DE2257334C2

DE2257334C2 - Verfahren zur Herstellung von Poly-[L(-)-lactid-coglycolid]

Info

Publication number: DE2257334C2
Application number: DE2257334A
Authority: DE
Inventors: Charles Curtis Somerville N.J. Versfeldt; David Springfield N.J. Wassermann
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1971-11-22
Filing date: 1972-11-22
Publication date: 1981-12-17
Also published as: JPS5614688B2; FR2160977A1; GB1416196A; BR7208189D0; IT970360B; FR2160977B1; DE2257334A1; JPS4862899A; CA989097A; US3839297A; AU4908272A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Polymerisieren eines Gemisches von L( —)-Lactid und Glycoiid zu einem Poly-[L( —)-lactid-co-glycolid], das als resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial verwendbar ist

Aus der US-PS 26 68 162 sind hochmolekulare Polymere aus Glycoiid und Copolymere von Glycoiid und Lactid bekannt Aus der US-PS 27 03 316 sind Polymere von Lactid und Copolymere von Lactid und Glycoiid bekannt. Optisch aktive Homopolymere von L(-)-Lactid sind in der US-PS 27 58 987 beschrieben. Aus der DE-OS 15 95 085, der DE-OS 21 18 127 und der FR-PS 14 25 333 ist die Polymerisation von L(-J-Lactid und Glycoiid in Gegenwart von Verbindungen von Metallen der Gruppe II des Periodensystems als Katalysator bekannt Bevorzugt ist dabei die Verwendung von Diäthylzink. Es hat sich jedoch gezeigt, daß bei Verwendung v«n Diäthylzink als Katalysator bevorzugt das Glycoiid polymeris:;rt wi. J, so daß blockartige Polymerisateinheiten aus Poiyglycolid mit endständigen Polylactideinheiten entstehen.

Aus der US-PS 32 97 033 ist die Verwendung von Polyglycolidhomopolymeren als resorbierbares Nahtmaterial bekannt. In der DE-OS 20 62 604 ist die Herstellung von Copolymeren von L(-)-Lactid und Glycoiid und deren Verwendbarkeit als resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial beschrieben. Die Polymerisation von Lactiden, wie Glycoiid in Gegenwart von Stannostearat und Stannoacetat als Katalysatoren ist m der DD-PS 69 212 beschrieben.

Copolymere von Glycolid mit L{ —)- Lactid haben gegenüber Glycolidhomopolymeren für die Herstellung eines resorbierbaren chirurgischen Nahtmaterials viele Vorteile. Ein Nachteil von Glycolidhomopolymereinzelfäden besteht darin, daß sie einen hohen Young-Modul und geringe Flexibilität besitzen und daher schlecht zu handhaben sind. Die Verarbeitbarkeit eines chirurgischen Nahtmaterial ist schwer zu definieren; jedoch soll ein solches Nahtmaterial natürlich nicht drahtig oder steif sein und nach seiner Verwendung an seiner Stelle bleiben, bis es vom Chirurgen entfernt wird. Um die Verwendbarkeit von Nahtmaterial aus Polyglycolidhomopolymer zu verbessern, wird das Homopolymer zu feinen Fadenbündeln extrudiert und dann verflochten, um die gewünschten Abmessungen und die gewünschte Festigkeit zu erzielen. Das Verflechten ist jedoch eine zusätzliche Verfahrensstufe, durch die die Kosten des Nahtmaterials erhöht werden, und viele Chirurgen bevorzugen die Verwendung eines Einzelfadens gegenüber eines verflochtenen Materials, weil in die Hohlräume eines verflochtenen Materials möglicherweise Mikroorganismen eindringen und zu einer Infektion der Wunde führen können.

Ein weiterer Nachteil von Homopolymernahtmaterialien, wie sie in der US-PS 32 97 033 beschrieben sind, ist ihre helle Farbe, durch die sie vom Chirurgen im Operationsfeld schlecht erkennbar werden.

