DE2446010A1 - 4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 4-(Mönoalkylamino)benzoesäuren und
4-(Mönoalkylamino)benzoesäureester der Formel
CO2R2 '
worin R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel CH steht, in der η die Zahl 4 bis 19 bedeutet, und R
für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl,
Niederalkoxyäthy1, i-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl
oder 4-Pyridylmethyl steht, sowie die pharmazeutisch
unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. Als Niederalkylgruppen kommen erfindungsgemäß beispielsweise solche mit bis
zu 6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie Methyl, Isopropyl, n-Propyl, Äthyl, sec.-Butyl, tert.-Amyl oder n-Hexyl-.
$09814/1234
Λ-
Aus obiger Formel sind nur diejenigen Säuren, Ester und
pharmazeutisch unbedenklichen Salze neu, bei denen η für 8 bis 19 steht. Diejenigen Verbindungen, bei denen η für
4 bis 7 steht, sind bekannt. Die Erfindung betrifft ferner auch ein Verfahren zur Erniedrigung der Serumlipoide bei
Säugetieren durch Verabreichung der oben genannten Säuren und Ester, bei denen η für 4 bis 19 steht, sowie die Verwendung
pharmazeutisch unbedenklicher Salze und pharmazeutischer Zubereitungen, die obige Säuren, Ester und Salze enthalten,
zur Erniedrigung der Serumlipoide.
Die hypolipidämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch Tierversuche bestätigt. Hierbei zeigte sich, daß die Verbindungen der obigen Formel, bei denen η
für 4 bis 19 steht, bei Tieren hypolipidämisch wirken, nämlich
den Serumtriglyceridgehalt erniedrigen, und cholesterinsenkend
sind, falls η für 14 bis 17 steht. Die bevorzugten Wirkstoffe sind diejenigen, bei denen η für 14 bis 17 steht,
d. h. worin die geradkettige Alkylgruppe 14 bis 17 Kohlen-
2 stoffatome aufweist und der Substituent R aus obiger Formel
Wasserstoff bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Säuren oder in Form ihrer pharmazeutisch
unbedenklichen Säureadditionssalze verwendet werden. Da die Verbindungen amphoter sind, kann es sich entweder um
Salze am sauren oder am basischen Teil des Moleküls handeln. Bei den Salzen kann es sich entweder um anorganische Salze
handeln, wie ein Ammoniumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen an der Carboxylgruppe, oder um ein Hydrochlorid- oder
Schwefelsäuresalz an der Aminogruppe, oder es können auch organische'Salze sein, wie organische Aminsalze an der
Carboxylgruppe oder ein Trifluoressigsäure- oder Zitronensäuresalz an der Aminogruppe.
In den letzten Jahren suchte man mit ziemlichem Aufwand nach Substanzen, die sich zur Behandlung von Hyperlipidämie eignen,
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nämlich einer Krankheit, die sich an erhöhten Cholesterin-,
Phosphorlipoid- und/oder Triglyceridblutspiegeln äußert. Dieser
Zustand hängt mit einer Reihe von Erkrankungen zusammen, von denen eine der ernstesten die Arteriosklerose ist. Medikamente,
die zur Erniedrigung der Cholesterin-, Phospholipoid- und Triglyceridblutspiegel verwendet werden, bezeichnet man als
hypolipidämische Arzneimittel. Die gegenwärtig bedeutendsten lipoiderniedrigenden Mittel sind Clofibrat, D-Thyroxin und
Nikotinsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in die Klasse der 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren, -ester und
deren Salze einordnen.
Der Literatur sind keine Angaben zu entnehmen, daß die bekannten Verbindungen, bei denen das Symbol η für 1 bis 7 steht,
hypollpidämisch wirken sollen. Es muß daher als überraschend angesehen werden, wenn nun gefunden wurde, daß sowohl die
bekannten Verbindungen mit η = 4 bis 7 als auch die bisher unbekannten Verbindungen mit η = 8 bis 19 hypolipidämisch
wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen η für 8 bis 19 steht, wurden bisher überhaupt nicht als pharmazeutisch
wirksam beschrieben.
Die erfindungsgemäßen 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und -ester
sind im allgemeinen farblose oder lohfarbene kristalline Feststoffe
(wobei einige auch farblose oder lohfarbene öle darstellen) , die über charakteristische Schmelzpunkte und Spektraleigenschaften
verfügen. Sie lösen sich in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, Dichlormethan, N,N-Dimethy!formamid,
Dimethylsulfoxid oder niederen Alkanolen. Sie sind im allgemeinen jedoch in Wasser unlöslich.
Die erfindunsgemäßen 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und -ester
sind Basen, die sich durch Behandlung mit Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure,
Zitronensäure und dergleichen, in nichttoxische Säureadditionssalze überführen lassen. Diejenigen Verbindungen, bei denen
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-H- 2ΑΑ6010
der Substituent R für Wasserstoff steht, können zur Herstellung der entsprechenden Carboxylatsalze mit Alkalibasen,
wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Ammoniumhydroxid, oder niederen
Mono-, Di- oder Tri(niederalkyl)aminen, wie Methylamin,
Diethylamin, Trimethylamin, Dibutylamin, N,N'-Dimethyläthylendimain
und dergleichen, umgesetzt werden.
Die 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivate der Formel I,
R'-N-H
* ι ι X ;
worin R1 für verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit
8 bis 19 Kohlenstoffatomen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl,
Niederalkoxyäthyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl
oder 4-Pyridylmethyl steht, und deren pharmazeutisch
unbedenkliche Salze, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,
CnH1n-A ...II,
worin η den Wert 7 bis 18 bedeutet, m für 2n + 1 oder 2n - 1
steht, und A eine Gruppe der Formeln
-CH2X oder -C-X
bedeutet, in denen X für Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonatester,
Trialkylammonium, Episulfid in Kombination mit einem benachbarten Kohlenstoffatom oder Wasserstoffatom
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- Sr -
bedeutet, sofern A nicht für -CH3X steht, mit einer Verbindung
der Formel III,
...III
umsetzt, worin B für Amino, Acylamino oder eine dazu umwandelbare Gruppe steht und Y Carboxy oder eine dazu umwandelbare
Gruppe oder Wasserstoff bedeutet, wobei die Carbonylgruppe oder die dazu umwandelbare Gruppe in diesem Fall abschließend
eingeführt wird oder, falls X für Halogen steht, durch den Substituenten B ausgetauscht wird.
