DE2446010A1

DE2446010A1 - 4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2446010A1
Application number: DE19742446010
Authority: DE
Inventors: Jay Donald Albright; Stephen Joseph Riggi; Robert Gordon Shepherd
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1973-10-01
Filing date: 1974-09-26
Publication date: 1975-04-03
Also published as: AR211687A1; DD116031A5; IL45643A0; JPS5747901B2; SE7412307L; DK515474A; NL179725C; AT338250B; GT197851174A; IL45643A; FR2246267A1; GB1488674A; FR2246267B1; YU262274A; ZA745732B; BE820542A; IE40527B1; SE410595B; CA1077957A; DK141844B

Description

Die Erfindung betrifft 4-(Mönoalkylamino)benzoesäuren und 4-(Mönoalkylamino)benzoesäureester der Formel

CO₂R² '

worin R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel CH steht, in der η die Zahl 4 bis 19 bedeutet, und R für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl, Niederalkoxyäthy1, i-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl steht, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen. Als Niederalkylgruppen kommen erfindungsgemäß beispielsweise solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie Methyl, Isopropyl, n-Propyl, Äthyl, sec.-Butyl, tert.-Amyl oder n-Hexyl-.

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Λ-

Aus obiger Formel sind nur diejenigen Säuren, Ester und pharmazeutisch unbedenklichen Salze neu, bei denen η für 8 bis 19 steht. Diejenigen Verbindungen, bei denen η für 4 bis 7 steht, sind bekannt. Die Erfindung betrifft ferner auch ein Verfahren zur Erniedrigung der Serumlipoide bei Säugetieren durch Verabreichung der oben genannten Säuren und Ester, bei denen η für 4 bis 19 steht, sowie die Verwendung pharmazeutisch unbedenklicher Salze und pharmazeutischer Zubereitungen, die obige Säuren, Ester und Salze enthalten, zur Erniedrigung der Serumlipoide.

Die hypolipidämische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Tierversuche bestätigt. Hierbei zeigte sich, daß die Verbindungen der obigen Formel, bei denen η für 4 bis 19 steht, bei Tieren hypolipidämisch wirken, nämlich den Serumtriglyceridgehalt erniedrigen, und cholesterinsenkend sind, falls η für 14 bis 17 steht. Die bevorzugten Wirkstoffe sind diejenigen, bei denen η für 14 bis 17 steht,

d. h. worin die geradkettige Alkylgruppe 14 bis 17 Kohlen-

2 stoffatome aufweist und der Substituent R aus obiger Formel Wasserstoff bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Säuren oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verwendet werden. Da die Verbindungen amphoter sind, kann es sich entweder um Salze am sauren oder am basischen Teil des Moleküls handeln. Bei den Salzen kann es sich entweder um anorganische Salze handeln, wie ein Ammoniumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz und dergleichen an der Carboxylgruppe, oder um ein Hydrochlorid- oder Schwefelsäuresalz an der Aminogruppe, oder es können auch organische'Salze sein, wie organische Aminsalze an der Carboxylgruppe oder ein Trifluoressigsäure- oder Zitronensäuresalz an der Aminogruppe.

In den letzten Jahren suchte man mit ziemlichem Aufwand nach Substanzen, die sich zur Behandlung von Hyperlipidämie eignen,

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nämlich einer Krankheit, die sich an erhöhten Cholesterin-, Phosphorlipoid- und/oder Triglyceridblutspiegeln äußert. Dieser Zustand hängt mit einer Reihe von Erkrankungen zusammen, von denen eine der ernstesten die Arteriosklerose ist. Medikamente, die zur Erniedrigung der Cholesterin-, Phospholipoid- und Triglyceridblutspiegel verwendet werden, bezeichnet man als hypolipidämische Arzneimittel. Die gegenwärtig bedeutendsten lipoiderniedrigenden Mittel sind Clofibrat, D-Thyroxin und Nikotinsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in die Klasse der 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren, -ester und deren Salze einordnen.

Der Literatur sind keine Angaben zu entnehmen, daß die bekannten Verbindungen, bei denen das Symbol η für 1 bis 7 steht, hypollpidämisch wirken sollen. Es muß daher als überraschend angesehen werden, wenn nun gefunden wurde, daß sowohl die bekannten Verbindungen mit η = 4 bis 7 als auch die bisher unbekannten Verbindungen mit η = 8 bis 19 hypolipidämisch wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen η für 8 bis 19 steht, wurden bisher überhaupt nicht als pharmazeutisch wirksam beschrieben.