Copolymere von Glycolid mit L(—)-Lactid weisen die 5 obigen Nachteile des Glycolidhomopolymer nicht auf, da sie mit Weichmachern verträglich sind und nach Einbringen eines Weichmachers als flexible Einzelfäden von ausgezeichneter Verwendbarkeit für den Chirurgen extrudiert werden können. Ein weiterer Vt rteil von

ίο chirurgischem Nahtmaterial aus Copolymeren von L(—)-Lactid und Glycolid liegt darin, daß sie leicht nach üblichen Methoden gefärbt werden können und das so gefärbte Nahtmaterial unter den Bedingungen seiner Verwendung gut sichtbar ist Es ist jedoch schwierig, mit

υ den herkömmlichen Katalysatoren Copolymere mit dem für die Herstellung von resorbierbarem Nahtmaterial gewünschten hohen Molekulargewicht und der engen Molekulargewichtsverteilung herzustellen.
Stannoacetat und Stannostearat sind in Laetid/Giycolid-Gemischen, insbesondere in Gemischen, die das Glycolid als Hauptkomponente enthalten, nur begrenzt löslich. Stannoacetat hat nur begrenzte Löslichkeit in Kohlenwasserstoffen. Stannooctoat hat den Vorteil, daß es in verdünnter Form in allen Konzentrationen an Lactid und Glycolid löslich ist Außerdem ist es gut löslich in Toluol, so daß starke Verdünnungen erzielt werden können, wenn sehr geringe Mengen an Katalysatoren verwendet werden sollen.
In den Zeichnungen ist

jo F i g. 1 eine graphische Darstellung der Molekulargewichtsverteilung eines geflochtenen Copolymernahtmaterials, das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt ist,
F i g. 2 ein Thermogramm des verflochtenen Nahtma-

J5 terials von F i g. 1 und

F i g. 3 eine graphische Darstellung des Verlustes an Zugfestigkeit der auftritt wenn das geflochtene Copolymernahtmaterial der Fi g. 1 und 2 bei einem Tier implantiert wird.

Bei der Polymerisation von Gemischen von Glycolid und L( —)-Lactid wurde festgestellt, daß die Reaktivität des Glycolids größer ist als diejenige des L( —)-Lactids. Außerdem war die Geschwindigkeit, mit der Glycolid, nach dem eine L( — )-Lactideinheit in eine wachsende Kette eingetreten war, mit der Lactidendgruppe reagierte, um viele Male größer als die Geschwindigkeit, mit der eine andere Lactideinheit in die wachsende Kette eintrat Durch diesen Unterschied der Reaktivitäten kann es leicht zur Bildung von Blockpolymeren aus Glycolid kommen.

Es wurde nun gefunden, daß Stannooctoat wesentliche Vorteile bei seiner Verwendung als Katalysator bei der Polymerisation von Gemischen von Glycolid und L( —)-Lactid hat was vermutlich darauf zurückzuführen ist, daß Stannooctoat die Stereoregularität der wachsenden Polylactidkette begünstigt Außerdem steigt das Molekulargewicht, und die Molekulargewichtsverteilung sinkt, wenn die Polymerisation in Gegenwart eines Stannooctoatkatalysators durchgeführt wird, mit der

fco Wirkung, daß aus dem Copolymer extrudierte Fäden eine erhöhte Zugfestigkeit, die über längere Zeit nach der Implantation in einen Tierkörper erhalten bleibt, haben.

Gemäß einer bevorzugten Durchführungsform des

b5 Verfahrens gemäß der Erfindung werden Poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-Massen für ein resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial hergestellt, indem man wenigstens 65 Mol-% L(-)-Lactid und nicht mehr als 35 Mol-%

Glycolid in Gegenwart von Stannooctoat als Katalysator auf etwa 200⁰C erhitzt. Aus Copolymeren aus Glycolid und L(-)-Lactid unter Verwendung des Katalysators gemäß der Erfindung hergestelltes resorbierbares chirurgisches Nahtmaterial hat auch Vorteile gegenüber Nahtmaterial aus Glycolidhomopolymer, wenn die Menge an L(-)-Lactid in dem Bereich von 10 bis 15 Mol-% liegt und die Menge an Glycolid 85 bis 90 Mol-% beträgt

Sowohl da* L(—)-Lactid als auch das Glycolid werden zweckmäßig in reinem und trockenem Zustand für die Polymerisation eingesetzt Die Umsetzung wird in einem trockenen Behälter unter einer Schutzschicht aus trockenem Stickstoff durchgeführt Als Katalysator für die Polymerisation wird Stannooctoat verwendet Das Molverhältnis Monomer zu Katalysator liegt zweckmäßig in dem Bereich von etwa 50 000 bis 150 000 :1. Als Kettenabschlußmittel zur Steuerung des Molekulargewichts kann eine geringe Menge an Glycolsäure anwesend sein. Wenn Glycolsäure verwendet wird, so kann das Verhältnis Monomer zu Glycolsäure in dem Bereich von 400:1 bis 2000: i liegen, um die Polymerisation zu bewirken, wird das Gemisch aus L( —)-Lactid und Glycolid für etwa 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 200⁰C erhitzt, bis eine Probe des Polymer eine inhärente Viskosität von etwa 1,4 bei einer Konzentration von 0,1% in Hexafluorisopropanol bei 25°C hat

