DE2402809A1 - Verfahren zur herstellung eines mit bromcyan aktivierten, trockenen hydrophilen polymeren traegers biologisch wirksamer verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines mit bromcyan aktivierten, trockenen hydrophilen polymeren traegers biologisch wirksamer verbindungen

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Description

PATENTANWALT
21. Jan. 1974
Anw.-Akte: 75.683
PATENTANMELDUNG
Anmelder: Öeskoslovenska akademie ve"d., Praha 1
C.S.S.H.
Titel; Verfahren zur Herstellung eines mit Bromcyan aktivierten, trockenen hydrophilen polymeren Trägers "biologisch wirksamer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines mit Bromcyan aktivierten, trockenen hydrophilen polymeren Trägers, der sich außerordentlich gut zur Bindung von
Verbindungen eignet, deren Molekül eine oder mehrere
primäre Aminogruppen enthält.
Die Umsetzung mit Bromcyan gehört zu den beliebten Aktivierungsmethoden der üblichen Träger für biologisch aktive Verbindungen, die in der Affinitätschromatographie oder als Katalysatoren angewandt werden. Dieses von Axen und Mitarbeitern ausgearbeitete Verfahren (Nature, 214,
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1302 (1967); 215, 1591 (1967) ) hat sich besonders bei Trägern, die aus Polysacchariden bestehen, sehr gut bewährt. Nach diesem Verfahren läßt man Bromcyan mit Agarose-Gel in alkalischem Milieu reagieren. Nach beendeter Reaktion muß man die Suspension des aktivierten Gels rasch auswaschen und dann sofort mit der Lösung der biologisch aktiven Verbindung (dem Affinant) verrühren. Die Waschoperation und das Verrühren mit dem Affinant dürfen nicht länger als 90 Sekunden dauern. Diese Forderung stellt natürlich hohe Ansprüche an die Erfahrung und technische Geschicklichkeit der die Beaktion ausführenden Fachkräfte.
Die mit der notwendigen Aktivierung des Gels unmittelbar vor der Bindung der biologisch aktiven Substanz verbundenen Komplikationen werden durch die Erzeugung eines trockenen aktivierten Agarose-Gels beseitigt, mit dem die Arbeit bequemer ist.
Die Nachteile der Polysaccharid-Träger bei der Affinitätschromatographie, d. i. die niedrige mechanische Stabilität und geringe hydrolytische Beständigkeit, die leichte Anfälligkeit durch Mikroorganismen, die für bestimmte Anwendungen unzureichende Porosität, die in bestimmten Fällen auftretende unspezifische Sorption und schließlich der hohe Preis, können durch das den Gegenstand dieser Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung eines makroporösen Gels überwunden werden.
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Der Vergleich der mechanischen Stabilität des homogenen und des makroporösen Gels in Berührung mit einem Lösungsmittel spricht eindeutig zugunsten des makroporösen Materials mit einer starren inneren Struktur. Diese Eigenschaft gewinnt enorme Bedeutung insbesondere "bei der technologischen Anwendung unter Heranziehung einer größeren Materialmenge in einer größerdimensionierten Apparatur. Die chemische Beständigkeit des aktivierten Materials kann man "bekanntlich durch Fixierung reaktiver Gruppen an der festen Oberfläche wesentlich steigern. Es ist also nicht überraschend, daß das mit Bromcyan aktivierte makroporöse Gel auch nach sehr langer Zeit aktiv ist, und dies ohne Anwendung stabilisierender Zusätze, die bei der Aktivierung und Lagerung der homogenen Materialien unentbehrlich sind. Es entfällt auch das bei den homogenen Gelen unerläßliche Auswaschen des Stabilisators vor der Bindung der biologisch aktiven Substanz. Wenn ein besonders hohe Lagerbeständigkeit gefordert wird, kann man durch Stabilisierung des makroporösen Gels eine fast vollständige Unterdrückung der desaktivierenden Reaktionen erreichen.