Die erfindungsgemäßen Niederalkyl-4-(monoalkylamino)benzoate
lassen sich insbesondere durch Umsetzen von Niederälkyl-paminobenzoaten
mit geeigneten Alkyliermitteln, wie Alkylhalogeniden,
-sulfaten, -tosylaten oder -trifluormethylsulfonaten,
mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis 150 0C herstellen. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, Chloroform,
Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Diäthylenglycoldimethylather,
Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol,
Benzol, Hexamethylphosphoramid und dergleichen. Die Umsetzung kann mit einem Äquivalent einer Base, wie einem
Alkalicarbonat oder einem Alkalibicarbonat, oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver durchgeführt werden,
falls man als Alkyliermittel Alkylhalogenide verwendet. Wahlweise lassen sich die Niederalkyl-4-(monoalkylamino)-benzoate
auch herstellen, indem man ein Niederalkylaminobenzoat mit einem Alkylhalogenid mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen
nach Bildung des Aminanions durch ein Äquivalent Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid oder Diäthylenglycoldimethyläther
bei 50 bis 150 0C umsetzt.
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Andere Herstellungsmethoden sind eine reduktive Alkylierung eines 4-Aminobenzoatesters oder Reduktion eines 4-(Acylamino)-benzoatesters
oder einer Säure hiervon mit einem Metallhydrid. Hierzu kann man beispielsweise n-Hexadecanal und Methyl-4-aminobenzoat
unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 Atmosphären und Verwendung eines aktiven Metallkatalysators
reduzieren, wodurch man 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäuremethylester erhält.' Der Aldehyd dürfte in kleinen Mengen in situ bei
dem Syntheseverfahren gebildet werden, das darin besteht, daß man n-Hexadecanol und Methyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines
aktivierten Raney-Nickel-Katalysators bei erhöhter Temperatur
und erhöhtem Druck erhitzt, wodurch man Methyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat
erhält. Durch Reduktion von Äthyl-4-(n-Hexadecanoylamino)benzoat
bei Raumtemperatur oder darüber während einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden mit Diboran erhält man das
Äthylanalog des obigen Esters.
Zwei Arten von Substitutionsreaktionen führen ferner zu den gewünschten 4-(Alkylamino)benzoesäuren oder -estern, nämlich
die Umsetzung von Äthyl-3,4-didehydrobenzoat mit einem Alkylamin
(oder einem entsprechenden Alkalisalz) oder die Friedel-Crafts-Acylierung eines N-Alkylanilins oder N-Acyl-N-alkylanilins.
Die erstgenannte Umsetzung wird durchgeführt, indem man einen 4-Halogenbenzoatester, wie Äthyl-4-brombenzoat,
mit dem Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz eines Alkylamins (im Überschuß), wie n-Hexadecylamin, in Äther oder einem
sonstigen aprotischen Lösungsmittel umsetzt. Die zweitgenannte Reaktion besteht in einer-Umsetzung von N-n-Hexadecylanilin
oder dergleichen oder einem N-Acetylderivat hiervon mit Oxalylchlorid
und wasserfreiem Aluminiumchlorid in trockenem Äther-, Halogenkohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffmedium.
Die erfindungsgemäßen 4-(Alkylamino)benzoesäuren werden
hergestellt, indem man die entsprechenden Benzoatester durch Umsetzen mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder
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Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, wasser oder
einem wässrigen niederen Alkanol bei 25 bis 150 0C hydrolysiert.
Wahlweise lassen sich die 4-(Alkylaraino)-benzoesäuren auch herstellen durch Hydrolyse der Niederalkyl-4-(monoalkylamino)benzoate
mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanoien.
Weniger wirksam als die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Niederalky1-4-(dialkylamino)benzoate oder die
4-(dialkylamino)benzoesäuren.
Ebenfalls weniger wirksam als die erfindungsgemäßen Verbin- '
düngen sind die Acylniederalkylmonoalkylaminobenzoate, wie
beispielsweise die Alkanoyl- oder substituierten Alkanoyl- oder die Aroyl- oder substituierten Aroylderivate.
Der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen 4-(Monoalky1-amino)benzoesäuren
ist bisher nicht bekannt, und es soll daher auch keinerlei Beschränkung auf irgendeinen besonderen
Mechanismus geben. Die hypolipidamische Wirksamkeit
der erfindunsgemäßen Verbindungen wurde jedoch durch Tierexperimente
wie folgt bestimmt: Die Verbindungen werden zur Untersuchung an Gruppen aus 4 bis 6 männlichen Ratten,
CFE-Stamm von den Carworth Farms, New City, New York, zusammen mit dem Futter oral verabreicht. Vergleichsgruppen
aus 6 bis 8 Ratten wird nur das Futter allein gegeben. Den zu untersuchenden Tiergruppen wird das Futter sowie die
jeweils angegebene Gewichtsprozentmenge an Wirkstoff gegeben. Nach 6-tägiger oder zwei- bis vierwöchiger Behandlungsdauer
werden die Serumsterolkonzentrationen ermittelt, was entweder
(1) nach dem Verseifungs- und Extraktionsverfahren
von P. Trinder, Analst 77, 321 (1952) und der colorimetrischen
Bestimmung von Zlatkis et al., J. Lab. Clin. Med. 44,
486 (1953) oder (2) durch das Extraktionsverfahren von
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— β —
H. H. Leffler, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) und die
colorimetrisehe Bestimmung von Zlatkis vorgenommen wird. Die
Verfahren sind so modifiziert, daß man für sie einen automatischen mechanischen Analysator verwenden kann. Der Serumtriglyceridgehalt
wird nach dem automatischen Verfahren von Kessler und Lederer /"Automation in Analytical Chemistry"
Skeggs, L.T., (Ed.),Medial, Inc. New York, 1965, Seite 341/
bestimmt. Die Phospholipoide werden nach Standardverfahren ermittelt /G. R. Bartlett, J. Biol. Chem. 234, 466 (1959)_/.