Wenn das Copolymer für die Herstellung ven gefärbtem chirurgischem Nahtmaterial verwendet werden soll, wird in das Reaktionsgefäß vor der Polymerisation ein Farbstoff [0,1 bis 0,5 Gew.-% D & C Violet Nr. 2 (l-Hydroxy-4-p-toluino-anthrachinon)] eingebracht Dieser Farbstoff wird gleichmäßig in dem Monomergemisch verteilt und stört die Polymerisation nur wenig. Nach der Polymerisation kann das gefärbte Polymer in Luft zu einem Fadenbündel extrudiert werden, und das Fadenbündel kann vor dem Verflechten verstreckt und wärmebehandelt werden. Nach dem Verflechten wird der Faden erneut verstreckt und wärmebehandelt, bevor er sterilisiert wird.

Wenn das Copolymer mit Weichmacher versetzt und für die Herstellung eines Nahtmaterials in der Form eines Einzelfadens verwendet werden soll, kann ihm ein Weichmacher (bis zu 20 Gew.-% Bis-2-methoxyäthylphthalat) zugesetzt werden, bevor es extrudiert wird. Ein aus einer solchen Masse extrudierter Einzelfaden hat einen ausgezeichneten Griff und eine Zugfestigkeit von etwa 4900 kg/cm².

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Copolymerisation von L(—)-Lactid und Glycolid in Gegenwart von Stannooctoat als Katalysator.

Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Herstellung eines
10/90 Poly-[L( - J-lactid-co-glycolids] (1078-21 B)

Ein 1-1-Reaktor aus rostfreiem Stahl mit Pendelrührer, Rührmotor und Gasauslaß wird im Vakuum auf HO⁰C erhitzt, um Feuchtigkeit von der Innenwand zu entfernen.

Unter Verwendung trockener Glasgeräte wird in einem mit trocke^m Stickstoff gefüllten Trockenks.-sten ein Gemisch von 80,6 g (0,56 Mol) reinem L(-)-Lactid, F 97-9Ü'C (spezifische Drehung wenigstens 282°), und 580 g (5,0 Mol) reinem Glycolid, F 82,5-84,25°C, hergestellt. Dieses Gemisch aus 10 Mol-% L(-)-Lactid und 90 Mol-% Glycolid wird unter einer Schutzschicht aus trockenem Stickstoff in den Reaktor eingebracht Diesem Gemisch werden 0,34 ml einer 0,33 m-Katalysatorlösung, die 13,41 g Stannooctoat in 100 ml Toluol (1,11x10-» Mol) enthält, mi! einer trockenen Glasspritze zugesetzt Das Molverhältnis Monomer zu Katalysator beträgt 50 000:1. Dann

Ό werden 0,5283 g (6,95 χ 10"³ Mol) Glycolsäure zugesetzt Das Molverhältnis Monomer zu Glycolsäure beträgt 800:1.

Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und es wird Hochvakuum (0,1 bis 0,2 mm Hg) angelegt, um Toluol zu entfernen. Das Reaktionsgefäß wird mit trockenem Stickstoff gespült, indem man es zweimal evakuiert und anschließend das Gas einführt. Dann wird das Gefäß erneut mit trockenem Stickstoff gefüllt, bis der Druck etwa 0,07 atü beträgt, und das Auslaßventil wird

-0 geschlossen.

Das Reaktionsgefäß wird mit ..einem Inhalt in ein Siiikonbad eingesenkt, das auf eine Temperatur von 200° C vorgeheizt ist, und 1 Stunde unter Rühren auf diese Temperatur erhitzt. Der Rührer wird bis über die Flüssigkeit angehoben, und das Erhitzen auf 200°C wird noch 4 Stunden fortgesetzt. Dann wird die Anlage gekühlt, und die Polymermasse wird aus dem geöffneten Reaktor entfernt, mit Trockeneis gekühlt mit einer Handsäge zu Vierteln zerschnitten, in einer »Cumber-

!<> land Mill« mit Trockeneis vermählen und 72 Stunden bei 0,1 mm und 25°C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Polymer (Polymer 1078-21 B) beträgt 545,9 g (82,9%). Dieses Produkt ist klebfrei bei 210° C, hat einen Streckpunkt von 214°C und einen Schmelzpunkt (Fließpunkt) von 234°C. Die inhärente Viskosität bei einer Konzentration von 0,1% in Hexafluorisopropanol und 25° C beträgt 1,54.

