DE2257334A1

DE2257334A1 - Verfahren zur herstellung von polyeckige klammer auf l(-)-lactid-coglycolid eckige klammer zu

Info

Publication number: DE2257334A1
Application number: DE2257334A
Authority: DE
Inventors: Charles Curtis Versfelt; David Wasserman
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1971-11-22
Filing date: 1972-11-22
Publication date: 1973-05-30
Also published as: DE2257334C2; BR7208189D0; CA989097A; FR2160977B1; JPS4862899A; IT970360B; AU4908272A; JPS5614688B2; GB1416196A; FR2160977A1; US3839297A

Description

Die Erfindung betrifft ein resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial und insbesondere Poly~[L(-)-lactid-co-glycolid]-Nahtmaterial und einen für dessen Herstellung verwendbaren Katalysator.-

Aus der US-PS 2 668 162 sind hochmolekulare Polymere aus Glycolid'und Copolymere von Glycolid und Lactid bekannt. Aus der US-PS 2 703 33 6 sind Polymere von Lactid und Copolymere von Lactid und Glycolid bekannt. Optisch aktive Homopolymere von If)-Lactid sind in der US-PS 2 758 987 beschrieben.

Aus der US-PS 3 297 0j5> ist die Verwendung von Polyglycölidhoiiiopolymeren als resorbierbares Nahtmaterial bekannt. Tn der

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DT-OS 20 62 6O4 ist die Herstellung von Copolymeren von L(-)-Lactid und Glycolid und deren Verwendbarkeit als resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial beschrieben. Die Polymerisation von Lactiden, wie Glycolid in Gegenwart von Stannostearat und Stannoacetat als Katalysatoren ist in der DDR-PS 69 212 beschrieben.

Copolymere von Glycolid mit L(-)-Lactid haben gegenüber Glycolidhomopolymeren für die Herstellung eines resorbierbaren chirurgischen Nahtmaterials viele Vorteile. Ein Nachteil von Glycolidhomopolymereinzelf?uen besteht darin, daß sie einen hohen Young-Modul und geringe Flexibilität besitzen und daher schlecht zu handhaben sind. Die Verarbeitbarkeit eines chirurgischen Nahtmaterials ist schwer zu definieren; jedoch soll ef.n solches Nahtmaterial natürlich nicht drahtig oder steif sein und nach seiner Verwendung an seiner Stelle bleiben, bis es vom Chirurgen entfernt wird. Um die Verwendbarkeit von Nahtmaterial aus Polyglycolidhomompolymer zu verbessern, wird das Homopolymer zu feinen Padenbündeln extrudiert und dann verflochten (braided), um die gewünschten Abmessungen und die gewünschte Festigkeit zu erzielen. Das Verflechten ist jedoch eine zusätzliche Verfahrensstufe, durch die die Kosten des Nahtmaterials erhöht werden, und viele Chirurgen bevorzugen die Verviendung eines Einzelfadens gegenüber eines verflochtenen Materials, weil in die Hohlräume eines verflochtenen Materials möglichsrweise Mikroorganismen eindringen und zu einer Infektion der Wunde führen können.

Ein weiterer Nachteil von Hornopoiymernahtmaterialien, wie sie in der US-PS 3 297 023 beschrieben sind, ist ihre helle Farbe, durch die sie vom Chirurgen im Operationsfeld schlecht erkennbar werden.

Copolymere von Glycolid mit L(-)-Lactid weisen die obigen Nachteile des Glycolidhomopolymer nicht auf, da sie mit Weichmachern verträglich sind und nach Einbringen eines Weichmachers

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als flexible. Einzelfäden von ausgezeichneter Verwendbarkeit für den Chirurgen extrudiert werden können. Ein weiterer Vorteil von chirurgischem Nahtmaterial aus Copolymeren von Ii(-)-Lactid und Glycolid liegt darin, daß sie leicht nach üblichen Methoden gefärbt werden können und das so gefärbte Nahtmaterial unter den Bedingungen seiner Verwendung gut sichtbar ist. Es ist jedoch schwierig, mit den herkömmlichen Katalysatoren Copolymere mit dem für die Herstellung von resorbierbarem Nahtmaterial gewünschten hohen Molekulargewicht, und der engen Molekulargewichtsverteilung herzustellen.

Stannoacetat und Stannostearat sind iu Lactid/Glycolid-Gemischen, insbesondere in Gemischen, die das Glycolid als Hauptkomponente enthalten, nur begrenzt löslich. Stannoacetat hat nur begrenzte Löslichkeit in Kohlenwasserstoffen. Stannooctoat hat den Vorteil, daß es in verdünnter Form in allen Konzentrationen an Lactid und Glycolid löslich ist. Außerdem ist es gut löslich in Toluol, so daß starke Verdünnungen erzielt werden können, wenn sehr geringe Mengen an Katalysatoren verwendet werden sollen.