Änderungen des Serumlipoidgehalts werden als prozentuale Erniedrigung gegenüber dem Vergleich angegeben.
Bei obigen Versuchen wird eine Verbindung dann als hypolipidäraisch
wirksam angesehen, wenn sie die Seruxnsterolspiegel um 15 % oder mehr gegenüber den Vergleichen absenkt und/oder
die Triglyceridspiegel um 25 % oder mehr gegenüber den Vergleichen erniedrigt. In Tabelle I sind mehrere erfindungsgemäße
Verbindungen zusammengefaßt und die Werte angegeben, um die sie die Serumstearingehalte und Triglyceridspiegel nach
einwöchiger und vierwöchiger Dosierungszeit, und die Phospholipoidwerte
nach 4-wöchiger Dosierungszeit erniedrigen.
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4-(Butylamino)benzoesäure
% Verbin- 1-wöchiger Versuch/ dung im % Serumerniedrigung
Futter
0,1
cn 4-(n-Hexylamino)benzoesäure 0,1
oo 4-(n-Octylamino)benzoesäure 0/1
_* 4-(n-Dodecylamino)benzoesäure 0/1
** 4-(n-Tridecylamino)benzoesäure 0,1
4- (n-Tetr.adecylamino) benzoesäure
4-(n-Pentadecylamino)-benzoesäure .
0/1
0/1
Sterol | Triglvcerid |
16 | 39 |
16 | 35 |
11 | 32 |
10 | 67 |
16 | 39 |
10
19
4-wöchiger Versuch, % Serumerniedrigung
35
% Verbin- 1-wöchiger Versuch,
dung im % Serumerniedriqunq
4-wöchiger Versuch, % Serumerniedriqunq
Äthy1-4-(n-hexadecylaraino)benzoat
0,1
31
an
O
CO
OO
O
CO
OO
4-(n-Hexadecylamino)
benzoesäure
benzoesäure
4-(n-Heptadecylamino)
benzoesäure
benzoesäure
0,1
0,1
30
12
48
42 37
24
68
65
39
33
4-(n-Octadecylamino)-benzoesäure
0,1
18
40 15
50
21
4-(n-Nonadecylamino)-benzoesäure
54 10
44
18
Dimethylaminoäthyl-
4-(n-hexadecylamino)-benzoat-Hydrochlorid
0,1
41
Die in Tabelle I angegebenen Werte zeigen, daß die untersuchten 4-(Monoalky!aminobenzoesäuren und deren Derivate
alle wirksame hypolipidämische Mittel sind, d. h. die Serumtriglycerid-
und/oder Sterolspiegel erniedrigen. Eine Senkung des Serumsterolgehalts ist vom medizinischen Standpunkt
äußerst erwünscht, da praktisch alle in der Literatur beschriebenen bedeutenderen Untersuchungen zeigen, daß eine
erhöhte Serumsterolkonzentration direkt mit der Entwicklung anderer Artereosklerosen zusammenhängt. Von den bis heute
beschriebenen klinischen Hyperlipoproteinämien sind die in abnormen Spiegeln gefundenen vorwiegenden Lipoide
Sterol und Triglyceride. Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nun sowohl diese Blutlipoidfraktionen
als auch die Phospholipoide, nämlich der dritte wesentliche Lipoidbestandteil im Blut, absenken.
Der Einfluß einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (nämlich
der 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure) auf den Serumlipoidspiegel
wird nach einwöchiger Behandlung an der Maus und an der Rennmaus bestimmt (Tabelle II). Die für diese Untersuchung
verwendeten Mäuse (CF-1-Stamm) stammen von den Carworth Farms, New City, New York, und die hierfür verwendeten Rennmäuse
kommen von Chick Line Co., Vineland, New Jersey. Die zur Lipoidanalyse herangezogenen Verfahren sind die gleichen
wie oben bei Tabelle I.
Rennmaus Mäuse
Dosis, Prozent des Futters Serumsterol, %-Erniedrigung Serumphospholipid, % Erniedrigung
0,1 | 0,1 |
20 | 22 |
j,, „ „r | 28 |
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Die erfindungsgeraäßen 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und
ihre Derivate sind ähnlich stark oder stärker wirksam als i-Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)acetat und CIofibrat.
Sie können daher als Hypolipidämica für Säugetiere verwendet werden, wobei die verabreichte Menge zwischen etwa
0,5 mg pro kg und etwa 40 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt. Ein für optimale Ergebnisse bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 2 mg pro kg und etwa 29 mg pro kg.
Die tägliche Dosis bei einem etwa 70 kg schweren Säugetier beträgt daher etwa 35 mg bis etwa 2,8 g, und sie liegt vorzugsweise
bei etwa 140 mg bis etwa 2,0 g.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel
oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen
oder zu Tabletten verpreßt sein, oder sie lassen sich auch direkt zusammen mit dem täglichen Futter verabreichen.
Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgeraäßen Wirkstoffe entsprechenden Exzipientien einverleibt
sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kapseln, Kaugummi
und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten.
Die in den Zusammensetzungen und Zubereitungen enthaltene prozentuale Wirkstoffmenge kann natürlich variiert werden, zweckmäßigerweise
etwa 5 bis etwa 75 Gewichtsprozent oder mehr der jeweiligen Einheit ausmachen. Die Wirkstoffmenge in derartigen
therapeutisch verwendbarem Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so gewählt, daß man eine geeignete Dosis erhält.
Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen oder Zubereitungen
werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können ferner noch folgende Bestandteile enthalten: ein
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Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Akazie, Maisstärke oder
Gelatine, ein Exzipiens, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallshilfsmittel, wie Maisstärke, Kartoffenstärke, Alginsäure und
dergleichen, ein Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccarin,
oder ein Aroma, wie Pfefferminzaroma, Gaultherienöl oder Kirsche. Handelt es sich bei der Einheitsdosierungsform um eine Kapsel,
dann kann diese zusätzlich zu den obigen Materialien noch einen flüssigen Träger enthalten, wie beispielsweise ein Fettsäureöl.
Als überzüge sowie zur weiteren Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit können verschiedene
andere Materialien vorhanden sein. So können Tabletten, Pillen oder Kapseln beispielsweise mit Schellack, Zucker oder beidem
überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann beispielsweise ein Wirkstoff, Saccharose zum Süßmachen, Methyl- oder Propylparabene
zum Konservieren und einem Farbstoff sowie ein Aromamittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich
sollte jedes zur Herstellung einer Einheitsdosierungsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den
eingesetzten Mengen praktisch nicht toxisch sein.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe.können ferner in Zubereitungen
mit verzögerter Wirkung eingearbeitet werden. Zubereitungen dieser Art würden dann größere Wirkstoffraengen enthalten
.
Beispiel 1 4-(n-Dodecylaraino)benzoesäure
Eine Lösung von 10,4 g Kaliumhydroxid in 200 ml 90-prozentigem wässrigem Äthanol wird zu einer Lösung von 25,4 g 4-Aminobenzoesäure
in 200 ml 90-prozentigem Äthanol gegeben. Nachdem sich das gesamte Festmaterial gelöst hat, setzt man 44,3 ml 1-Bromdodecan
und 25,5 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt das Geraisch
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25 Stunden zum Rückfluß. Sodann werden weitere 44 ml 1-Bromdodecan
zugegeben, und man erhitzt weitere 30 Stunden. Das Rohprodukt wird durch Zusatz von 31,2 g Kaliumhydroxid in
100 ml Wasser und 24 Stunden langes Kochen zum Rückfluß von Ester befreit. Die Ausfällung der Säure erfolgt durch
Zugabe von 160 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und
anschließenden Zusatz von 2O0 ml Wasser sowie Abschrecken. Das abfiltrierte Material wird in Chloroform aufgeschlammt,
wodurch man einen weißen Feststoff erhält, der aus 95 % wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Hierdurch erhält man
2,95 g 4-(n-Dodecylamina)benzoesäure in Form weißer Kristalle,
die bei 111,5 bis 113 sowie 125 bis 126 °C schmelzen.
Das Chloroformfiltrat wird zur Trockne eingedampft, und
den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Pentan. Das unlösliche Material wird aus 95-prozentigem wässrigem Äthanol
umkristallisiert, wodurch man 3,10 g 4-(n-Dodecylamino)benzoesäure
in Form weißlicher Flocken erhält, die den gleichen Schmelzpunkt haben wie oben. Das Pentanfiltrat wird zur Trockne
eingedampft, und den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus Benzol um, wodurch man 9,40 g 4-(n-Dodecylamino)-benzoesäure
erhält, die den gleichen Schmelzpunkt hat wie oben.
Beispiel 2 Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 47,0 g Äthyl-4-aminobenzoat, 72,8 ml 1-3romtridecan
und 39,3 g Kaliumcarbonat in 500 ml trockenem N,N-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff 24 Stunden erhitzt
(130 °C). Das Reaktionsgemisch wird dann abgeschreckt und filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff einmal mit
kaltem absolutem Äthanol und mit Wasser wäscht. Weiteres
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2 A 4 6 010
Material erhält man durch Zugabe von Wasser zum Filtrat und zweimaliges Waschen des Filtrats mit absolutem Äthanol.
Die Gesamtausbeute an Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat beträgt
66,5 g weißer Kristalle.
Beispiel 3 4-(n-Tridecylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 27,7 g Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat und
44,7 g Kaliumhydroxid in 450 ml Wasser-Äthanol (1 : 1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch versetzt
man mit konzentrierter Salzsäure (80 ml), worauf man abkühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Durch Umkristallisieren
aus absolutem Äthanol und aus Äthanol-Benzol (1 : 1) erhält man 16,5 g 4-(n-Tridecylamino)benzosäure in Form weißer Kristalle,
die bei 106 bis 109 sowie 112 bis 113 0C schmelzen.
Beispiel 4 Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-4-aminobenzoat und 30 g 1-Bromtetradecan
wird auf einem Dampfbad 19 Stunden erhitzt. Sodann setzt man Äthanol zu und filtriert das Gemisch. Der erhaltene
Feststoff wird mit Äthanol, Wasser, 0,1 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, wodurch man 9,0 g weiße Kristalle erhält.
Das Filtrat wird basisch gestellt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Äthanol, wodurch man
1,7 g Kristalle erhält. Die beiden Ernten werden aus Äthanol umkristallisiert, und man gelangt so zu 8,75 g weißem Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat
vom Schmelzpunkt 81 bis 82 0C.
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Beispiel 5 4-(n-Tetradecy!amino)benzoesäure
Eine Lösung von 16,5 g Äthyl-4-aminobenzoat in 150 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 4,12 g Natriumhydrid (56 % in öl)
und 27,7 g 1-Bromtetradecan versetzt. Das Gemisch erhitzt man
bis zur beginnenden Wasserstoffentwicklung auf einem Dampfbad
und kühlt es dann kurz zur Steuerung der Umsetzung ab. Nach erfolgter Reaktion des Natriumyhdrids wird das Gemisch 6 Stunden
unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert, und den erhaltenen
Feststoff wäscht man mit Äthanol und Wasser, wodurch man 21,75 g (59 %) Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis
82 0C erhält.
Ein Gemisch aus 29 g Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat, 28 g
Kaliumhydroxid und 500 ml 50-prozentigem Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert, abgeschreckt und filtriert, wodurch man lohfarbene Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus
Äthanol gelangt man zu 15,1 g weißer 4-(n-Tetradecylamino)-benzoesäure
vom Schmelzpunkt 108 bis 111 0C.