Der Schmelzindex einer Probe dieses Produktes wird gemäß ASTM Method D 1238-65T, herausgegeben von

■tu der American Society for Testing Materials, 1916 Race Street, Philadelphia, Pennsylvania 19 103, unter Verwendung eines Extrusionsplastometers, hergestellt von der Tinius Olsen Testing Machine Co., Easton Road, Willow Grove, Pennsylvania 19 090, bestimmt. Der

■»> Schmelzindex bei 235°C unter Verwendung eines 3800-g-Gewichtes und einer 0,635-mm-Düse beträgt 0,36 (Gramm/10 Minuten bei 900 Sekunden).

(A) Extrudieren eines
10/90 Poly-[L( - J-lactid-co-glycolids] (1038-153)

Das Polymer von Beispiel 1 (1078-21-B2) wird mittels eines Schneckenextruders unter trockenem Stickstoff zu e^nem 8-Fadenstrang extrudiert. Zwischen der Meßpumpe des Extruders und der Spinndüse wird ein Filter aus Sand mit einer Korngröße zwischen 0,25 und 0,42 mm auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,177 mm angeordnet. Die Spinnplatte hat 8 Öffnungen von je 0,635 mm Durchmesser.

Die Schnecke des Extruders wird so betätigt, daß der Druck bei 140 kg/cm² gehalten wird, und die Meßpumpe des Extruders wird so betätigt, daß an der Spinnplatte ein Druck von 10,5 bis 7 kg/cm² erhalten wird. Während des Extrudierens wird der Schneckenbeschickungsabschnitt des Extruders bei 245°C, die Meßpumpe bei 210°C und die Spinnplatte bei 215°C gehalten. Der 8-Fadenstrang wird mit einer Geschwindigkeit von 21,3 m/min von einer Aufnahmespule aufgenommen.

Der so erhaltene Fadenstrang wird durch Verstrekken über einen auf 57.2°C geheizten Godet um den Faktor 4,5 orientiert. Dann wird der orientierte Fadenstrang wärmebehandelt, indem man die Spule mit dem darauf befindlichen Strang 45 Minuten in einem auf IO5°C geheizten Ofen hält. Die Zugfestigkeit des Fadenstrangs (54,8 Denier) beträgt nach dieser Wärmebehandlung 4,8 g/Denier.

(B) Verflechten eines
10/90 Poly-[L(-)-lactid-co-glycolid]-Garns(P-33l)

Der 8-Fadenstrang wird auf Flechtspulen auf einer I6-Trägermaschine mit einem 3-Schichtkern aufgebracht. Die Verflechtung erfolet mit 20 ± Flechtstellen/cm, und es wird ein chirurgisches Nahtmaterial 2/0 mit einem mittleren Durchmesser von 0,35 mm, einer Zugfestigkeit von 6.26 kg (6650 kg/cm²) und einer Knotenfestigkeit von 3,86 kg (4095 kg/cm²) erhalten. Dieses Material wird heiß verstreckt, indem man es auf ein Gestell wickelt, dieses in einen Ofen von etwas über Raumtemperatur stellt und um 10% dehnt, so daß das verflochtene Material um den Faktor 1,1 verstreckt wird. Während sich das Gestell mit dem Material noch in dem Ofen befindet, wird es in einer inerten Atmosphäre 24 Stunden auf 105°C erwärmt. Eine für das Verstrecken und die Wärmebehandlung des Copolymerflechtfadens verwendbare Vorrichtung ist in der USA-Patentanmeldung Serial Nr. 8 46 412 vom 31. Juli 1961 beschrieben und veranschaulicht.