In den Zeichnungen ist:

Figur 1 eine graphische Darstellung der Molekulargewichtsverteilung eines geflochtenen Copolymernahtnaterials, das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt ist,

Figur 2 ein Thermogramm des verflochtenen Nahtmaterials von

Figur 1 und

Figur 5 eine graphische Darstellung des Verlustes an Zugfestigkeit, der auftritt, wenn das geflochtene Copolymernahtmaterial der Figuren 1 und 2 bei einem ' Tier implantiert wird.

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Bei der Polymerisation von Gemischen von Glycolid und L(-)-Lactid wurde festgestellt, daß die Reaktivität des Glycolids größer ist als diejenige des L(-)-Lactids. Außerdem war die Geschwindigkeit, mit der Glycolid, nachdem eine, L(-)-Lactideinheit in eine wachsende Kette eingetreten war, mit der Lactidendgruppe reagierte, um viele Male größer als die Geschwindigkeit, mit der eine andere Lactideinheit in Uli wachsende Kette eintrat. Durch diesen Unterschied der Reaktivitäten kann es leicht zur Bildung von Blockpolymeren aus Glycolid kommen.

Es wurde nun gefunden, daß Stannooctoat wesentliche Vorteile bei seiner Verwendung als Katalysator bei der Polymerisation von Gemischen von Glycolid und L(-)-Lactid hat, was vermutlich darauf zurückzuführen ist, daß St&nnooetoat die Stereoregularität der wachsenden Polylactidkette begünstigt. Außerdem steigt das Molekulargewicht/ und die Molekulargewichtsverteilung sinkt, wenn die Polymerisation in Gegenwart eines Stannooctoatkatalysators durchgeführt wird, mit der Wirkung, daß aus dem Copolymer extrudlerte Fäden eine erhöhte Zugfestigkeit, die über längere Zeit nach der Implantation in einen Tierkörper erhalten bleibt, haben.

Gemäß einer bevorzugten Durchführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Poly- [L(~)-lactid-co~_jglycolid]-Massen für ein resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial hergestellt, indem man wenigstens 65 Mol-$ L(-)-Lactid und nicht mohr als Mol-$ Glycolid in Gegenwart von Stannooctoat als Katalysator auf etwa 200⁰C erhitzt. Aus Copolymereri aus Glycolid und L(-)-Lactid unter Verwendung des Katalysators gemäß der Erfindung hergestelltes resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial hat auch Vorteile gegenüber Nahtmaterial aus Glycolidaornopolymer, wenn dj e Menge an L(-)--Lactid in dom Bereich von 10 bis 15 Mol-# liegt und die Menge an Glycolid 85 bis 90 Mol-% beträgt.

Sowohl das L(-)-Lactid al« auch d'os Glycolid werden zweckmäßig

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in reinem und trockenem Zustand für die Polymerisation eingesetzt. Die Umsetzung wird in einem trockenen Behälter unter einer Schutzschicht aus trockenem .Stickstoff durchgeführt. Als Katalysator für die Polymerisation wird Stannooctoat verwendet. Das MolverhäLtnis Monomer:Katalysator liegt zweckmäßig in dem Bereich von etwa 50 000 bis 150.000:1. Als Kettenabschlußmittel zur Steuerung des Molekulargewichtes kann eine geringe Menge an Glycolsäure anwesend sein. Wenn Glycolsäure verwendet wird, so kann das Verhältnis Monomer:Glycolsäure in dem Bereich von 400; 1 bis 2000:1 liegen. Um die Polymerisation zu bewirken-, wird das Gemisch, aus L(-)-Lactid und Glycolid für etwa 5 Stunden· auf eine Temperatur von etwa 200⁰C erhitzt, bis eine Probe des Polymer eine inhärente Viskosität von etwa 1.,4 bei einer Konzentration von 0,1$ in Hexafluorisopropanol bei 25⁰C hat.

Wenn das Copolymer für die Herstellung von gefärbtem chirurgischem Nahtmaterial verwendet werden soll, wird in-das Reaktionsgefäß vor der Polymerisation ein Farbstoff [0,1 bis 0:,5 Gew. ~% D&C Violet No. 2 (1-Hydroxy-4-p-toluino-anthrachinon)J eingebracht. Dieser Farbstoff wird gleichmäßig in dem Monomergemisch verteilt und stört die Polymerisation nur wenig. Nach der Polymerisation kann das gefärbte Polymer in Luft zu einem Fadenbündel extrudiert werden, und das Fadenbündel kann vor dem Verflechten (braiding) verstreckt und wärmebehändeIt werden. Mach dem Verflechten wird der Faden erneut verstreckt und wärmebehandelt, bevor er sterilisiert wird.

