DE2322562A1 - Verfahren zur bestimmung eines oder mehrerer antigene in einer probe - Google Patents
Verfahren zur bestimmung eines oder mehrerer antigene in einer probeInfo
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Description
DR. JUR. DIPUCHEM. WALTER BEH ο », . ««-,*
ALFRED HOSPi1ENER J' M^l 1973
DR. JUR. Di^L-Ci ü.M. R-J. WOLFF
DR. JUK. HAsti .^,ü. UEiL 2322562
6U FRANKFURT AM MAIN-UOCHSf
Unsere Nr. 18 664 Pr/br
Pharmacia AB
Uppsala / Schvjeden
Uppsala / Schvjeden
Verfahren zur Bestimmung eines oder mehrerer Antigene in einer Probe.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung eines oder mehrerer Antigene in einer Probe durch immunologische Reaktion
zwischen dem Antigen und spezifisch gegen das Antigen gerichtete Antikörper, wobei die Antikörper an die Oberfläche
kleinster Teilchen, die in der Flüssigkeit, in der die Reaktion stattfindet, unlöslich sind, gebunden sind und wobei
die Reaktion zu einer Agglutination führt, die die Gegenwart des Antigens in' der Probe anzeigt.
Mit dem Ausdruck "Bestimmung" ist im Vorstehenden sowohl qualitative Bestimmung (z.B. zur Identifizierung) als auch
quantitative Bestimmung gemeint.
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Derartige Methoden sind bekannt. Sie lassen sich zur Bestimmung des Antigens sowohl in Lösung als auch de'.3 Antigens,
das an der Oberfläche von feinen Teilchen sitzt, wie Bakterienkörper oder Virusteilchen,- anwenden. Ein Beispiel von Bestimmungen,
die nach diesem Prinzip durchgeführt werden können, ist die Feststellung des Vorliegens von menschlichem
Choriongonadotropin (HCG) in Körperflüssigkeiten von Frauen, die annehmen, daß sie schwanger sind. Ein anderes Beispiel
ist die Typisierung von Bakterien, beispielsweise im Zusammenhang mit der Diagnostizierung infektiöser Krankheiten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Antikörper verwendet, die fest an ein Polypeptid gebunden
sind, das von einem Mikroorganismus stammt und das äo.n Fc-Teil
der Antikörper zu binden vermag, wobei das Polypeptid an die Oberfläche von feinen Teilchen gebunden ist.
Mit dem Ausdruck "Polypeptid" sind im Vorstehenden auch Protein gemeint, die bekanntlich Polypeptide sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt beachtliche Vorteile. So ist es beispielsweise möglich, eine sehr große Dichte an
Antikörpern an der Oberfläche der Teilchen zu erhalten, wobei die Antikörper ihre antigenbindenden Teile (Fab-Teile) von
diesen Teilchen weg erstrecken, so daß eine wirksame Bindung mit dem infrage kommenden Antigen stattfinden kann. Auf diese
Weise kann die erzielte Agglutination leicht beobachtet und angezeigt werden. Außerdem ist es relativ einfach,.das teilchenförmige
Reagenzmaterial herzustellen. Es kann ein und dasselbe Material, auf dem die von Mikroorganismen stammenden
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Polypeptide sitzen, wobei das Polypeptid spezifisch den Fc-Teil
in den Antikörpern binden kann (nachstehend als Polyoeptit(I)
bezeichnet), zur Herstellung von Reagentien zur Bestimmung
verschiedener Antigene verwendet werden, da Antikörper, die spezifisch gegen diese Antigene gerichtet sind, leiche über
die Fc-Strukturen an das teilchenförmige Material gebunden werden können.(Die vorstehend genannten Antikörper werden
nachstehend als Antikörper (II) bezeichnet.)