Beispiel 6 Äthyl-4-(n-pentadecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 49,5 g Äthyl-4-aminobenzoat, 87,3 g 1-Brompentadecan
und 41,4 g Kaliumcarbonat in 550 ml N,N-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff 24 Stunden erhitzt (135 0C).
Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt und filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit kaltem absolutem Äthanol
und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man 58,8 g
5098U/1234
weißes Äthyl-4-(n-pentadecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt
73 bis 74,5 °C.
Beispiel 7 4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 58,8 g Äthyl-4-(pentadecylamino)benzoat und
87,5 g Kaliumhydroxid in 900 ml Wasser-Äthanol (1 : 1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt
man mit konzentrierter Salzsäure (140 ml) und anschließend mit 600 ml Wasser, und das Gemisch wird abgeschreckt. Das
dabei erhaltene Produkt wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und aus Benzol-Äthanol (1 : 1) umkristallisiert,
wodurch man 42,5 g weiße 4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure
erhält, die bei 107 bis 108 0C sowie 126 bis 126,5 0C
schmilzt.
Beispiel 8 Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat
Eine Lösung von 49,5 g Äthyl-4-aminobenzoat und 45,8 ml
1-Bromhexadecan in 525 ml absolutem Äthanol wird über
Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt, und das filtrierte Produkt kristallisiert
man aus 750 ml absolutem Äthanol um, wodurch man 16,5 g Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat in Form weißer Kristalle
vom Schmelzpunkt 84 bis 86,5 0C erhält.
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Beispiel 9 Äthy1-4-(n-hexadecylaraino)benzoat
Ein Geraisch aus 33,0 g Äthyl-4-aininobenzoat, 61,Og 1-Brorahexadecan,
21,2 g Natriumcarbonat und 300 ml Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird
abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit 250 ml kaltem Äthanol sowie mit einem Liter Wasser gewaschen,
wodurch man 20g weißes Äthy1-4-(n-hexadecylamino)-benzoat
vom Schmelzpunkt 81 bis 84 0C erhält.
Beispiel 10 Äthyl-4-° (n-hexadecy lamino) bezoat
Ein Gemisch aus 33,0 g Äthyl-4-aminobenzoat, 61,0 g 1-Bromhexadecan,
27,6 g Kaliumcarbonat und 400 ml trockenem Äthanol wird 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es werden weitere
61 g 1-Bromhexadecan zugegeben, und das erhaltene Gemisch
erhitzt man weitere 32 Stunden zum Rückfluß. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff
wäscht man mit 250 ml kaltem Äthanol und mit einem Liter Wasser, wodurch man 30,6 g weißes Äthy1-4-(n-hexadecy1-amino)benzoat
vom Schmelzpunkt 80 bis 83 0C erhält.
Beispiel 11 4-(n-Hexadecylamino)benzosäure
Ein Gemisch aus 5,85 g Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat
und 4,21 g Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser-Äthanol (1 s 1) wird 6,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung
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wird mit konzentrierter Salzsäure (40 ml) versetzt und dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und abgeschreckt,
wodurch man das Hydrochlorid des Produkts erhält. Dieses Hydrochlorid wird aus Äthanol-Wasser (9:1) umkristallisiert,
wodurch man 5,0 g weiße 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure erhält,
die bei 107 bis 110 sowie 124 bis 127,5 0C schmilzt.
Beispiel 12 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 13,7 g 4-Aminobenzoesäure und 5,61 g Kalium-hydroxid
in 150 ml 90-prozentigem wässrigem Äthanol wird mit 33,6 ml 1-Bromhexadecan versetzt, und das erhaltene Gemisch
erhitzt man 25 Stunden zum Rückfluß. Sodann wird eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 150 ml 90-prozentigem wässrigem
Äthanol und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, und die heiße Lösung versetzt man
mit 35 ml konzentrierter Salzsäure. Das durch Abschrecken und Filtrieren erhaltene Produkt wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Benzol erhält man 10,7 g 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure,
die bei 106 bis 108 0C schmilzt, wobei ein völliges Schmelzen
bei 125 bis 127 0C erreicht ist.
Beispiel 13 Äthyl-4-(n-heptadecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 48,3 g Äthyl-4-aminobenzoat, 93,4 g 1-Bromheptadecan
und 40,4 g Kaliumcarbonat in 700 ml absolutem Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgeschreckt und filtriert, und den
erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol
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- xr-
und dann wiederum mit Wasser, bis er neutral ist. Das dabei erhaltene Produkt ist reines Äthyl-4-(n-heptadecylaraino)-benzoat.
Beispiel 14 4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure
Ein Gemisch atfs 48,3 g Äthyl-4-arainobenzoat, 93,4 g 1-Bromheptadecan
und 40,4 g Kaliumcarbonat in 700 ml absolutem Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen
Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und mit Wasser, wodurch man 27,9 g Äthyl-4-(n-heptadecylamino)benzoat
in Form weißer Flocken erhält. Ein Gemich aus 27,9 g dieses Esters, 38,8 g Kaliumhydroxid und 400 ml Äthanol-Wasser
(1:1) wird 6,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit 65 ml konzentrierter Salzsäure. Das
erhaltene Gemisch wird mit 400 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man 25,2 g weiße Kristalle erhält. Durch
Umkristallisieren aus 300 ml Benzol-Äthanol (1 : 1) erhält man 21,7 g 4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 105 bis
108 0C sowie 128 bis 128,5 0C.
Beispiel 15 Äthy1-4-(n-octadecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 66 g Äthyl-4-aminobenzoat, 133,4 g 1-Bromoctadecan,
55 g Kaliumcarbonat und 550 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 20 Stunden auf 135 0C erhitzt. Das Gemisch wird
abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem Äthanol. Mach Umkristallisieren aus
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Äthanol erhält man 93 g Produkt. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Äthanol (1 : 1) gelangt man zu 67 g Äthyl-4-(n-octadecylamino)benzoat
in Form weißer Kristalle, die bei
88 bis 89 0C schmelzen.