(C) Sterilisation und Verpackung von

10/90 PoIy[LX-Vlactid-co-glycolidJ-Nahtmaterial

(1095-39A)

Das vorstehend beschriebene mehrfädige verstreckte und wärmebehandelte Flechtgarn wird zu einzelnen, für eine Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial geeigneten Längen zerschnitten und in offenen lockeren Packungen mit Äthylenoxyd sterilisiert, indem man es 3 Stunden bei 25°C einer Atmosphäre, die Äthylenoxyd in einer Menge von 1000 mg/1 enthält, bei einer relativen Feuchtigkeit von 100% aussetzt. Die Sterilisation wird wiederholt, indem man das Produkt noch einmal für 3 Stunden bei 25° C unter den gleichen Bedingungen behandelt. Dann werden die Packungen im Vakuum (0,5 mm Hg) 16 Stunden bei 40°C entgast und dicht verschlossen. Das steril verpackte chirurgische Nahtmaterial mit einem Durchmesser von 0326 mm hat eine Knotenfestigkeit von 3,67 kg (4137 kg/cm²), bestimmt auf einem SCOTT Model Nr. IP-4 Incline Plane Tester nach dem in United States Pharmacopoeia. Band XVII, Seite 921, beschriebenen Verfahren. Die Zugfestigkeit des sterilen Nahtmaterials vom Durchmesser 0326 mm. bestimmt auf dem SCOTT Incline Plane Tester, beträgt 5.8 kg (6552 kg/cm²).

Die Resorbierbarkeit dieses Produktes (Erhaltung der Zugfestigkeit in Ratten nach 7,14.21 und 28 Tagen) wird bestimmt, indem man 10 Proben bei 5 verschiedenen Tieren implantiert. Der Mittelwert für 10 Risse bei Verwendung einer INSTRON Testing Machine mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 2M cm/min und einer !.27cir. Klerr.rr.backentrenr.ung ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt und in F i g. 3 veranschaulicht

Tage nach der Implantation 0 7 14 2!

Zugfestigkeit, kg
Erhaltung der
Zugfestigkeit, %

5,75 4.86 3,75 2,41 0,98 100 84,32 65,09 41.88 17,06

Zur Ermittlung des Molekulargewichtes und der Molekulargewichtsverteilung des Copolymers wurde eine Probe des Nahtmaterials durch Gclpermeationschromatographie untersucht. Fig. I ist eine graphische Veranschaulichung der so erhaltenen Werte der Kettenlängenverteilung. Das Verhältnis Gewichtsmittelmolekulargewicht zu Zahlenmittelmolekulargewicht beträgt 72 000 : 33 000 oder etwa 2,1.

Eine Probe des sterilen chirurgischen Nahtmaterials dieses Beispiels wurde calorimetrisch bewertet unter Verwendung eines »differential scanning calorimeters«, DuPont Instruments Model # 500. Die Thermogramme sind in Fig. 2 wiedergegeben. Aus der Auftragung A ergibt sich, daß die mit 10 bezeichnete Glasübergangstemperatur des wärmebehandelten und verflochtenen Nahtmaterials etwa 55°C beträgt. Der mit 12 bezeichnete Schmelzpunkt beträgt etwa 205⁰C. Das aus dem Copolytner bestehende chirurgische Nahtmaterial wird geschmo'jen und abgeschreckt, und es wird ein zweites Thermogramm (Kurve B) aufgenommen. Die mit 14 bezeichnete Glasübergangstemperatur dieses Materials beträgt etwa 43°C. Die mit 16 bezeichnete Kristallisationstemperatur beträgt 112°C. Der mit 18 bezeichnete Schmelzpunkt beträgt etwa 205°C. Zur Temperaturbestimmung dienten korrigierte Chrome-Alumel-Thermoelemente.

Beispiel 2

Herstellungeines 10/90 Poly-f μ - Hactid-co-glycolid]

mit einem Gehalt von 0,1 Gew.-% D&C Violet Nr. 2 (1023-74)

Ein 1-1-Reaktor aus rostfreiem Stahl mit Paddelrührer. Rührmotor und Gasauslaß wird im Vakuum auf 110⁰C erhitzt, um Feuchtigkeit von der Innenfläche zu entfernen.