Wenn das Copolymer mit Weichmacher versetzt und für die Herstellung eines Nahtmaterials in der Form eines Einzelfadens verwendet werden soll, kann ihm ein Weichmacher (bis zu 20 Gew. ~'fo B:is-2-methoxyäthylphthalat) zugesetzt werden, bevor es extrudiert wird. Ein aus einer solchen Masse extrudierter Einzelfaden hat einen ausgezeichneten Griff und eine Zugfestigkeit -(straight tensile strength) von etwa 4900 kg/cm (70,000 p.s.i.).

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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Copolymerisation von L(-)-Lactid und Glycolid in Gegenwart von Stannooctoat als Katalysator.

Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1 Herstellung eines IQ/90 Poly-L(-)-lactid/Coglycolids

(IO78-21B)

Ein 1-1-Reaktor aus rostfreiem Stahl mit Paddelrührer, Rührmotor und Gasauslaß wird im Vakuum auf 11O⁰C erhitzt, um Feuchtigkeit von der Innenwand zu entfernen.

Unter Verwendung trockener Glasgeräte wird in einem mit trockenem Stickstoff gefüllten Trockenkasten (glove box) ein Gemisch von 8θ,6 g (0,56 Mol) reinem L(-) -Lactid, F 97 - 99⁰C (spezifische Drehung wenigstens 282°), und 580 g (5,0 Mol) reinem Glycolid, F 82,5 - 84,25⁰C, hergestellt. Dieses Gemisch aus IG Mol-# L(-)-Lactid und 90 Mol-$ Glycolid wird unter einer Schutzschicht aus trockenem Stickstoff in den Reaktor eingebracht. Diesem Gemisch werden 0,Jh ml einer 0,3>n Katalysatorlösung, die 15,41 g Stannooctoat in 100 ml Toluol (1,11 x 10~ Mol) enthält, mit einer trockenen Glasspritze zugesetzt. Das Molverhältnis Monomer:Katalysator beträgt 50 000:1. Dann werden 0,5283 g (6,95 χ 10 ^ Mol) Glycolsäure zugesetzt. Das Molverhältnis Monomer zu Glycolsäure beträgt 8θθ:1.

Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und es wird Hochvakuum (0,1 bis 0,2 mm Hg) angelegt, um Toluol zu entfernen. Das Reaktionsgefäß wird mit trockenem Stickstoff gespült, indem man es zweimal evakuiert und anschließend das Gas einführt. Dann wird das Gefäß erneut mit trockenem Stickstoff gefüllt, bis der Druck etwa 0,07 atü (one pound above atmospheric pressure) beträgt, und dos Auslaßventil wird geschlossen.

if

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Das Reaktionsgefaß wird mit seinem Inhalt in ein Silikonbad eingesenkt, das auf eine Temperatur von 200⁰C vorgeheizt ist, und 1 Stunde unter Rühren auf diese Temperatur erhitzt. Der Rührer wird bis über die Flüssigkeit angehoben, und das Erhitzen auf 200⁰C wird noch 4 Stunden fortgesetzt. Dann wird die Anlage gekühlt, und die Polymermasse wird aus dem geöffneten Reaktor entfernt, mit Trockeneis gekühlt, mit einer Handsäge zu Vierteln zerschnitten,, in einer "Cumberland Mill" mit Trockeneis" vermählen und 72 Stunden bei 0,1 mm und 25⁰C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Polymer (Polymer 1078-21B) beträgt 545,9 g (82,9$). Dieses Produkt ist klebfrei (has a tack point) bei 210⁰C, hat einen Streckpunkt (draw point) von 2l4°C und einen Schmelzpunkt (Fließpunkt) von 23>4°C. Die inhärente Viskosität bei einer Konzentration von 0,1^ in Hexafluorisopropanol und 25⁰C beträgt

Der Schmelzindex einer Probe dieses Produktes wird gemäß ASTM Method D I238-65T, herausgegeben von der American Society for Testing Materials, 1916 Race Street, Philadelphia, Pennsylvania I9I03, unter Verwendung eines Extrusionsplastometers (melt indexer), hergestellt von der Tinius Olsen Testing Machine Co., Easton Road, Willow Grove, Pennsylvania 19©9O, bestimmt. Der Schmelzindex bei 235⁰C unter Verwendung eines 3800-g~Gewichtes und einer 0,635-nim-Düse (25 mil orifice) beträgt 0,36 ( Gramm/10 Minuten bei 900 Sekunden).