Beispiel 16 4-(n-Octadecylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-4-aminobenzoat, 67 g 1-Bromoctadecan,
27,6 g Kaliumcarbonat und 400 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 18 Stunden auf 130 bis 155 0C erhitzt. Das Gemisch wird
abgeschreckt und filtriert/ worauf man den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und in 100 ml Äthanol aufschlämmt,
und so zu 38 g weißen Kristallen gelangt.
Die Kristalle werden zu 56 g Kaiiumhydroxid und 1000 ml Äthanol-Wasser
(1 : 1) gegeben, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 7 Stunden zum Rückfluß. Das Gemisch versetzt man in noch heißem
Zustand langsam mit 100 ml konzentrierter Salzsäure, worauf man 200 ml Wasser zugibt, abkühlt und filtriert, und so
40 g weiße Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Äthanol erhält man 22,6 g 4-(n-0ctadecylamino)
benzoesäure,, die bei 103 bis 106 0C schmilzt und bei
123 bis 126 0C vollkommen geschmolzen ist.
Beispiel 17 Äthyl-4-(n-nonadecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 40,4 g Äthyl-4-aminobenzoat, 85,2 g 1-Bromnonodecan
und 33,8 g Kaliumcarbonat in 400 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 24 Stunden unter Stickstoff auf
130 0C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert,
und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und dann mit Wasser. Das Produkt wird aus absolutem
Äthanol umkristallisiert, wodurch man 79,1 g weißes Äthyl-4-(n-Nonadeylamino)benzoat
erhält.
5098U/1234
24460Ί0
Beispiel 18 4-(n-Nonadecy!amino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 79/1 .g Äthyl-4-(n-nonadecylamino)benzoat
und 103 g Kaliumhydroxid in 1200 ml 50-prozentigera Äthanol
wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Salzsäure (170 ml) versetzt und das Gemisch mit 300 ml
Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol (1 : 1) erhält man 67,4 g
weiße 4-(n-Nonodecylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt
104 bis 106 0C und 120 bis 124 0C.
Beispiel 19 Äthyl-4-/.( 1 -methylundecy 1) amino/benzoat
Ein Gemisch aus 49/6 g Äthyl-4-aminobenzoat/ 74,9 g 2-Bromdodecan
und 41,5 g Kaliumcarbonat in 550 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid
wird 24 Stunden auf 130 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillieren unter Hochvakuum auf ein
kleines Volumen eingeengt. Sodann werden Wasser und Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird abgeschreckt. Das erhaltene
Produkt wird gesammelt/ mit Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol urakristallisiert und dann über SiIicagel
in Chloroformlösung chromatographiert. Die das Produkt
enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Die Ausbeute beträgt 15/0 g
Äthyl-4-/(1-methylundecyl)amino/benzoat»
Beispiel 20 4-£(1-MethylundeGyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 15,0 g Äthyl-4-/( 1-methylundecyl) amino/benzoat
und 25,2 g Kaliumhydroxid in 175 ml 50-prozentigem waissrigem Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das heifiie Reaktionsgemisch versetzt man mit konzentrierter Salzsäure (37 ml) und
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das Produkt fällt beim Abschrecken aus. Das abfiltrierte Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 7,70 g
4-/(1-Methylundecyl)amino/benzoesäure vom Schmelzpunkt 76,5 bis 78,5 0C erhält.
Beispiel 21 Äthy1-3-(n-hexadecylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 24,8 g Äthyl-3-aminobenzoat, 45,8 ml 1-Bromhexadecan
und 20,7 g Kaliumcarbonat in 250 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 24 Stunden auf 125 bis 135 0C erhitzt. Das Gemich wird dann
abgeschreckt und filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 49,7 g
Äthy1-3-(n-hexadecylamino)benzoat.
Beispiel 22 3-(n-Hexadecyiamino)benzosäure
Ein Gemisch aus 49,7 g Äthyl-3-(n-hexadecylamino)benzoat und
71,3 g Kaiiumhydroxid in 700 ml Wasser-Äthanol (1 : 1) wird
6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure und anschließend mit 500 ml Wasser
versetzt und abgeschreckt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol-Benzol (3 : 1) umkristallisiert, wodurch man 28,4 g
weiße 3-(n-Hexadecylamino)benzoesäure erhält, die bei 107,5
bis 109,5 0C schmilzt.
Beispiel 23 Dimethylaminoäthyl-4- (n-hexadedylamino) benzoat-hydrochlorid
Zu 90 ml auf 0 0C gekühltem Thionylchlorid gibt man portionsweise
21,7 g (0,060 Mol) 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure. Die viskose Masse versetzt man mit 100 ml Toluol. Das
Ganze wird über Nacht (16,5 Stunden) gerührt, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Sodann wird Toluol
(50 ml) zugesetzt, und man entfernt das Lösungsmittel erneut im Vakuum. Durch das erhaltene öl wird Stickstoff geleitet,
worauf man 100 ml Toluol zugibt und die Lösung kühlt.
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Das Gemisch versetzt man mit 6,24 g (0,070 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol.
Das hierbei erhaltene Gemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther verdünnt
und 1,0 Stunden weitergerührt. Der durch Abschrecken
und Filtrieren erhaltene Feststoff wird mit Äther sowie mit Wasser gewaschen, und man erhält so 7,0 g lohfarbene
Kristalle. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5,2 g lohfarbene Kristalle, die unter vorherigem
Sintern bei 162 bis 165 0C schmelzen.
Beispiel 24 Äthyl-4-(n-octylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 33 g (0,20 Mol) Äthyl-4-aminobenzoat,
44 ml 1-Bromoctan und 0,50 g Kupferpulver wird 19 Stunden
auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt, dann mit Äthanol verdünnt und filtriert,
und der Feststoff wird mit kaltem Äthanol sowie mit Wasser gewaschen, wodurch man lohfarbene Kristalle erhält.