Ein Gemisch von 80,6 g (036 Mol) reinem L( —)-Lactid vom F 97-99° C (spezifische Drehung wenigstens 282°) und 580 g (5.0 Mol) reinem Glycolid vom F 82,5 — 84j°C wird unter Verwendung von trockenem Glasgerät in einem Stickstoff enthaltenden Trockenkasten hergestellt. Dieses Gemisch aus 10 Mol-% L(-)-Lactid und 90 Mol-% Glycolid wird unter einer Stickstoffschutzschicht in den Reaktor eingebracht Dem Reaktionsgemisch werden 034 ml einer 033-m-Katalysatorlösung. die 13,41 g Stannooctoat in 100 ml Toluol (1,11 χ ΙΟ⁴ Mol) enthält mittels einer trockenen Glasspritze zugesetzt. Das Molverhältnis Monomer zu Katalysator beträgt 50 000:1. Dann werden 03283 g (6.95X 10-³MoI) Glycolsäure und 0,6611 g(0,I Gew.-%) D&C Violet Nr. 2 zugesetzt Das Molverhältnis Monomer zu Glycolsäure beträgt 800 :1.

Der Reaktor wird verschlossen, und es wird Hochvakuum (0,1 bis 02 mm Hg) angelegt um das Toiuo! zu entfernen. Der Reaktor wird mit trockenem Stickstoff gespült indem man ihn zweimal evakuiert und das Vakuum durch das Gas verdrängt Dann wird der

Reaktor erneut mil trockenem Stickstoff gefüllt, bis der Druck im Reaktor etwa 0,07 aiii beträgt, und das Auslaßventil wird verschlossen.

Der Reaktor wird mit seinem Inhalt in ein Silikonbad eingesenkt, das auf eine Temperatur von 200⁰C vorgeheizt ist, und unter Rühren 1 Stunde und 2 Minuten auf diese Temperatur erhitzt. Der Rührer wird bis über die Flüssigkeit gehoben, und das Erhitzen auf 200°C w>■·■.'. noch 4 Stunden und 18 Minuten fortgesetzt. Dann wird der Reaktor gekühlt, und die Polymermasse wird aus dem geöffneten Reaktor entnommen, mit Trokkeneis gekühlt, mit einer Handsäge zu Vierteln zersägt, in einer Cumbcrland-Mühle mit Trockeneis vermählen und 48 Stunden im Vakuum von 0,1 mm bei 25⁰C getrocknet. Die Ausbeute an Copolymer (Product 1023-86) beträgt 620 g. Das so erhaltene Copolymer hat eine Härte von 92 bis 94. eine Übergangstemperatur (erweicht) in dem Bereich von 196 bis I99°C, einen Klebfreipunkt von 200 bis 202"C, einen Streckpunkt von bis 207° C und einen Schmelzpunkt (Fließpunkt) von 217°C. Die inhärente Viskosität dieses Copolymer bei einer Konzentration von 0,1% in Hexafluorisopropanol von 25°C beträgt 1,43.

Die in diesem Beispiel beschriebene Polymerisation wird viermal wiederholt (Erhitzen auf 200°C 1 Stunde mit Rühren und weitere 4 Stunden ohne Rühren). Die Ergebnisse sind:

Produkt 1023-76

Ausbeute

Härte

Erweichungspunkt

Klebfreipunkt

Streckpunkt

Schmelzpunkt

Inhärente Viskosität

Produkt 1023-79

Ausbeute

Härte

Erweichungspunkt

Klebfreipunkt

Streckpunkt

Schmelzpunkt

Inhärente Viskosität

Produkt 1023-81

Ausbeute

Härte

Erweichungspunkt

Klebfreipunkt

Streckpunkt

Schmelzpunkt

Inhärente Viskosität

Produkt 1023-83

Ausbeute

Härte

Erweichungspunkt

Klebfreipunkt

Streckpunkt

Schmelzpunkt

Inhärente Viskosität

618g

92-94

195-198°C

199-200°C

206° C

217-219⁰C

1,35

615g

92-94

195-198⁰C

l99-20rC

205-206° C

217-219°C

1,46

621 g

92-94

195-198'C

200° C

206-207^eC

215-218°C

1.37

621 g

92-94

195-198^CC

200'-C

205-206= C

215-216^CC

1.29

Trockeneis so vermählen, daß sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 4,76 mm passiert werden können. Das Gemisch (1023-85) wird mit einem Magneten entmetallisiert und in einem Vakuumofen gründlich getrocknet. Das Gewicht der vereinigten Produkte beträgt 2,879 g, und dieses Gemisch hat die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Erweichungspunkt
Klebfreipunkt
Streckpunkt
Schmelzpunkt
Inhärente Viskosität

190-197⁰C
200-202° C
205-206⁰C
217-218°C
1.41

Die fünf <">bcn identifizierten Produkte Π023-74. 76 79. 81 und 83) werden in einer Cumberland-Mühle mit Der Schmelzindex einer Probe dieses Produktes, bestimmt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, beträgt 1,2.