Beispiel 2

Extrudieren eines IQ/90 PoIy-[Lf-)-Lactid-Co-Glycolids]

(IO38-I53)

Das Polymer von Beispiel 1 (lo78-2l~B2) wird mittels eines Schneckenextruders unter trockenem Stickstoff zu einem 8-Fadenstrang (8-strand multifilarnent) extrudiert. Zwischen der Meßpumpe des Extruders und der Spinndüse wird ein Filter aus Sand mit einer Korngröße zwischen 0,25 und 0,42 mm (classified to pass a ^4o screen and be retained on a i]60

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screen) auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,177 mm (#80 screen, U.S. standard) angeordnet. Die Spinnplatte hat 8 öffnungen von je 0,635 mm (25 mils) Durchmesser.

Die Schnecke des Extruders wird so betätigt, daß der Druck be. ρ

l40 kg/cm (2,000 p.s.i.) gehalten wird, und die Meßpumpe des Extruders wird so betätigt, daß an der Spinnplatte ein Druck

von 10,5 bis 7 kg/cm (150-100 p.s.i.) erhalten wird. Während des Extrudierens wird der Schneckenbeschickungsabschnitt des Extruders bei 245⁰C, die Meßpumpe bei 210⁰C und die Spinnplatte bei 215⁰C gehalten. Der 8-Fadenstrang wird mit einer Geschwindigkeit von 21,3 m/min (70 feet per minute) von einer Aufnähme spule aufgenommen.

Der so erhaltene Fadenstrang wird durch Verstrecken über einen auf 57,2⁰C (135°F) geheizten Godet um den Faktor 4,5 orientiert. Dann wird der orientierte Fadenstrang wärmebehandelt, indem man die Spule mit dem darauf befindlichen Strang 45 Minuten in einem auf 105⁰C geheizten Ofen hält. Die Zugfestigkeit des Faderistrangs (54,8 Denier) beträgt nach dieser Wärmebehandlung 4,8 g/Denier.

Beispiel 3

Verflechten eines 10/90 PoIy-[Lf-)-Lactid-Co-Glycolid]-Garns

(P-331)

Der 8-Fadenstrang (54,8 Denier) wird auf Flechtspulen auf einer l6-Trägermaschine mit einem ^-Schichtkern aufgebracht (placed on braider bobbins on a 16-carrier machine with a 3-ply core). Die Verflechtung erfolgt mit 20 + Flechtstellen/ cm ( 51 t Picks per inch), und es wird ein chirurgisches Nahtmaterial 2/0 (size 2/0 braided) mit einem mittleren Durchmesser von 0,35 mm (13.6 mils), einer Zugfestigkeit von 6,26 kg (6650 kg/cm²) [13,8 lbs. (95»OOO,p.s.i.)] und einer Knotenfestigkeit von 3,86 kg (4095 kg/cm²) [8.5 lbs. (58,500 p.s.i.)] erhalten. Dieses Material wird heiß verstreckt, indem man es auf ein Gestell wickelt, dieses in einen Ofen von etwas über Raum-

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temperatur stellt und um 10$ dehnt, so daß das verflochtene Material um den Faktor 1,1 verstreckt wird. Während sich das Gestell mit dem Material noch in dem Ofen befindet, wird es in einer inerten Atmosphäre 24 Stunden auf 105⁰C erwärmt. Eine für das Verstrecken und die Wärmebehandlung des Copolymerflechtfadens verwendbare Vorrichtung ist in der USA-Patentanmeldung Serial No. 846 412 vom 31. Juli 1961 beschrieben und veranschaulicht.

Beispiel 4

Sterilisation und Verpackung von 10 90 Poly-[L(-)-Lactid-Co-Glycolid]-Nahtmaterial (1095-39A) .

Das in Beispiel 3 beschriebene mehrfädige verstreckte und wärmebehandelte Flechtgarn wird zu einzelnen, für eine Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial geeigneten Längen zerschnitten und in offenen lockeren Packungen mit Äthylenoxyd sterilisiert,, indem man es 3 Stunden bei 25⁰C einer Atmosphäre, die Äthylenoxyd in einer Menge von 1000 mg/l enthält, bei einer relativen Feuchtigkeit von 100^ aussetzt. Die Sterilisation wird wiederholt,, indem man das Produkt noch einmal für 3 Stunden bei 25⁰G unter den gleichen Bedingungen behandelt. Dann werden die Packungen im Vakuum (0,5 mm Hg) 16 Stunden bei 4o°C entgast und dicht verschlossen. Das steril verpackte chirurgische Nahtmaterial mit einem Durchmesser von 0,326 mm (13·2 mils) hat eine Knotenfestigkeit von 3,67 kg (4137 kg/cm²) [8.10 lbs. (59,100 μβ.i.)T, bestimmt auf einem SCOTT Model No. IP-4 Incline Plane Tester nach dem in United States Pharmacopoeia Band XVII, Seite 921, beschriebenen Verfahren. Die Zugfestigkeit (straight tensile strength) des sterilen Nahtmaterials vom Durchmesser 0,326 mm (13.2 mils), bestimmt auf dem SCOTT Incline Plane Tester, beträgt 5,8 kg (6552 kg/cm²) [12.8 lbs. (93,600 p.s.i.)].