Bei der Herstellung des trockenen aktiven Gels für die Affinantbindung spielt auch der Kostenaufwand für seine Trocknung eine erhebliche Rolle. Evident ist die leichte Trocknung des nichtquellenden starren polymeren Gerüsts des makroporäsen Gels gegenüber dem stark gequollenen
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homogenen Material sowohl hinsichtlich der Trocknungszeit als auch der zu entfernenden Wassemenge« Angesichts der geringen thermischen Stabilität der aktiven funktioneilen Gruppen am Gel muß man bei der Trocknung eine sehr delikate Technologie heranziehen unter Anwendung einer niedrigen Temperatur. In Betracht kommen nur erheblich aufwendige Trocknungstechnologien, wie z. B. die lyophilisierung oder die Dehydratisierung mit Lösungsmitteln.
Das für die Aktivierung angewandte Gel muß neben der makroporösen Struktur in hinreichender Menge freie Hydroxylgruppen enthalten, die mit Bromcyan reagieren können. Deshalb wurden die nach der tschechoslowakischen Patentschrift ..... (Patentanmeldung PV 7910-70) durch Suspensionscopolymerisation von Hydroxyalkyl-, Oligo- oder Polyglykolacrylaten oder -methacrylaten mit vernetzenden Komonomeren, die zwei oder mehrere Acryl- oder Methacrylreste im Molekül enthalten, oder mit Divinylbenzol bereiteten Gele gewählt. Die biologische Aktivität der durch Bindung der biologisch aktiven Verbindungen bereiteten Substanzen wurde in der üblichen Weise bestimmt.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den U-egenstand der Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
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Beispiel 1
5 Gewichtsteile des durch Fällungs-Suspensionskopolymerisation von 2-Hydroxyäthylmethacryiat mit Äthylendimethacrylat (3:2) in Gegenwart eines 9:1 Cyciohexanol-Dodecylalkohol-Lösungsmittelgemisches bereiteten hydrophilen makroporösen Gels der Molekulargewichts-Ausschlußgrenze 300.000 wurden in destilliertem V/asser gleichgewichtsgequellt. Das gequollene Gel wurde dann mit dem gleichen Volumen destilliertem Wasser verrührt, das Gefäß mit der Suspension mit einem Magnetrührer versehen und in die Suspension eine Glaselektrode getaucht. Inn wurde die Suspension mit 20 Gewichtsteilen 10 proz. wäßriger Bromcyanlösung versetzt. Die Bromcyanlösung wurde einige Minuten vor Durchführung der Reaktion jeweils frisch bereitet. Sofort nach dem Zusatz des Bromcyans wurde die Suspension mit 4n~Na0H auf pH 11 eingestellt und unter stetigem Rühren durch Zutropfen von 4n-HaOH das pH 12 Minuten bei diesem Viert gehalten. Dann wurde die Suspension am Glasfilter mit dem zwanzigfachen Volumen gekühltem 0,Im-NaHCO*, pH9, bezogen auf das Volumen des ursprünglichen gequollenen Gels, ausgewaschen«, Die Waschoperation dauerte maximal zwei Minuten. Nach dem Waschen und Absaugen wurde das aktivierte Gel in zwei als Fraktionen A und B bezeichnete Hälften geteilt.
A. Die erste Hälfte - die Fraktion A - wurde sofort in
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10 ml 0,In-NaHCO^, pH 9, verrührt und die Suspension mit 1 g Chymotrypsin versetzt. Sodann wurde die Suspension bei 40C 24 Stunden mit einem Magnetrührer gerührt. Hierauf wurde das Gel aufeinanderfolgend mit den folgenden Puffern gewaschen; 0,1m-Natriumborat und 0,Im-NaCl (pH 8,5); 0,1m-Natriumacetat und Im-NaCl (pH 4,1); 0,01ffl-Natriumacetat (pH 4,1). Bei der Aktivierung von mehr als 10 ml Gel wurde die Waschoperation in einer Säule einer entsprechenden Dimension vorgenommen, wobei man die Durchflußgeschwindigkeit auf 8 ml/h einstellte.