Das Polypeptid(I) stammt von Mikroorganismen, beispielsweise
von Bakterien, und hat die vorstehend genannten Eigenschaften. Ein besonders geeignetes Beispiel für ein Polypeptid(I) ist
das sogenannte Protein A vom Staphylococcus aureus oder dessen Fragmente, wobei diese Fragmente polypeptidartig sind und
in der Lage sind, den Fc-Teil der vorstehend genannten Antikörper zu binden. Ein anderes Beispiel ist Polypeptid vom
Staphylococcus epidermidis» Außerdem seien noch die Polypeptide
von einigen Stämmen des Streptococcus pyogenes als Polypeptide genannt, die fähig sind, mit dem Fc-Teil gewisser
Immunoglobuline zu reagieren. In diesem Zusammenhang kann Polypeptid(I) (z.B. Protein A oder die vorstehend genannten
Fragmente) an die Oberfläche von Bakterienkörpern gebunden werden, die Polypeptid produzieren, wobei man eine besonders
leichte Methode zur Herstellung von Reagenzmatenial für das
vorliegende Verfahren schafft.
Eine besonders geeignete Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen an
die das Polypeptid, das fähig ist, den Fc-Teil der Antikörper
spezifisch zu binden, gebunden ist, Bakterienkörper sind. Die Bakterienkörper können Staphylococcen sein, insbesondere
abgetötete Staphylococcen.
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Erfindungsgemäß können die von Mikroorganismen stammenden
Polypeptide, die fähig sind, den Fc-Teil der Antikörper zu binden, sogenanntes Protein A sein, beispielsweise von
Staphylococcus aureus oder Staphylococcus epidermidis.
Die von den Mikroorganismen stammenden Polypeptide, die fähig sind,den Fc-Teil der Antikörper zu binden, können an
feine Teilchen eines Polymers gebunden sein, das in der
Flüssigkeit, in der die immunochemische Reaktion stattfindet,
unlöslich ist. Beispiele solcher Polymere sind Gelteilchen, die Copolymere von Polyhydroxy-Verbindungen mit bifunktionellen
Substanzen enthalten, wie beispielsweise das Copolymer von Dextran und Epichlorhydrin (Sephadex)oder Gelteilchen, die
Acrylate enthalten. Die feinen Polymerteilchen, die in der Flüssigkeit, in der die Reaktion stattfindet, unlöslich sind,
können jedoch in dieser Flüssigkeit quellbar sein.
Erfindungsgemäß können die Polypeptide(I), die fähig sind,
den Fc-Teil der Antikörper zu binden, an die Oberfläche der feinen Teilchen mit Hilfe covalenter Bindungen gebunden sein.
Die Polypeptide, die fähig sind, den Fc-Teil der Antikörper zu binden, können an die Oberfläche der feinen Teilchen auch durch
Adsorption gebunden sein.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die
Bakterienkörper als Polypeptide(I), die fähig sind, den Fc-Teil
der Antikörper zu binden, ein Polypeptid enthalten, das
von den Bakterien stammt (z.B. Protein A oder dessen Fragmente) wobei das Polypeptid an die Oberfläche der Bakterienkörper
durch natürliche Bindungen zwischen dem Polypeptid und diesen Körpern und/oder durch eine synthetisch erzeigte Bindung gebunden
ist.
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Mach einer anderen Ausführungsforra der Erfindung können die Bakterienkörper, auf denen das Polypeptid(I), das fähig ist,
den Fc-Teil der Antikörper zu binden, sitzt, mit einen Aldehyd, z.B. Formaldehyd oder Glutaraldehyd, behandelt werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Bakterienkörper, auf denen ein Polypeptid (I), das fähig ist,
den Fc-Teil der Antikörper zu binden, mit Hitze behandelt werden, um diese Bakterienkörper abzutöten und/oder zu
sterilisieren.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die
Antikörper, die spezifisch an das Polypeptid gebunden sind, das fähig ist, den Fc-Teil dieser Antikörper zu binden, an
das Polypeptid durch covalente Bindungen gebunden sein. · Diese Bindungen können beispielsweise mit. Hilfe von Glutaraldehyd
oder Cyanogenbromid erzeugt warden, nachdem die Antikörper spezifisch an das Polypeptid (I) gebunden worden sind.