Die Besorbierbarkeit dieses Produktes (Erhaltung der Zugfestigkeit in Ratten nach 7, 14, 21 und 28.Tagen) wird bestimmt, indem man 10 Proben bei 5 verschiedenen Tieren implantiert. Der

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Mittelwert für 10 Risse bei Verwendung einer INSTRON Testing Machine mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 2,54 cm/min und einer 1,27 cm Klemmbackentrennung (cross-head speed of 1 inch per minute and a 0.5-inch jaw separation) ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt und in Figur 3 veranschaulicht.

Tage nach der Implantation

-2 1 1* 21 28

Zugfestigkeit

(Straight Tensile

Strength)

kg 5,75 4,86 3,75 2,'41 0,98

Pounds 12.69 10.70 8.26 5.32 2.17

Erhaltung der Zugfestigkeit, & 100 84,32 65,09 41,88 17,06

Zur Ermittlung des Molekulargewichtes und der Molekulargewichtsverteilung das Copolymer wurde eine Probe des Nahtmaterials durch Gelpermeationschromatographie untersucht. Figur 1 ist eine graphiscne Veranschaulichung der so erhaltenen Werte der Kettenlängenverteilung. Das Verhältnis Gewichtsmittelmolekulargewicht zu Zahlenmittelmolekulargewioht beträgt 72 000: 33 000 oder etwa 2,1.

Eine Probe des sterilen chirurgischen Nahtmaterials dieses Beispiele wurde calorimetrisch bewertet unter Verwendung eines "differential scanning calorimeters", DuPont Instruments Model /f500. Die Thermogramme sind in Figur 2 wiedergegeben. Aus der Auftragung A ergibt sich, daß die mit 10 bezeichnete Glasübergangstemperatur des wärmebehandelten und verflochtenen Nahtmaterials etwa 55⁰C beträgt. Der mit 12 bezeichnete Schmelzpunkt beträgt etwa 205⁰C. Das aus dem Copolymer bestehende chirurgische Nahtmaterial wird geschmolzen und abgeschreckt, und es wird ein zweites Thermograrnm (Kurve B) aufgenommen. Die mit 14 bezeichnete Glasübergangstemperatur dieses Materials beträgt etwa 43⁰C. Die mit 16 bezeichnete

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Kristallisationstemperatur beträgt etwa 112⁰C. Der mit 18 bezeichnete Schmelzpunkt beträgt etwa 205⁰C. Zur Temperaturbestimmung dienten korrigierte Chrome-Alumel-Thormoelemente.

Beispiel 5

Herstellung eine's 10/90 Poly-[L(-) -Lact id-Co-Glycol ld] mit einem Gehalt von 0,1 Gew. -% MC Violet No. 2 (1023-74)

Ein 1-1-Reaktor aus rostfreiem Stahl.mit Paddelrührer, Rührmotor und Gasauslaß wird im Vakrum auf HO⁰C erhitzt, um Feuchtigkeit von der Innenfläche zu entfernen.

Ein Gemisch von 80,6 g (0,56 MoI)' reinem L(-)-Lactid vom P 97 - 99⁰C (spezifische Drehung wenigstens 282°) und 58O g (5,0 Mol) reinem Glycolid vom F 82,5 - 84,5⁰C wird unter Verwendung von trockenem Glasgerät in einem Stickstoff enthaltenden Trockenkasten (glove box) hergestellt. Dieses Gemisch aus 10 Mol-$ L(-)-T.actid und 90 Mol-$ Glycolid wird unter einer Stickstoffschutzschicht in den Reaktor eingebracht. Dem Reaktionsgemisch werden 0,34 ml einer 0,33m Katalysatorlösung, die 13,41 g Stannooctoat in 100 ml Toluol (1,11 x 1O~ Mol) enthält, mittels einer trockenen Glasspritze zugesetzt. Das Molverhältnis Monomer:Katalysator beträgt 50 000:1. Dann werden 0,5283 g (6,95 χ lo;^r^ Mol) Glycolsäure und 0,6611 g (0,1 Gew.-%) D&C Violet No. 2 zugesetzt. Das Molverhältnis Monomer:Glycolsäure beträgt 800:l.

Der Reaktor wird verschlossen,und es wird Hochvakuum (0,1 bis 0,2 mm Hg) angelegt, um das Toluol zu entfernen. Der Reaktor wird mit trockenem Stickstoff gespült, indem man ihn zweimal evakuiert und das Vakuum durch das Gas verdrängt. Dann viird der Reaktor erneut mit trockenem Stickstoff gefüllt, bis der Druck im Reaktor etwa 0,07 atü (one pound above atmospheric pressure) beträgt, und das Auslaßventil wird verschlossen.