(D) Extrudieren eines
10/90 PoIy-[U-J-lactid-co-glycolid]

iiiii einem Geiiaii νυίι

0.1 Gew.-% D & C Violet Nr. 2 (1038-59.55;
2661-130957-61)

Das vorstehend beschriebene Polymergemisch (1023-85) wird wie in (A) beschrieben zu einem 8-Fadenstrang extrudiert.

Die Schnecke des Extruders wird so betätigt, daß ein Druck von 105 kg/cm² erhalten bleibt, und die Meßpumpe wird so betätigt, daß an der Spinnplatte ein Druck von 14 bis 193 kg/cm² erhalten bleibt. Die Extrudiergeschwindigkeit beträgt 30 g/h.

Während des Extrudierens wird die Temperatur im Schneckenbeschickungsabschnitt des Extruders bei 245 ±2° C, die der Meßpumpe bei 202 bis 2O7°C und die der Spinnplatte bei 203 bis 211°C gehalten. Der 8-Fadenstrang wird mit einer Geschwindigkeit von 21J m/min auf einer Spule aufgenommen.

Der so erhaltene Strang wird über einer auf 52⁰C geheizten Godet um den Faktor 3,5 verstreckt. Dann wird der orientierte Mehrfadenstrang einer Wärmebehandlung unterworfen, indem man die Spule 20 Minuten in einem bei 113°C gehaltenen Ofen hält. Nach dies.r Behandlung hat der Strang 56 + 4 Denier und eine Zugfestigkeit von 5,2 ± 0,8 g/Denier.

(E) Verflechten eines

10/90 Poly-fU-J-lactid-co-glycolidJ-Garns.

das 0.1 Gew.-% D & C Violet Nr. 2 enthält

(P-239A- 1045 p. 96.96A)

Der 8fädige Strang (Gesamtdenierzahl 56 + 4) wird auf Flechtspulen auf einer 16-Trägermaschine mit einem 3-Schichtkern aufgebracht. Die Verflechtung erfolgt mit 20+1 Flechtstellen/cm und es werden 320 m eines mehrfädigen. verflochtenen chirurgischen Nahtmaterials 2/0 hergestellt. Dieses chirurgische Nahtmaterial (mittlerer Durchmesser 0.348 mm) hat eine Zugfestigkeit von 4.71 kg (4935 kg/cm²) und eine Knotenfestigkeit (mittlerer Durchmesser 0.343 mm) von 3.1 kg (3374 kg/cm²).

Das verflochtene mehrfädige Garn wird verstreckt, indem man es auf ein Gestell wickelt, das dann um 20% gedehnt wird, so daß das Garn um den Faktor 1.2 verstreckt wird. Das Gestell mit dem verstreckten Garn wird dann 24 Stunden in einem Ofen bei 105⁼ C gehalten. Nach dieser Wärmebehandlung hat das Flechtgarn (Durchmesser 0.317 mm) eine Zugfestigkeit von 4.67 kg '5880 k^/cm²) und eine Trockcnknotcnfcsii^kcit (Durchmesser0.31 mm)von2.81 ke(3717 ke'cm²).

(F) Sterilisation und Verpackung

von chirurgischem Nahtmaterial aus

10/90 Poly-[L(-J-lactid-co-glycolid]

mit einem Gehalt von 0,1 Gew.-°/o

D & C Violet Nr. 2 (1045-132,134A; 1039-99)

Das verstreckte und wärmebehandelte verflochtene Material von (E) wird zu Längen, die für eine Verwendung als chirurgisches Nahtmaterial geeignet sind, zerschnitten und in offenen Packungen mit Äthylenoxyd sterilisiert, indem man es 6 Stunden einer Atmosphäre von Freon und Äthylenoxyd (500 mg Äthylenoxyd je Liter Gas) bei 50% relativer Feuchtigkeit und 38°C hält.

Die sterilisierten Packungen werden steril verschlossen. Das chirurgische Nahtmaterial hat eine Zugfestigkeit von 454 kg und eine Trockenknotenfestigkeit von 2,97 kg.