Erfindungsgemäß kann das Antigen und/oder können die Antigene, die bestimmt werden sollen, beispielsweise Bakterienantigene
sein. Das Antigen oder die Antigene können Kapselantigene von Bakterien sein. Erfindungsgemäß kann das Antigen oder die
Antigene, die zu bestimmen sind, beispielsweise auch ein Virusantigen sein. Sie können außerdem beispielsweise von
Menschen oder Tieren stammen. Das Antigen oder die Antigene können unabhängig von ihrer Herkunft in Lösung vorliegen.
Erfindungsgemäß können das Antigen oder die zu bestimmenden Antigene an feine Teilchen, wie die Bakterie oder das Virus,
das dieselben erzeugt hat, gebunden sein.
Mach einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die
feinen Teilchen, an die das Polypeptid(I), das fähig ist,
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den Fc-Teil der Antikörper zu binden, gefärbt sein, um die Beobachtung
der Agglutination zu erleichtern.
Die erfindungsgemäße Methode läßt sich außerdem
'zum Diagnostizieren von physiologischen oder pathologischen Zuständen in Menschen oder Tieren, an denen, ein
Antigen oder Antigene beteiligt sind, an wenden, wobei eine Probe, die das Antigen oder die Antigene enthält, mit spezifischen
Antikörpern in Kontakt gebracht wird·, die an dis
Oberfläche von feinen Teilchen gebunden sind, wobei eir.3 Agglutination erfolgt, wenn die Probe ein Antigen oder
Antigene enthält. Die Methode ist in der Hauptsache dadurch gekennzeichnet, daß Antikörper verwendet werden, die spezifisch
an ein-Polypeptid von einem Mikroorganismus gebunden sind, wobei das Polypeptid fähig ist, den Fc-Teil darin zu
binden, und daß das Polypeptid an die Oberfläche dieser feinen Teilchen gebunden ist.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann der
pathologische oder physiologische Zustand, an dem das Antigen oder die Antigene beteiligt sind, beispielsweise durch ' eine
Krankheit verursacht sein, wie eine Infektionskrankheit. Erfindungsgemäß kann der physiologische Zustand, an dem das
Antigen oder die Antigene beteiligt sind, das Ergebnis einer Schwangerschaft sein. - .
Die Bestimmungen können außerdem als quantitative Bestimmungen nach üblichen Agglutinationsmethoden durchgeführt werden, beispielsweise,
indem man eine Reihe von unterschiedlich verdünnten Proben testet und das Ergebnis mit einem analogen Test
mit einer Probe von bekannten Antigenkonzentrationen in unterschiedlichen Verdünnungsstadien vergleicht. Auf diese Weise
kann die am meisten verdünnte Lösung, die trotzdem noch Agglutination hervorruft, ermittelt werden.
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Wie vorstehend ausgeführt, wird der Agglutinations test; in
Gegenwart einer Flüssigkeit durchgeführt. Im allgemeinen wird eine wäßrige Flüssigkeit gewählt, wie beispielsweise
eine physiologische gepufferte Salzlösung mit einem geeigneten pH-Wert.
Der Empfindlichkeitsgrad des Tests kann„durch Veränderung
des Reagenzmaterials und der Testbedingungen gesteuert werden.
Teilchenförmiges Material, auf dem Polypeptid(I) sitst, wobei Antikörper(II) an dieses Polypeptid(I) gebunden sind, läßt
sich auf folgende Weise herstellen: Bakterienkörper, auf deren Oberfläche Polypeptid(I) sitzt, können unter milden Bedingungen
abgetötet werden, wie beispielsweise durch Behandlung derselben mit Formaldehyd oder Glutaraldehyd und
anschließender kurzer Wärmebehandlung. Polypeptid(I) wird auf diese Weise fester an die Bakterienkörper gebunden. Wahlweise
kann Polypeptid(I) an die Polymerteilchen, beispielsweise dadurch gebunden werden, daß man die Polymerteilchen mit
Cyanogenbromid und anschließend in bekannter Weise mit PoIypeptid(I)
umsetzt. Die Teilchen, auf denen Polypeptid(I) sitzt, werden dann mit einer Lösung in Kontakt gebracht, die Antikörper(II)
enthält, deren Fc-Teil mit dem Polypeptid(I) verbunden .werden kann. (Beispiele solcher Antikörper(II) sind
Antikörper, die zur IgG-Klasse von Tieren gehören, z.B.