Der Reaktor wird mit seinem Inhalt in ein Silikonbad eingesenkt, das auf eine Temperatur von 200⁰C vorgeheizt ist, und

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unter Rühren 1 Stunde und 2 Minuten auf diese Temperatur erhitzt. Der Rührer wird bis über die Flüssigkeit gehoben, und das Erhitzen auf 200⁰C wird noch 4 Stunden und 18 Minuten fortgesetzt. Dann wird der Reaktor gekühlt, und die Polymermasse wird fus dem geöffneten Reaktor entnommen, mit Trockeneis gekühlt, mit einer Handsäge zu Vierteln zersägt, in einer Cumberland--Mühle mit Trockeneis vermählen und 48 Stunden im Vakuum von 0,1 n;m bei 25⁰C getrocknet. Die Ausbeute an Copolymer (Product 1023-86) beträgt 620 g. Das so erhaltene Copolymer hat eine Härte von 92 bis 94, eine Übergangstemperatur (erweicht) in dem Bereich von I96 bis 199⁰C, einen Klebfreipunkt von 200 bis 202⁰C, einen Streckpunkt (draw point) von 206 bis 207⁰C und einen Schmelzpunkt (Fließpunkt) von 217⁰C. Die inhärente Viskosität dieses Copolymer bei einer Konzentration von 0,1% in Hexafluorisopropanol von 25⁰C beträgt 1,43

Die in diesem Beispiel beschriebene Polymerisation wird viermal wiederholt (Erhitzen auf 200⁰C 1 Stunde mit Rühren und wei tere 4 Stunden ohne Rühren). Die Ergebnisse sind:

Produkt IO23-76

Ausbeute 6l8 g

Härte 92 - 94

Erweichungspunkt 195 - 198⁰C

Klebfreipunkt 199 - 200T

Streckpunkt 206°C

Schmelzpunkt 217 - 219⁰C

Inhärente Viskosität 1,35

Produkt 1023-79

Ausbeute 615 g

Härte 92 - 94

Erweichungspunkt 195 - 198⁰C

Klebfreipunkt 199 - 201⁰C

Streckpunkt 205 - 206°C

Schmelzpunkt 217 - 219⁰C

Inhärente Viskosität 1,46

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Produkt 1022-81

Ausbeute 621 g

Härte 92 - 94

Erweichungspunkt 195 - 198⁰C

Klebfreipunkt 2C0T

Streckpunkt 206 - 207⁰C

Schmelzpunkt 215 - 218⁰C

Inhärente Viskosität _ 1*27

.Produkt 1023-83

Ausbeute ' "j21 g

'Härte 92 - 94

Erweichungspunkt 195 - 198⁰C

Klebfreipunkt . 200⁰C

Streckpunkt 205 - 206⁰C

Schmelzpunkt 215 - 216⁰C

Inhärente Viskosität 1,29

Die fünf oben identifizierten Produkte (1023-74, 76, 79,· und 83) werden in einer Cumberland-Mühle mit Trockeneis so vermählen, daß sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 4,76 mm (3/16-inch screen) passiert v/erden können. Das Gemisch (1023-85) wird mit einem Magneten entmetallisiert und in einem Vakuumofen gründlich getrocknet. Das Gewicht der vereinigten Produkte beträgt 2,879 g» und dieses Gemisch hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Erweichungspunkt I90 - 197⁰C

Klebfreipunkt 200 - 202⁰C

Streckpunkt 205 - 206°C

Schmelzpunkt 217 - "218T

Inhärente Viskosität 1,4l

Der Schmelzindex einer Probe dieses Produktes, bestimmt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, beträgt 1,2.

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Beispiel 6

Extrudieren eines 10/90 Poly-[L(-)-Lactid-Co-Glycolid] mit einem Gehalt von 0,1 Gew.-^ D&C Violet No. 2 (1038-59, 55; 2661-1^0957-61)

Das in Beispiel 5 beschriebene Polymerg.emisch (IO23-85) wird wie in Beispiel 2 beschrieben zu einem 8-Fadenstrang extrudiert.

Die Schnecke des Extruders wird so betätigt, daß ein Druck von

I05 kg/cm (1,500 p.s.i.) erhalten bleibt, und die Meßpumpe wird so betätigt, daß an der Spinnplatte ein Druck von 14 bis 193 kg/cm² (200-2,750 p.s.i.) erhalten bleibt. Die Extrudiergeschwindigkeit beträgt 30 g/h.