Die erfindungsgemäßen 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und -ester sind im allgemeinen farblose oder lohfarbene kristalline Feststoffe (wobei einige auch farblose oder lohfarbene öle darstellen) , die über charakteristische Schmelzpunkte und Spektraleigenschaften verfügen. Sie lösen sich in organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, Dichlormethan, N,N-Dimethy!formamid, Dimethylsulfoxid oder niederen Alkanolen. Sie sind im allgemeinen jedoch in Wasser unlöslich.

Die erfindunsgemäßen 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und -ester sind Basen, die sich durch Behandlung mit Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure und dergleichen, in nichttoxische Säureadditionssalze überführen lassen. Diejenigen Verbindungen, bei denen

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-H- 2ΑΑ6010

der Substituent R für Wasserstoff steht, können zur Herstellung der entsprechenden Carboxylatsalze mit Alkalibasen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Ammoniumhydroxid, oder niederen Mono-, Di- oder Tri(niederalkyl)aminen, wie Methylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Dibutylamin, N,N'-Dimethyläthylendimain und dergleichen, umgesetzt werden.

Die 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivate der Formel I,

R'-N-H

* ι ι X ;

worin R¹ für verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit

8 bis 19 Kohlenstoffatomen steht, R Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl, Niederalkoxyäthyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl steht, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II,

C_nH_1n-A ...II,

worin η den Wert 7 bis 18 bedeutet, m für 2n + 1 oder 2n - 1 steht, und A eine Gruppe der Formeln

-CH₂X oder -C-X

bedeutet, in denen X für Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonatester, Trialkylammonium, Episulfid in Kombination mit einem benachbarten Kohlenstoffatom oder Wasserstoffatom

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- Sr -

bedeutet, sofern A nicht für -CH₃X steht, mit einer Verbindung der Formel III,

...III

umsetzt, worin B für Amino, Acylamino oder eine dazu umwandelbare Gruppe steht und Y Carboxy oder eine dazu umwandelbare Gruppe oder Wasserstoff bedeutet, wobei die Carbonylgruppe oder die dazu umwandelbare Gruppe in diesem Fall abschließend eingeführt wird oder, falls X für Halogen steht, durch den Substituenten B ausgetauscht wird.

Die erfindungsgemäßen Niederalkyl-4-(monoalkylamino)benzoate lassen sich insbesondere durch Umsetzen von Niederälkyl-paminobenzoaten mit geeigneten Alkyliermitteln, wie Alkylhalogeniden, -sulfaten, -tosylaten oder -trifluormethylsulfonaten, mit oder ohne Lösungsmittel bei 50 bis 150 ⁰C herstellen. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, Chloroform, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Diäthylenglycoldimethylather, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Benzol, Hexamethylphosphoramid und dergleichen. Die Umsetzung kann mit einem Äquivalent einer Base, wie einem Alkalicarbonat oder einem Alkalibicarbonat, oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver durchgeführt werden, falls man als Alkyliermittel Alkylhalogenide verwendet. Wahlweise lassen sich die Niederalkyl-4-(monoalkylamino)-benzoate auch herstellen, indem man ein Niederalkylaminobenzoat mit einem Alkylhalogenid mit 4 bis 19 Kohlenstoffatomen nach Bildung des Aminanions durch ein Äquivalent Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Diäthylenglycoldimethyläther bei 50 bis 150 ⁰C umsetzt.

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Andere Herstellungsmethoden sind eine reduktive Alkylierung eines 4-Aminobenzoatesters oder Reduktion eines 4-(Acylamino)-benzoatesters oder einer Säure hiervon mit einem Metallhydrid. Hierzu kann man beispielsweise n-Hexadecanal und Methyl-4-aminobenzoat unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 Atmosphären und Verwendung eines aktiven Metallkatalysators reduzieren, wodurch man 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäuremethylester erhält.' Der Aldehyd dürfte in kleinen Mengen in situ bei dem Syntheseverfahren gebildet werden, das darin besteht, daß man n-Hexadecanol und Methyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines aktivierten Raney-Nickel-Katalysators bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck erhitzt, wodurch man Methyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat erhält. Durch Reduktion von Äthyl-4-(n-Hexadecanoylamino)benzoat bei Raumtemperatur oder darüber während einer Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden mit Diboran erhält man das Äthylanalog des obigen Esters.