IgG-I, IgG-2 und IgG-4 von Menschen. Die Fc-Teile dieser Antikörper
und Polypeptid(I) reagieren miteinander, wobei die Antikörper(II) über ihre Fc-Teile an das Polypeptid(I) gebunden
werden.) Auf diese V/eise werden die Antikörper(II) über ihre Fc-Fraktionen an das Polypeptid(I) gebunden. Das teilchenförmige
Material wird dann gewaschen. Auf diese Weise erhält man ein teilchenförmiges Material, auf dem Antikörper(II) sitzen,
die durch ihre Fe-Teile befestigt sind, während die Fab-Teile
intakt sind und das infrage kommende Antigen oder die Antigene binden können.
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Diφachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der
Erfindung.
Herstellung von Reagenzmaterial
Staphylococcus aureus, Stamm Cowan I,wurde-in 500 ml CCY-Medium
(vgl. Arvidsson et al. Acta Path. Microbiol. Scand.Seet B, 79 (197D, S. 399) in einer Schüttelkultur bei 37°c 24 Stunden
lang kultiviert. Die Bakterien wurden vom Kulturmedium abzentrifugiert,
zweimal in einer physiologischen Salzlösung gewaschen und dann in 250 ml einer 0,5#igen Pormaldehydlösung
in einer phosphatgepufferten Salzlösung (0,15 m NaCl, 0,01 m
Natriumphosphat, pH 7,4) in Wasser aufgeschlammt.. Nach 3stündigem
Rühren bei Raumtemperatur wurden die Bakterien von der Formaldehydlösung abzentrifugiert, 4mal in einerjphysiologischen
Salzlösung gewaschen und dann zentrifugiert.
Eine physiologische Salzlösung, die 0,1 % Natriumazid enthielt
gepackten und deren Volumen lOmal größer war als das Volumen aer/Staphylococcen,wurde
zugesetzt. Die 10$ige Suspension von Bakterienkörpern,
die mit dem Protein A, das natürlicherweise in diesen Bakterien vorkommt, bedeckt waren, wurde mit einer Geschwindigkeit
von 500 ml/Stunde durch ein 190 cm langes Metallrohr, das einen Innendurchmesser von 4 mm und einen Außendurchmesser
von 5 nim besaß und das in einem Wasserbad mit einer
Temperatur von 80°C gehalten wurde, gepumpt und anschließend· durch ein ähnliches Rohr, das in Wasser mit einer Temperatur
von 4°Czum Kühlen der Suspension eingetaucht war, gepumpt.
Die auf diese Weise wärmebehandelte Staphylococcen-Suspension wurde dann zentrifugiert, die .Bakterienkörper in der
Pufferlösung aufgeschlämmt und nochmals zentrifugiert und dann
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zu einer lO^igen Suspension in diesem Puffer aufgeschlammt.
Mit einem Milliliter dieser Suspension wurden 0,1 ml Antiserum vermischt, das Antikörper enthielt, die spezifisch
gegen das zu bestimmende Antigen oder die Antigene gerichtet waren, wie beispielsweise Pneumococcen-artiges Serum (κ.B.
vom Stamens Seruminstitut Kopenhagen). Im Anschluß an
das Mischen wurden die antikörperbedeckten Bakterien nach einigen Minuten mit einem Puffer gewaschen, der 0,1$
Natriumazid, 0,15 ml NaCl, 0,2$ Gelatine, 0,01m Natriumphosphat
in Wasser enthielt und einen pH-Wert von J3k besaß, und
wurden dann in 10 ml dieses Puffers aufgeschlämmt.