Während des Extrudierens wird die Temperatur im Schneckenbeschickungsabschnitt des Extruders bei 245 + 2⁰C, die der Meßpumpe bei 202 bis 207⁰C und die der Spinnplatte bei 203 bis 211⁰C gehalten. Der 8-Fadenstrang wird mit einer Geschwindigkeit von 21,3 m/min (70 feet per minute) auf einer Spule aufgenommen.

Der so erhaltene Strang wird über einer auf 52⁰C (125 F) geheizten Godet um den Faktor 3*5 verstreckt. Dann wird der orientierte Mehrfadenstrang einer Wärmebehandlung unterwor-

(235⁶F) fen, indem man die Spule 20 Minuten in einem bei 113^l|Vgehaltenen Ofen hält. Nach dieser Behandlung hat der Strang 56+4 Denier und eine Zugfestigkeit von 5*2 + 0,8 g/Denier.

Beispiel 7

Verflechten eines IO/9O Poly-[L(-) -Lactid-Co-Glycolidl-Garns, das Q,l Gew.-ff p&C Violet No. 2 enthält (P-239A - Ι0Ί5 ρ. 9β, 96/v)

Der 8-fadige Strang (Gesamtdenierzahl 56 + 4) wird,auf Flochtspulen auf einer 16-Trägermaschine mit einem 3-Schichtkorn aufgebracht. Die Verflechtung erfolgt mit 20-1 Flechtstcllen/cm + 3 picjks per inch) und es werden 3^0 m (350 ,yards) eine:;

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mehrfädigen, verflochtenen chirurgischen Nahtmaterials 2/0 (size 2/0 braided multif!lament suture) hergestellt. Dieses chirurgische Nahtmaterial [mittlerer Durchmesser 0,348 mm (!J.? mils)] hat eine Zugfestigkeit von 4,71 kg *(4935 kg/cm²) [10.4 lbs. (70,500 p.s.i.)J und eine Knotenfestigkeit [mittlerer Durchmesser 0,34? mm (13·5 mils.)] von 3*1 kg (3374 kg/cm²) [6.9 lbs. (48,200 p.s.i-)].

Das verflochtene mehrfädige Garn wird verstreckt, indem man es auf ein Geste] 1 wickelt, das dann 'um 20$ gedehnt wird, so daß das Garn um den Paktor 1,2 verstreckt wird.· Das Gestell mit dem verstreckten Garn wird dann 24 Stunden in einem Ofen bei 105⁰C gehalten. Nach dieser Wärmebehandlung hat das Flechtgarn [Durchmesser 0,317 mm (12.5 mils)] eine Zugfestigkeit

(straight tensile strength) von 4,67 kg (5880 kg/crr ) [I0.3 lbs. (84,000 p.s.i.)] und eine Trockenknotenfestigkeit [Durchmesser 0,31 mm (12.2.m
[6.21 lbs. (53,100 p.s.i.)].

[Durchmesser 0,31 mm (12.2.mils)] von 2,81 kg· (3717 kg/cm²)

Beispiel 8

Sterilisation und Verpackung von chirurgischem Nahtmaterial aus 10/90 Poly~[L(~)-Lactid-Co-Glycolid] mit einem Gehalt von 0,1 Gew. -% D&C Violet No. 2 (1045-132, 134Aj 1039-99)

Das verstreckte und wär-mebehandelte verflochtene Material von Beispiel 7 wird zu Längen, die für eine Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind, zerschnitten und in offenen Packungen mit Äthylenoxyd sterilisiert, indem man es 6 Stunden einer Atmosphäre von Preon und Äthylenoxyd (500 mg Äthylenoxyd je Liter Gas)'bei 50# relativer Feuchtigkeit und 38⁰C hält.

Die sterilisierten Packungen werden steril verschlossen. -Das chirurgische Nahtmaterial hat eine Zugfestigkeit (straight tensile strength) von 454 kg (10.00 lbs.) und eine Trockenknotenfestigkeit von 2,97 kg (6.54 lbs.).

3Q9822/i08Q

ETH-355 2 2 5 7 3 3 A

Die Resorbierbarkeit dieses Produktes (Erhaltung der Zugfestigkeit in Ratten nach 5 Tagen) wird bestimmt, indem man 10 Proben bei 5 verschiedenen Tieren implantiert. In gleicher Weise wird die Erhaltung der Zugfestigkeit 10, 15 und 21 Tage nach der Implantation bestimmt. Der Mittelwert von 10 Rissen bei Verwendmg einer INSTRON-Prüfmaschine mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 2,54 cm/min (1 inch per minute) an einer 1,27-cm (0,5 inch)-Probe ist:

Tage nach der Implantation 0 5 10 . 15. 21

Zugfestigkeit

(Straight Tensile

Strength)

kg 4,54 3,99 3,4ο 2,49 1,55

Pounds 10.00 8.8 7.5 5.5* 2.97

Erhaltung der Zugfestigkeit, ίο 100 88 75 55 29,7

* Mittel von 9 Rissen

Beispiel 9

Herstellung eines 65/55'PoIy-[Lf-)-Lactid-Co-Glycolld]

