückstand

Die Fraktion (1) bestand aus Mono-(carbo-me"hoxy-

3-:ithvl\ur>riTuin Dif Frnlrtinn O\ hpctanH mis Hem

gewünschten Produkt und wurde redestilliert, wobei αλ eine Verbindung mit einem Siedepunkt von 80 bis 82°C/0.035 mm Hg und 87 bis 90°C/0.09 mm Hg erhalten wurde. Die Fraktion (3) enthielt zusätzliche Reaktionsprodukte und Polymerisate.

_w b) 2-Carbomethoxy-4,4-diäthyl-4-germa-cyclohexanon

Eine Lösung von 12 g Kalium-tert.-butoxyd in 500 ml trockenem Toluol wurde in einem l-1-Kolbcn hergestellt. Während Stickstoff über die Lösung geleitet wurde, wurde sie unter Rühren auf die Rückflußtempe-

r> fatur gebracht. Dann wurden 25,9 g DiathyNdiicarbomethyoxy-2-äthyl)germanium tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Nach zweistündigem Erhitzen am Rückflußkühler ging die gelbe Farbe in ein bräunliches Rosa über. Die klare Lösung wurde über

wi Nacht der Abkühlung unter Rühren überlassen. Das gekühlte Gemisch wurde mit 5%iger Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat wurde das Toluol abdestilliert. Die Destillation des Rück-Standes im Vakuum ergab 13.8 g des Ketoesters voin Siedepunkt 90 bis 94°C/0,42 mm Hg. Der Ketoesier zeigte einen blauen positiven Enoltest mit alkoholischem Eisen(IlI)-xhlorid.

c) 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexanon

säure

10

15

Zu 23 g 2-Carbomethoxy-4,4-diäthyl-4-geniiacyclohexanon in einem 300-ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer versehen war, wurden 150 ml 20%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt und der Abkühlung überlassen. Nach Verdünnung mit dem gleichen Wasservolumen wurde das Keton dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde zweimal mit Wasser, einmal mit einer gesättigten Matriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser »!waschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem atriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äther-■nteili wjrdc der Rückstand destilliert, wobei 12 g des Iwischenprodukts vom Siedepunkt 84 bis |5°C/1,5 mm Hg erhalten wurden.

d) Äthyl-a-cyan-a-(4,4-diäthyI-4-germacyclo-HcxviiuC-niäceiai

* '

Ein Gemisch von 14,2 g 4,4-Diäthyl-4-germacyclofcexanon, 6,8 g Äthylcyanacetat, 0,46 g Ammoniumicetat und 0,72 g Essigsäure mit 100 ml Benzol wurde üit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß irhitzt. Wenn die Wasserabscheidung aufhörte, wurde das Gemisch gekühlt und dreimal mit je 30 ml Wasser Iewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde erneut mit «nzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen Wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der tntfernung des Benzols di.rch Destillation wurde der Rückstand destilliert, wobei 14 g eines Öls erhallen Wurden, das bei 126 bis 127°C/0,3mm und bei 113 bis ll8°C/0,05mm Hg siedetete.

t) 4,4-Diäthyl-4-germacyclohexan-l-carboxy-l -essig-Äbkühlung wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid bei einem Druck Von 20 mm Hg abdestilliert. Der Destillationsrückstand siedete bei 126 bis 130°C/0,2 mm Hg und verfestigte sich zu einem Matrial mil einem Schmelzpunkt Von 58 bis 59°C.

g) N-(3-Dimethylaminopropyl)-8,8-diäthvl8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan-l,3-dion

Zu 6,8 g des feingepulverten Anhydrids (f) Wurden 2,4 g Dimethylaminopropylamin gegeben. Das Gemisch wurde bei 180⁰C zu einer homogenen Schmelze erhitzt, bis kein Wasser mehr gebildet wurde. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert. Bei 158 bis 160°C/0,2 mm Hg gingen 7,2 g über.