Zwei Arten von Substitutionsreaktionen führen ferner zu den gewünschten 4-(Alkylamino)benzoesäuren oder -estern, nämlich die Umsetzung von Äthyl-3,4-didehydrobenzoat mit einem Alkylamin (oder einem entsprechenden Alkalisalz) oder die Friedel-Crafts-Acylierung eines N-Alkylanilins oder N-Acyl-N-alkylanilins. Die erstgenannte Umsetzung wird durchgeführt, indem man einen 4-Halogenbenzoatester, wie Äthyl-4-brombenzoat, mit dem Lithium-, Kalium- oder Natriumsalz eines Alkylamins (im Überschuß), wie n-Hexadecylamin, in Äther oder einem sonstigen aprotischen Lösungsmittel umsetzt. Die zweitgenannte Reaktion besteht in einer-Umsetzung von N-n-Hexadecylanilin oder dergleichen oder einem N-Acetylderivat hiervon mit Oxalylchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in trockenem Äther-, Halogenkohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffmedium.

Die erfindungsgemäßen 4-(Alkylamino)benzoesäuren werden hergestellt, indem man die entsprechenden Benzoatester durch Umsetzen mit einem Alkalihydroxid, wie Natrium- oder

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Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, wasser oder einem wässrigen niederen Alkanol bei 25 bis 150 ⁰C hydrolysiert. Wahlweise lassen sich die 4-(Alkylaraino)-benzoesäuren auch herstellen durch Hydrolyse der Niederalkyl-4-(monoalkylamino)benzoate mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanoien.

Weniger wirksam als die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Niederalky1-4-(dialkylamino)benzoate oder die 4-(dialkylamino)benzoesäuren.

Ebenfalls weniger wirksam als die erfindungsgemäßen Verbin- ' düngen sind die Acylniederalkylmonoalkylaminobenzoate, wie beispielsweise die Alkanoyl- oder substituierten Alkanoyl- oder die Aroyl- oder substituierten Aroylderivate.

Der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen 4-(Monoalky1-amino)benzoesäuren ist bisher nicht bekannt, und es soll daher auch keinerlei Beschränkung auf irgendeinen besonderen Mechanismus geben. Die hypolipidamische Wirksamkeit der erfindunsgemäßen Verbindungen wurde jedoch durch Tierexperimente wie folgt bestimmt: Die Verbindungen werden zur Untersuchung an Gruppen aus 4 bis 6 männlichen Ratten, CFE-Stamm von den Carworth Farms, New City, New York, zusammen mit dem Futter oral verabreicht. Vergleichsgruppen aus 6 bis 8 Ratten wird nur das Futter allein gegeben. Den zu untersuchenden Tiergruppen wird das Futter sowie die jeweils angegebene Gewichtsprozentmenge an Wirkstoff gegeben. Nach 6-tägiger oder zwei- bis vierwöchiger Behandlungsdauer werden die Serumsterolkonzentrationen ermittelt, was entweder (1) nach dem Verseifungs- und Extraktionsverfahren von P. Trinder, Analst 77, 321 (1952) und der colorimetrischen Bestimmung von Zlatkis et al., J. Lab. Clin. Med. 44, 486 (1953) oder (2) durch das Extraktionsverfahren von

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— β —

H. H. Leffler, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) und die colorimetrisehe Bestimmung von Zlatkis vorgenommen wird. Die Verfahren sind so modifiziert, daß man für sie einen automatischen mechanischen Analysator verwenden kann. Der Serumtriglyceridgehalt wird nach dem automatischen Verfahren von Kessler und Lederer /"Automation in Analytical Chemistry" Skeggs, L.T., (Ed.),Medial, Inc. New York, 1965, Seite 341/ bestimmt. Die Phospholipoide werden nach Standardverfahren ermittelt /G. R. Bartlett, J. Biol. Chem. 234, 466 (1959)_/. Änderungen des Serumlipoidgehalts werden als prozentuale Erniedrigung gegenüber dem Vergleich angegeben.

Bei obigen Versuchen wird eine Verbindung dann als hypolipidäraisch wirksam angesehen, wenn sie die Seruxnsterolspiegel um 15 % oder mehr gegenüber den Vergleichen absenkt und/oder die Triglyceridspiegel um 25 % oder mehr gegenüber den Vergleichen erniedrigt. In Tabelle I sind mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammengefaßt und die Werte angegeben, um die sie die Serumstearingehalte und Triglyceridspiegel nach einwöchiger und vierwöchiger Dosierungszeit, und die Phospholipoidwerte nach 4-wöchiger Dosierungszeit erniedrigen.