Das Filtrat wird mit 10 η Kaliumhydroxid neutralisiert,
abgeschreckt und filtriert, und den Feststoff wäscht man mit Wasser sowie Äthanol, wodurch man lohfarbene
Kristalle erhält. Beide Kristallernten werden vereinigt und ergeben 16 g Produkt. Die Mutterlaugen der beiden Kristallernten
werden vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser,
mit 1 η Salzsäure sowie mit Wasser gewaschen. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch
man 3,7 g Produkt erhält. Die beiden Produkternten (19,7 g) werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert,
wodurch man 15,1 g weiße Kristalle erhält, die bei 79 bis 80 0C schmelzen.
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B e i s ρ i e 1 25 4-(n-Octylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 3,O g Äthy1-4-(n-octylamina)benzoat, 3 g
Kaliumhydroxid und 50 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und filtriert.
Der erhaltene Peststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 2,1 g 4-(n-Octylamino)benzoesäure
in Form weißer Kristalle erhält, die bei 117 bis 118 0C schmelzen.
Beispiel 26 4-(n-Hexylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 4,98 g Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat, 11,2 g
Kaliumhydroxid und 50 ml Äthanol-Wasser (1:1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit
16,6 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert,
worauf man den Feststoff mit Wasser wäscht. Der Feststoff wird aus Äthanol-Wasser (3:1) umkristallisiert, und man
gelangt so zu 3,85 g 4-(n-Hexylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 121,5 bis 123,5 0C und 127 bis 128 0C.
Beispiel. 27 Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat
Ein Gemisch aus 54,4 g Äthyl-4-aminobenzoat, 54,4 g 1-Bromhexan
und 45,6 g Kaliumcarbonat in 660 ml Hexamethylphosphoramid
wird 24 Stunden gerührt und auf 120 0C
509814/ 123/»
erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert, mit
60» ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Das
Gemisch wird mit weiteren 140 ml Wasser versetzt, abgeschreckt
und filtriert, und der dabei erhaltene Feststoff wird mit kaltem Äthanol sowie mit Wasser gewaschen, wodurch
man 44 g fahlgelbe Kristalle erhält. Eine Probe dieser Kristalle kristalliesiert man aus Äthanol-Benzol (95:5) um,
wodurch man Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat vom Schmelzpunkt
91 bis 94 0C erhält.
Beispiel 28 4-Hexadecylaminobenzoesäure
HNC 15H31
THF
THF
2) HCl
200 mg 4-Hexadecanoylaminobenzoesäure werden in einen
Schlamm aus 22,5 mg 57-prozentigem Natriumhydrid (das vorher zweimal mit Hexan gewaschen wird) in 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran unter Stickstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
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-tv
und dann 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Schlamm wird
auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 ml 1 η Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Der erhaltene Schlamm wird dann
16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 10 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure versetzt.
Die erhaltene Lösung wird hierauf 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und eingedampft. Die Hydrolyse wird hierauf mit
einer frischen Probe äthanolischer Salzsäure wiederholt, und die erhaltene Lösung dampft man zu einem dicken Brei
ein. Dieser Brei wird mit 10 ml Wasser und Äthyläther verdünnt. Nach Eindampfen der Ätherlösung und Umkristallisieren
des Feststoffes erhält man 4-Hexadecylaminobenzoesäure.
HNCOC15H31
CO2-Äth.
BH3-THF
CO2-Äth
100 ml 1 molares Diboran in Tetrahydrofuran (0,1 Mol BH3),
auf 0 0C gekühlt, werden tropfenweise mit 0,05 Mol Äthyl-4-hexadecanoylaminobenzoat
in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt
und dann mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 1 Stunde zum Rückfluß,
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worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Durch Basischstellen und Reinigen des Rückstandes erhält man Äthyl-p-hexadecylaminöbenzoat
in Form weißer Kristalle.
Beispiel 30 4-Hexadecylaminobenzoesäure
AgNO3
D (C
2) H2 SH
run H HNC1 ,H
16H33
Raney-Ni
ί .
COH
Ein wässriges Gemisch aus 34 Teilen Silbernitrat, 53 Teilen Triäthylamin und 31,4 Teilen 4-Äminobenzoesäure wird mit
46,2 Teilen Hexadecylensulfid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht bei 50 0C gerührt, worauf man Schwefelwasserstoff
einleitet. Die Lösung wird filtriert, und das erhaltene Produkt setzt man mit 580 g Raneynickel in 1000 ml
Äthanol-Wasser-Lösung 16 Stunden bei Rückflußtemperatur um.
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-M-
Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Durch
Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne erhält man
4-Hexadecy1aminobenζoesäure.
Beispiel 31
+ C16H33OH + Ni
Dioxan
C-OC0Hj.
O
HCl
+ KOH
C-OH
24,4 g aktiviertes Raneynickel werden bis zum Verschwinden
der Alkalinität mehrmals mit Wasser gewaschen und dann in einen 250 ml Dreihalskolben gegeben. Sodann
gibt man 100 ml Dioxan zu und destilliert den erhaltenen Brei partiell unter Stickstoff, bis eine Temperatur von
101 0C erreicht ist. Hierauf werden1,65 Teile Äthyl-4-aminobenzoat
und 24,4 Teile 1-Hexadecanol eingeleitet, und man erhitzt den Brei 14 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß.
Der Brei wird dann partiell gekühlt und-filtriert. Sodann verdampft man das Dioxan. Die zurückbleibenden
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Feststoffe werden mit einer gleichen Gewichtsmenge KOH in 100 ml 95-prozentigem Äthanol 3 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wird hierauf mit 37-prozentiger Salzsäure auf pH 6,0 neutralisiert und mit 150 ml Wasser
verdünnt, wodurch man 4-Hexadecylaminobenzoesäure erhält.