Typisierung von Bakterien
Die Typisierung von Pneumococcen wird erfindungsgemäß folgendermaßen
durchgeführt: Es wurden die Reagenzteilchen, die nach
Beispiel 1 hergestellt worden waren, verwendet, wobei diese Teilchen in diesem Falle mit Antikörpern bedeckt waren, die
speziell darauf gerichtet waren, um spezifische Pneumococcen-Antigene, die durch Immunisierung von Kaninchen erhalten
worden waren, zu typisieren. 2 Tropfen der Reagenzflüssigkeit wurden auf ein Linsenglas gegeben und eine kleine Probe des
zu prüfenden Pneumococcen-Stammes, die mit einer Platinöse
entnommen wurde, wurde in dem Reagenz suspendiert. Das Gemisch
wurde 1-3 Minuten lang inspiziert, während es geschüttelt wurde, und das Auftreten von Agglutinationen wurde beobachtet.
Agglutination zeigt an, daß die fraglichen Pneumococcen vom Typ sind, gegen den die Antikörper und damit das Reagens
gerichtet waren.
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Bestimmung löslicher Antigene
Dieses Beispiel soll das Auftreten löslicher Antigene zeigen, nämlich Bovin-Serumalbumin und menschliches Gammaglobulin
in physiologischerSalzlösung, die 1 mg, 0,1 mg und 0,01 mg dieser- Proteine je ml enthält. 2 Tropfen des nach Beispiel 1
hergestellten Reagenzes wurden mit 2 Tröpfchen der zu testenden Lösung versetzt, wobei dieses Reagenz Teilchen enthielt, die
mit Antikörpern bedeckt waren, welche spezifisch gegen das zu bestimmende Antigen oder die Antigene gerichtet waren. Die
Tröpfchen wurden sorgfältig vermischt und auf das mögliche Auftreten von Agglutination inspiziert. Die Agglutination
trat in allen den Fällen auf, in denen die Probe das Antigen enthielt, gegen das die Fab-Teile der Antikörper im Reagenz
gerichtet waren. Es wurden außerdem Teste mit anderen Proteinlösungen durchgeführt, jedoch wurde keine Agglutination erzielt
Feststellung von menschlichem Choriongonadotropin (HCG)
Es wurden Lösungen von menschlichem Choriongonadotropin, die 500 000, 50 000, 5 000, 500 und 50 IE je 1 enthielten,
mit einem Reagenz, das ßgemäß Beispiel 1 hergestellt worden
war, und Teilchen enthielt, die mit Antikörpern (in Kaninchen gebildet) bedeckt waren und die gegen HCG gerichtet waren,
getestet. 2 Tropfen dieser Testlösung wurden 2 Tropfen dieser
• Reagenzsuspension zugesetzt. Beim Testen der Konzentration von 5 000 IE je 1 und höher trat Agglutination
auf. Es wurde keine Agglutination erzielt mit 500 und 50 IE je 1 unter den infrage kommenden Testbedingungen. Auf ent-
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sprechende Weise wurden von Frauen entnommene Urinproben getestet. Es wurde Agglutination mit einigen der Proben,
die von schwangeren Frauen entnommen worden waren, erzielt, jedoch nicht mit dem Urin, der von nicht-schwangeren Frauen
entnommen worden war.
%0 ml einer l#igen Suspension des teilchenförmigen Materials
des Beispiels 1 im gleichen Phosphatpuffer wurde mit 100 ul
einer Amidoschwarz-Lösung, die 10 mg des Farbstoffs je ml
enthielt, versetzt. Die Suspension wurde mit dem Farbstoff gut vermischt, wodurch die Bakterienkörper gefärbt wurden,
die Suspension kann entweder direkt verwendet werden oder nachdem sie gewaschen und im Phosphatpuffer wieder aufgaschlämmt
wurde. Das gefärbte Reagenzmaterial kann beispielsweise auf die in den Beispielen 2,3 und H beschriebene
V/eise verwendet werden. Das Färben der Teilchen erleichtert die Beobachtung der Agglutination.