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Tabelle Hypolipidämische Wirksamkeit von 4-(Monoalkvlamino)benzoesäuren und deren Derivaten Verbindung

4-(Butylamino)benzoesäure

% Verbin- 1-wöchiger Versuch/ dung im % Serumerniedrigung Futter

0,1

cn 4-(n-Hexylamino)benzoesäure 0,1

oo 4-(n-Octylamino)benzoesäure 0/1

_* 4-(n-Dodecylamino)benzoesäure 0/1

** 4-(n-Tridecylamino)benzoesäure 0,1

4- (n-Tetr.adecylamino) benzoesäure

4-(n-Pentadecylamino)-benzoesäure .

0/1

0/1

Sterol	Triglvcerid
16	39
16	35
11	32
10	67
16	39

10

19

4-wöchiger Versuch, % Serumerniedrigung

35

Tabelle I (Fortsetzung) Hypolipidämische Wirksamkeit von 4-(Monoalkvlamino)benzoesäuren und deren Derivaten Verbindung

% Verbin- 1-wöchiger Versuch,

dung im % Serumerniedriqunq

Futter Sterol Triglycerid

4-wöchiger Versuch, % Serumerniedriqunq

Sterol Triglycerid Phospholipid

Äthy1-4-(n-hexadecylaraino)benzoat

0,1

31

an
O
CO
OO

4-(n-Hexadecylamino)
benzoesäure

4-(n-Heptadecylamino)
benzoesäure

0,1

30

12

48

42 37

24

68

65

39

33

4-(n-Octadecylamino)-benzoesäure

0,1

18

40 15

50

21

4-(n-Nonadecylamino)-benzoesäure

54 10

44

18

Dimethylaminoäthyl-

4-(n-hexadecylamino)-benzoat-Hydrochlorid

0,1

41

Die in Tabelle I angegebenen Werte zeigen, daß die untersuchten 4-(Monoalky!aminobenzoesäuren und deren Derivate alle wirksame hypolipidämische Mittel sind, d. h. die Serumtriglycerid- und/oder Sterolspiegel erniedrigen. Eine Senkung des Serumsterolgehalts ist vom medizinischen Standpunkt äußerst erwünscht, da praktisch alle in der Literatur beschriebenen bedeutenderen Untersuchungen zeigen, daß eine erhöhte Serumsterolkonzentration direkt mit der Entwicklung anderer Artereosklerosen zusammenhängt. Von den bis heute beschriebenen klinischen Hyperlipoproteinämien sind die in abnormen Spiegeln gefundenen vorwiegenden Lipoide Sterol und Triglyceride. Mit den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nun sowohl diese Blutlipoidfraktionen als auch die Phospholipoide, nämlich der dritte wesentliche Lipoidbestandteil im Blut, absenken.

Der Einfluß einer der erfindungsgemäßen Verbindungen (nämlich der 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure) auf den Serumlipoidspiegel wird nach einwöchiger Behandlung an der Maus und an der Rennmaus bestimmt (Tabelle II). Die für diese Untersuchung verwendeten Mäuse (CF-1-Stamm) stammen von den Carworth Farms, New City, New York, und die hierfür verwendeten Rennmäuse kommen von Chick Line Co., Vineland, New Jersey. Die zur Lipoidanalyse herangezogenen Verfahren sind die gleichen wie oben bei Tabelle I.

Tabelle II

Rennmaus Mäuse

Dosis, Prozent des Futters Serumsterol, %-Erniedrigung Serumphospholipid, % Erniedrigung