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h) N-(3-Dimethylaminopropyl)-2-aza-8.8-diäthyl-

u ₆^ιιι·.ω

Eine Lösung von 20,6 g Kaliumcyanid in 60 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 20,6 g Äthyl-«- tyan-a-^^-diäthyM-germacyclohexylidenJacetat in 160 ml absolutem Alkohol gegeben. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel tntfernt und der Rückstand mit 200 ml Salzsäure 14 Stunden 2tr. Rückflußkühier erhitzt Das G^err.i""h Wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther txtrahiert. Der Äther wurde entfernt und der ölige Rückstand in Natriumbicarbonat gelöst und mit Salzsäure ausgefällt. Die ölige Säure wurde gekühlt Nach der Verfestigung wurde die Flüssigkeit durch !Dekantieren entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Eiswasser gewaschen und dann getrocknet, wobei eine so Ausbeute von 10,2 g erhalten wurde. Nach Umkristalli- »ation aus Äthylacetat, Petroläther und dann aus Isooctan hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 111 bis 112°C

5 g Lithiumaluminiumhydrid und 500 ml wasserfreier Äther wurden in einen mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehenen 1-I-Dreihalskolben gegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde eine Lösung von 7 g N-(3-Dimethylaminopropyl)-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan-l,3-dion in 100 ml einer Benzol-Älher-Lösung innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt und dann zersetzt, indem 20 ml Wasser langsam zugetropft wurden. Nach weiterem Rühren Für eine Stunde wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert und das Ätherfiltral über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 5,4 g von im wesentlichen reinem N-Dimethylaminopropyl-8,8-dimethyl-8-germa-2-azaspiro[5:4]decan vom

Siedepunkt 106 bis 109°C/0,03 mm Hg erhalten wurden. Diese Verbindung wurde in Kulturen von menschlichem Gewebe aus l.ymphosarkom. Prostatakrebs und Brustkrebs getestet, .^ie zeigte zytotoxische Aktivität bei 1 bis 5 mg/ml Kultur.

i) Das Dihydrochlorid der Verbindung (h) wurde in

Λ»ι- πΙοΙΛοη Wolre ...!o ir, Hoitmo! 1 I n\ Ii orrroci öl I f Fc

f) 4,4-Diäthyl-4-germacyciohexafi-i-carboxy-1 -essigsäureanhydrid

10 g der Säure (e) wurden mit 40 g Essigsäureanhydrid eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Nach der

55 hatte einen Schmelzpunkt von 287 bis 288 C.

Als Beispiele weiterer Verbindungen gemäß der Erfindung seinen genannt: N-Diäthylaminoäthyl-8,8-diäthyl-8-sila-2-azaspiro[5:4]decan, N-Diäthylamino-

propyl-9,9-diäthyl-9-germa-3-azaspiro[5 :5]undecan, und N-Dimethylaminoäthyl-SÜ-diäthyl-S-germa^-azaspiro[5 :4]decan.

Klinische Behandlungen von Krebskranken Lymphosarkom, Brustkrebs und Lungenkrebs), bei denen Metastasierung eingetreten war, mit N-Dimethylaminopropyl-8,8-diäthyl-8-germa-2-azaspiro[5 :4]decan führten allgemein zu' einem Zurückgehen der Metastasen und einem Zurückgehen der Tumore ohne ersichtliche üble Nebenwirkungen. Die Dosierungen betrugen 25 mg, die intramuskulär in Abständen von 48 Stunden injiziert wurden.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   I. Organosilicium- und Organogermaniumverbindungen der Formel

   R¹ CH₁-CH-, CH-,-CH, R⁴

   X C N—R³—N

   R- CH₂-CH₂ CH₂-(CHi)_n R⁵

   in der R¹, R% R⁴ und R⁵Je ein Alkylrest mit 1 bis 4 C- und deren pharmazeutisch unbedenkliche quartäre

   Atomen sind, Salze.

   X ein Silicium- oder Germaniumatom ist, 2. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Ver-

   n für 0 oder 1 steht, und ι > bindung nach Anspruch I zusammen mit üblichen

   R³ ein Alkylenrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, Hilfs- und Trägerstoffen.