40981 9/0622
Claims (19)
1.!Verfahren zur Bestimmung eines oder mehrerer Antigene
in einer Probe durch immunologische Reaktion zwischen dem Antigen und spezifisch gegen das Antigen gerichtete Antikörper,
wobei die Antikörper an die Oberfläche kleinster Teilchen, die in der Flüssigkeit, in der die Reaktion
stattfindet, unlöslich sind, gebunden sind und wobei die Reaktion zu einer Agglutination führt, die die Gegenwart
des Antigens in der Probe anzeigt, dadurch gekennzeichnet,
daß man Antikörper verwendet, die fest an ein Polypeptid gebunden sind, das von einem Mikroorganismus
stammt, und das den Fc-Teil der Antikörper zu binden vermag, wobei das Polypeptid an die Oberfläche von
feinen Teilchen gebunden ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ^ daß man
als Teilchen, an die das den Fc-Teil der Antikörper zu binden vermögende Polypeptid gebunden ist, Bakterienkörper
verwendet.
.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bakterienkörper Staphylococcen, vorzugsweise abgetötete
Staphylococcen verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, da6
man als Polypeptid, das den Ec-Teil der Antikörper zu binden vermag,ein solches verwendet, das von Staphylococcus
aureus oder Staphylococcus epidermis stammt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Polypeptid, das den Fc-Teil der Antikörper zu binden vermag, verwendet, das an feine Teilchen eines Polymers,
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welches in der Flüssigkeit, in der die immunologische Reaktion stattfindet, unlöslich ist, gebunden ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
feine Teilchen verwendet, die in Wasser quellbar jedoch darin unlöslich sind.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch,
gekennzeichnet, daß man ein durch eine covalente Bindung an die Oberfläche der feinen Teilchen gebundenes Polypeptid
verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch Adsorption an die
Oberfläche der feinen Teilchen gebundenes Polypeptid verwendet.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, viorin
die feinen Teilchen Bakterienkörper sind, dadurch gekennzeichnet, daß man Bakterienkörper verwendet, die ein
von diesen Bakterien stammendes Polypeptid enthalten, wobei das Polypeptid durch natürliche und/oder künstliche
Bindung zwischen Polypeptid und Bakterienkörper an die Oberfläche der Bakterienkörper gebunden ist.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die fdnen Teilchen Bakterienkörper sind, dadurch gekennzeichnet,
daß man Bakterienkörper,auf denen Polypeptide sitzen, verwendet, die mit Aldehyd, wie Formaldehyd oder
Glutaraldehyd behandelt wurden.
11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die fdnen Teilchen Bakterienkörper sind, dadurch gekenn-
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zeichnet, daß man Bakterienkörper, auf denen Polypeptide sitzen, verwendet, die hitzebehandelt wurden, um diese
Bakterxenkörper abzutöten und/oder zu sterilisieren.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet,
daß man Antikörper verwendet, die sowohl mit ihrem Fc-Teil als auch durch covalente Bindung an das
Polypeptid gebunden sind.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet,
daß man~als Antigen oder Antigene Bakterienantigene verwendet,
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Bakterienantigen ein Kapselantigen von Bakterien verwendet.
15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Antigen oder Antigene ein Virusantigen verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Antigen oder Antigene verwendet, die vom Menschen oder Tier stammen.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Antigen oder die Antigene in Lösung verwendet.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Antigen oder Antigene verwendet, die an die Bakterien oder Viren gebunden sind, durch die sie
erzeugt wurden,
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19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 18, dadurch gekenn·;
zeichnet, daß man feine Teilchen, an die das Polypeptid
gebunden ist, verwendet, die zur leichteren Wahrnehmung der Agglutination gefärbt sind.
2O,—- ·—jfe—gglcennzeichnet,
daß es zum Diagnostiziereri_j^en^pnysiologischen
oderjpathologischen Zustäjacteir^ei Menschen oder Tieren,
in denen ein-Arrtrtgen oder Antigene enthalten sind, ange-
Für:
Pharmacia Aktiebolag Uppsala / Schweden
(Dr.W.Beil) Rechtsanwalt
409819/0622
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