Dip Rpsnrhiprharkpit Hipvp.s Produkts (Frhaltiincr »|pr

Zugfestigkeit in Ratten nach 5 Tagen) wird bestimmt, indem man 10 Proben bei 5 verschiedenen Tieren implantiert. In gleicher Weise wird die Erhaltung der Zugfestigkeit 10, 15 und 21 Tage nach der Implantation bestimmt. Der Mittelwert von 10 Rissen bei Verwendung einer INSTRON-Prüfmaschine mit einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 2,54 cm/min an einer 1,27-cm-Probe ist:

	Tage ι	lach der	Impli	intation	21
	ü	5	10	15	1,35 29,7
Zugfestigkeit, kg Erhaltung der Zugfestigkeit, %	4,54 100	3,99 88	3,40 75	2,49 55
	Beispiel 3
Herstellungeines 65/35 Poly-[L( - J-lactid-co-glycolid]

231,42 Teile

Glycolid(F82.8-84.5°C)
535,52 Teile

L(-)-Lactid(F98-99°C)
1,5558 Teile Stannooctoat

30,19 Gew.-%

69.61 Gew.-%
0,20 Gew.-%

1,1,2-Trichloräthan (von Phosphorpentoxyd abdestilliert) gelöst und ergibt eine klare 8%ige (Gewicht/Gewicht) Lösung mit einer Viskosität von 1600 Poise.

Die Spinnmasse (8%ige Lösung) wird auf 90°C erwärmt und durch eine Spinnplatte mit 10 Löchern mit einem Durchmesser von je 0,127 mm (Kapillarlänge/ Durchmesser = 2,4) in einer Menge von 3 ml/min in einen geheizten Schacht von 4,5 m Länge und 15,4 cm Durchmesser extrudiert. Die Temperatur in dem Schacht variierte von 128"C am Boden bis zu 143⁰C am oberen Ende, und der Schacht wird mit heißem Stickstoff (131-134"C) in einer Menge von 0,142 m'/min gespült. Die extrudieren Fäden werden mit einer Lineargeschwindigkeit von 45,7 m/min auf einer Haspel aufgenommen. Die inhärente Viskosität des Fadenmaterials beträgt 3,4, was darauf hinweist, daß während des Verspinnens kein Abbau erfolgt. Der Copolymerfaden ist glänzend und hat die folgenden nhvsikalischen Eisenschaften:

Ein Pyrex-Rundkolben mit Langhals wird sorgfältig gereinigt, flammgetrocknet, evakuiert und zweimal mit trockenem Stickstoff gespült. Dann werden in den Kolben unter einer Stickstoffatmosphäre eingebracht:

Der Kolben wird bis zu einem Druck von 125 mm evakuiert und 26 Stunden auf 105⁰C erwärmt. Das so erhaltene Polymer (inhärente Viskosität in 0,l%iger Lösung in Chloroform = 3.2 — 3,4) wird in trockenem Zugfestigkeit

Dehnung

Young-Modul

1,0 g/Denier

530%

24 g/Denier

Der Faden enthält etwa 1,5% restliches Lösungsmittel.

Je 6 der Fadenbündel von der Aufnahmespule werden zu insgesamt 60 Fäden gefacht und beim Durchgang durch einen mit Stickstoff gespülten Rohrofen mit einer Eintrittsgeschwindigkeit von 7,6 m/min bei 75°C um den Faktor 4,5 verstreckt. Die verstreckten Garne haben die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Zugfestigkeit

Dehnung

Young-Modul

2,8 -3,3 g/Denier

26%

50 g/Denier

Die Einzelfäden haben eine Zugfestigkeit von etwa 4,8 bis 5,0 g/Denier, eine Dehnung von etwa 38% und einen Young-Modul von etwa 45 g/Denier. Das Garn wird zu einem chirurgischen Nahtgut verflochten, in einer trockenen Atmosphäre in einem hermetisch dichten Behälter verpackt und mit Kobalt-60-Gammastrahlen sterilisiert. Die in vivo-Resorption dieses chirurgischen Nahtmaterials bei Ratten war:

Tage nach der Iniplantalion (I 1 5 10 15

Zugfestigkeit
kg/cnr

Erhaltung der
Zugfestigkeit, '

36 47 37 32 30
2520 3290 2590 2240 2100

100 79 68 63

Hicr/ti 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Poly-[L(-)-lactidcoglycolid] durch Erhitzen eines Gemisches von L(-)-Lactid und Glycoiid, gegebenenfalls im Gemisch mit einer geringen Menge an Glycolsäure unter Wasserausschluß in Gegenwart einer Metallverbindung als Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Stannooctoat verwendet