Ein Pyrex-Rundkolben mit Langhals wird sorgfältig gereinigt, flammgetrocknet, evakuiert und zweimal mit trockenem Stickstoff gespült. Dann werden in den Kolben unter einer Stickstof fatmosphäre eingebracht:

231,42 Teile Glycolid (P 82,8-84,5⁰C) 30,19 Gew. -% 533,52 Teile L(-)-LactJd (P 98-99⁰C) 69,61 Gew. -%

1,5558 Teile Stannooctoat 0,20 Gew.-%

Der Kolben wird bis zu einem Druck von 125 mm evakuiert und 26 Stunden auf 105^rC erwärmt. Das so erhaltene Polymer (inhärente Viskosität in 0,1^-iger Lösung in Chloroform =3,2 -3,4) wird in trockenem-1,1,2-Trichloräthan (von Phosphorpentoxyd abdeütilliert) gelöst und ergibt eine klare 8$-ige (Gewicht/ Cewj.cht) Lösung mit einer \^riskosität (bulk viscosity) von I6OO Poiüfc.

- 16 >09822/1080

ETH-555 2 2 5 7 3 3 A

Die Spinnmasse (8^-ige Lösung) wird auf 9O⁰C erwärmt und durch eine Spinnplatte mit 10 Löchern mit einem Durchmesser von je 0,127 mm (0.005-inch) (Kapillarlänge/Durchmesser = 2,4) in einer Menge von 3 ml/min in einen geheizten Schacht von 4,5 m Länge (15 feet long) und 15*4 cm Durchmesser (6"inches in diameter) extrudiert. Die Temperatur in dem Schacht variierte von 128⁰C am Boden bis zu 14^⁰C am oberen Ende, und der Schacht wird mit heißem Stickstoff (131-1>4°C) in einer Menge von 0,λ42 m /min (5 cubic feet per minute) gespült. Die extrudiorten Fäden werden mit ejner Lino ar geschwindigkeit von 4-5,7 m/min (I50 feet per minute) auf einer Haspel aufgenommen. Die inhärente Viskosität des Fadenmaterials beträgt >, 4, was daraui hinweist, daß während des Verspinnens kein Abbau erfolgt. Der Copolymerfaden ist glänzend und hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Zugfestigkeit 1,0 g/Denier

Dehnung 530$

Young-Modul 24 g/Denier

Der Faden enthält etwa 1,5$ restliches Lösungsmittel.

Je 6 der Fadenbündel von der Aufnahmespule werden zu insgesamt 60 Fäden gefacht und beim Durchgang durch einen mit Stickstoff gespülten Rohrofen mit einer Eintrittsgeschwindigkeit von 7,6 m/min (25 feet per minute) bei 75⁰C um den Paktor 4,5 verstreckt. Die verstreckten Garne haben die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Zugfestigkeit 2,8 - j5,j5 g/Denier

Dehnung 26%

Younpj-Modul 50 g/Denier

Die Einzelfäden haben eine Zugfestigkeit von etwa 4,8 bis 5,0 g/Denier, eine Dehnung von etwa 38$ und einen Young-Modul von etwa 45 g/Denier. Das Garn wird zu einem chirurgischen Nahtßut

ETH-355 2 2 5 7 3 3 A

J?

(size 2/0 braided) verflochten, in einer trockenen Atmosphäre in einem hermetisch dichten Behalter verpackt und mit Kobalt 60-Gammastrahlen sterilisiert. Die in vivo Resorption dieses chirurgischen Nahtmaterials bei Ratten war:

Tage nach der Implantatj on 9. L 5 10 15

Zugfestigkeit

(Tensile Strength)

(χ 1θ2 p.s.i.) 36 47 37 32 30

kg/cm 2520 3290 2590 2240 2100

Erhaltung der Zugfestigkeit, % 100 79 68 63

-IB-J09822/1080

Claims

Patentansprüche

-1/ Verfahren zum Polymerisieren eines Gemisches von L(-)-Lactid und Clycolid zu einem Poly-[L(-)-Lactid-coglycolid]., dadurch gekennzeichnet, daß rr.-m das Monomergemisch unter Wasserausschluß in Gegenwart von Stannooctcat als Katalysator erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Monomer und Katalysator in einem Molverhältnis von 50 000:1 verwendet.
J5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t , daß man Monomer und Katalysator in einem Molverhältnis von 15 000:1 verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennze lehnet , daß man den reagierenden Monomeren eine geringe Menge an Glycolsäure zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Monomergernisch auf eine Temperatur von etwa 200⁰C erhitzt.

«Ο .

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