Beispiel 32 4-Hexadecylaminonatriumbenzoat
(1) 1,0 η Natriummethoxidlösung. Es werden 54 g (1,0 Mol) Natriummethoxid in Äthanol gelöst und auf 1 Liter aufgefüllt,
(2) In einen mit einem Rührer versehenen 4 Liter Becher
werden 2 bis 3 Liter Äthanol gegeben, worauf man 25Og
(0,691 Mol) 4-n-Hexadecylaminobenzoesäure zugibt. Das
erhaltene Gemisch versetzt man unter konstantem Rühren langsam mit 725 ml der 1,0 η Natriummethoxidlösung. Das
Gemisch wird dann wenigstens 1 Stunde gerührt.
(3) Nach beendetem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert und dreimal mit je 100 ml kaltem Äthanol gewaschen. Die
Feststoffe werden etwa 1 Stunde trockengesaugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Einheitsdos ierungsformen verarbeitet werden«* xtfie Kapslen mit
harter Schale oder mit weicher Schale. Solche Kapseln. bestehen aus folgender typischer Formulierung:
5098U/1234
2446010 | g | |
-je 100 Kapseln, | ||
50,0 | ||
300,0 | ||
3,1 |
4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure
Lactose, USP
Magnesiumstearat (0,5 %).
Total 353,1
Die obige Formulierung wird gründlich durchmischt und in gleichen Mengen auf 100 Kapseln verteilt.
Das folgende Beispiel zeigt eine zur Herstellung von Tabletten geeignete Formulierung. Größere Tabletten können
mit einer Kerbe versehen und in Hälften geteilt werden, damit man sie einmal oder zweimal täglich verabreichen
kann. Selbstverständlich lassen sich auch kleinere Tabletten mehrmals täglich verabreichen, damit man die
erforderliche Tagesdosis an Wirkstoff erhält. Eine typische Tablettenformulierung ist wie folgt zusammengesetzt:
je Tablette, mg
4-(n-Hexadecylamiho)benzoesäure 500
Maisstärke 210
Methylcellulose 400 350
Magnesiumstearat 1 % 182
Total 1242
509814/1234
2U6Q10
Wirkstoff/ Maisstärke und Methylcellulose werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird nach Trocknen mit 1 % Magensiumstearat
als Gleitmittel versetzt und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
Es wird eine zur Herstellung eines oral verabreichbaren Syrups geeignete Formulierung beschrieben:
Dimethylaminoäthyl-4-(n-hexa-
decylamino)benzoat-Hydrochlorid 5000 mg
Sorbitlösung (70 % N. F. ) 50 ml
Natriumbenzoat 150 mg
Saccharin 10 mg
Roter Farbstoff (F.D. & C. No. 2) 10 mg
Kirscharoma" 50 mg
destilliertes Wasser, g. s. ad 100 ml
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und den Wirkstoff suspendiert man in dieser Lösung,
Sodann setzt man Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff zu und löst alles in obiger Lösung. Das Gesamtvolumen
wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml Syrup enthält 50 mg Arzneimittel.
5 098U/123A
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung eines 4-(Monoalkylamino) ■
benzoesäurederivats der Formel I,
R' -N-H
worin R1 für verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit 8
bis 19 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, Niederalkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Diniederalkylminoäthyl,
Niederalkoxyäthyl, i-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl
oder 4-Pyridylmethyl bedeutet, und ihrer pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,
...II
worin η eine Zahl von 7 bis 18 bedeutet, m für 2n + 1 oder
Il
2n -1 steht und A eine Gruppe -CH2X oder -G-X bedeutet, wobei
X für Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonatester Trialkylammonium,
Episulfid in Kombination mit einem benachbarten Kohlenstoffatom oder Wasserstoffatom, sofern A nicht für
-CH X steht, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III,
...III
509814/1234
umsetzt, worin B für Amino, Acylamino oder eine hierzu
umwandelbare Gruppe steht und Y Carboxy oder eine hierzu
umwandelbare Gruppe oder Wasserstoff bedeutet, wobei in diesem Fall die Carboxygruppe oder die hierzu umwandelbare
Gruppe abschließend eingeführt wird und, falls X für Halogen steht, gegen den Substituenten B ausgetauscht
werden kann.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid
mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid
mit 4-Aminobenzonitril umsetzt und dann hydrolysiert.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecanol
mit Äthyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid
mit Äthyl-4-acetylaminobenzoat umsetzt und anschließend
hydrolysiert.
6.. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecanal
mit 4-Nitrobenzoesäure unter chemischer Reduktion oder katalytischer Hydrierung umsetzt.
509814/1234
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecanoylchlorid
mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt und anschließend katalytisch hydriert oder mit einem Reduktionsmittel, wie
Diboran, umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid
mit Acetanilid unter anschließender Carboxylierung mit Aluminiumchlorid und Oxaly!chlorid umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid
mit Aminoacetophenon unter anschließender Oxydation des erhaltenen Produkts zu 4-n-Hexadecylaminobenzoesäure
umsetzt.
10. 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivate der Formel
R1-N-H*
worin R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel CnH2n+1 steht, in der η den Wert 8 bis 19 hat, und
R Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl,
Niederalkoxyäthyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl
oder 4-Pyridylmethyl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche
Salze.
509814/1234
11. 4- (n-Tetradecylamino) benzoesäure,
£ H H 0 U I U
12. 4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure.
4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure.
4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure.
15. Therapeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform,
die sich zur Erniedrigung des Serumlipoidgehalts eig net, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein
4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivat der Formel
R1-N-H
worin R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel
ο CnH2n+1 steht, in der η die Zahl 4 bis 19 bedeutet, und R
für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl, Niederalkoxyäthyl, i-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl
oder 4-Pyridylmethyl steht, und dessen pharmazeutisch
unbedenkliche Säureadditionssalze, in einer für eine Tagesdosis von etwa 35 mg bis etwa 2,8 g ausreichenden Konzentration
sowie einen pharmazeutischen Träger enthält.
16. Zubereitungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß die als 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivat 4- (n-Hexad ecylamino) benzoesäure.
5098U/123A
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