Mit dem ersten Puffer wurde die Gelsäule 48 Stunden und mit den beiden weiteren Puffern jeweils 24 Stunden ausgewaschen. Bei der Aktivierung von weniger als 10 ml gequollenem Gel wurde die Waschoperation auf einem Filter mit Glasfritte durchgeführt. Das Volumen des ersten Puffers entsprach dem vierzigfachen Gelvolumen in gequollenem Zustand und die Volumina der beiden weiteren Puffer jeweils dem dreißigfachen Gelvolumen. Das in dieser Y/eise bereitete Gel wurde für die Affinitätschromatographie verwendet und seine proteolytische und Esterase-Aktivität durch. Analyse bestimmt. Die Kapazität betrug 12,2 mg Chymotrypsin/ml gequollenes Gel.
B. Die zweite Hälfte des mit Bromcyan aktivierten Gels die Fraktion B - wurde bei Raumtemperatur mit wäßrigem
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Äthanol von steigender Konzentration (50 $, 60 $, 70 $, 80 $.. und 90 $) verrührt und die wäßrige Äthanollösung jeweils durch Zentrifugieren vom Gel entfernt. Im letzten Dehydratisierungsstadium wurde das Gel mit absolutem Äthanol verrührt, abzentrifugiert und im Vakuumexsiccator bei Raumtemperatur getrocknet (die Trocknung dauerte ca. 24 Stunden). Die Aktivität des so getrockneten Gels betrug 70 $ der Aktivität der Fraktion A0 Nach 6 Wochen langer Lagerung bei 40C wurde das Gel in 0,In-NaHCO, gequollen und dann mittels des gleichen Verfahrens wie in Abschnitt A die Bindung des Chymotrypsins bewerkstelligt. Die Kapazität des Gels betrug 6,6 mg Chymotrypsin/ml gequollenes Gel. Die proteolytische Aktivität, ausgedrückt in Αρόη pro mg gebundenes Chymotrypsin, betrug bei den beiden Fraktionen gleichermaßen 0,038/min.mgo
Beispiel 2
Das hydrophile makroporöse Gel wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 aktiviert. Nach dem Waschen und Absaugen wurde das Gel mit einer Lösung von 5 Gewichtsteilen Dextran vom Molekulargewicht 40,000 und 5 Gewichtsteilen Lactose in 100 Gewichtsteilen Wasser verrührt, abzentrifugiert und lyophilisiert. Das trockene lyophilisierte Gel hatte nach der Reaktion mit Chymotrypsin eine Kapazität von 11,8 mg Chymotrypsin/ml Gel, wobei der in Beispiel 1 beschriebenen Reaktion des aktivierten Gels mit Chymotrypsin Waschen mit 50 Gewichtsteilen 0,Im-NaHCOv vorranging.
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Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE :
    i(1j Verfahren zur Herstellung eines mit Bromcyan aktivierten, trockenen hydrophilen polymeren Trägers biologisch wirksamer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein durch Suspensionskopolymerisation von Hydroxyalkylmethacrylaten oder -acrylaten mit vernetzenden Komonomeren, die zur Kopolymerisation mit diesen Hydroxyalkylestern fähig sind, wie z. B, mit Acrylaten oder Methacrylaten zwei- oder mehrwertiger Alkohole, deren Molekül zwei oder mehrere Acryl- oder Methacrylgruppen enthält, oder mit Bisacrylamiden, Methacrylamiden oder Divinylbenzol bereitetes Hydroxylgruppen enthaltendes, hydrophiles makroporöses Gel mit Bromcyan aktiviert und man das aktivierte Gel durch Dehydratisierung mit organischen Lösungsmitteln und anschließendes Abdunsien dieser Lösungsmittel von Wasser befreit.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trocknung des mit Bromcyan aktivierten Gels durch Abdunsten des Y/assers im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb seines Schmelzpunktes, d. i. durch Lyophilisierung, bewerkstelligt.
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  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch g e k einzeichnet , daß man zur Stabilisierung des mit Bromcyan aktivierten Gels bei der Lyophilisierung ein Polysaccharid und einen Zucker, z. B.
  4. Dextran und Lactose/ zusetzt.
  5. 5 0 9 8 31 /0724
DE2402809A 1974-01-14 1974-01-22 Verfahren zur Herstellung eines mit Bromcyan aktivierten, trockenen hydrophilen polymeren Trägers für biologisch wirksame Verbindungen Expired DE2402809C2 (de)

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