0,1	0,1
20	22
j,, „ „_r	28

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Die erfindungsgeraäßen 4-(Monoalkylamino)benzoesäuren und ihre Derivate sind ähnlich stark oder stärker wirksam als i-Methyl-4-piperidyl-bis(p-chlorphenoxy)acetat und CIofibrat. Sie können daher als Hypolipidämica für Säugetiere verwendet werden, wobei die verabreichte Menge zwischen etwa 0,5 mg pro kg und etwa 40 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt. Ein für optimale Ergebnisse bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 2 mg pro kg und etwa 29 mg pro kg. Die tägliche Dosis bei einem etwa 70 kg schweren Säugetier beträgt daher etwa 35 mg bis etwa 2,8 g, und sie liegt vorzugsweise bei etwa 140 mg bis etwa 2,0 g.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger, oder sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt sein, oder sie lassen sich auch direkt zusammen mit dem täglichen Futter verabreichen. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgeraäßen Wirkstoffe entsprechenden Exzipientien einverleibt sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kapseln, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Die in den Zusammensetzungen und Zubereitungen enthaltene prozentuale Wirkstoffmenge kann natürlich variiert werden, zweckmäßigerweise etwa 5 bis etwa 75 Gewichtsprozent oder mehr der jeweiligen Einheit ausmachen. Die Wirkstoffmenge in derartigen therapeutisch verwendbarem Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so gewählt, daß man eine geeignete Dosis erhält. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen oder Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können ferner noch folgende Bestandteile enthalten: ein

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Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine, ein Exzipiens, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallshilfsmittel, wie Maisstärke, Kartoffenstärke, Alginsäure und dergleichen, ein Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccarin, oder ein Aroma, wie Pfefferminzaroma, Gaultherienöl oder Kirsche. Handelt es sich bei der Einheitsdosierungsform um eine Kapsel, dann kann diese zusätzlich zu den obigen Materialien noch einen flüssigen Träger enthalten, wie beispielsweise ein Fettsäureöl. Als überzüge sowie zur weiteren Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit können verschiedene andere Materialien vorhanden sein. So können Tabletten, Pillen oder Kapseln beispielsweise mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder ein Elixier kann beispielsweise ein Wirkstoff, Saccharose zum Süßmachen, Methyl- oder Propylparabene zum Konservieren und einem Farbstoff sowie ein Aromamittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte jedes zur Herstellung einer Einheitsdosierungsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen praktisch nicht toxisch sein.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe.können ferner in Zubereitungen mit verzögerter Wirkung eingearbeitet werden. Zubereitungen dieser Art würden dann größere Wirkstoffraengen enthalten .

Beispiel 1 4-(n-Dodecylaraino)benzoesäure

Eine Lösung von 10,4 g Kaliumhydroxid in 200 ml 90-prozentigem wässrigem Äthanol wird zu einer Lösung von 25,4 g 4-Aminobenzoesäure in 200 ml 90-prozentigem Äthanol gegeben. Nachdem sich das gesamte Festmaterial gelöst hat, setzt man 44,3 ml 1-Bromdodecan und 25,5 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt das Geraisch

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25 Stunden zum Rückfluß. Sodann werden weitere 44 ml 1-Bromdodecan zugegeben, und man erhitzt weitere 30 Stunden. Das Rohprodukt wird durch Zusatz von 31,2 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser und 24 Stunden langes Kochen zum Rückfluß von Ester befreit. Die Ausfällung der Säure erfolgt durch Zugabe von 160 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und anschließenden Zusatz von 2O0 ml Wasser sowie Abschrecken. Das abfiltrierte Material wird in Chloroform aufgeschlammt, wodurch man einen weißen Feststoff erhält, der aus 95 % wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Hierdurch erhält man 2,95 g 4-(n-Dodecylamina)benzoesäure in Form weißer Kristalle, die bei 111,5 bis 113 sowie 125 bis 126 °C schmelzen.

Das Chloroformfiltrat wird zur Trockne eingedampft, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Pentan. Das unlösliche Material wird aus 95-prozentigem wässrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 3,10 g 4-(n-Dodecylamino)benzoesäure in Form weißlicher Flocken erhält, die den gleichen Schmelzpunkt haben wie oben. Das Pentanfiltrat wird zur Trockne eingedampft, und den erhaltenen Feststoff kristallisiert man aus Benzol um, wodurch man 9,40 g 4-(n-Dodecylamino)-benzoesäure erhält, die den gleichen Schmelzpunkt hat wie oben.

Beispiel 2 Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 47,0 g Äthyl-4-aminobenzoat, 72,8 ml 1-3romtridecan und 39,3 g Kaliumcarbonat in 500 ml trockenem N,N-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff 24 Stunden erhitzt (130 °C). Das Reaktionsgemisch wird dann abgeschreckt und filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff einmal mit kaltem absolutem Äthanol und mit Wasser wäscht. Weiteres

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Material erhält man durch Zugabe von Wasser zum Filtrat und zweimaliges Waschen des Filtrats mit absolutem Äthanol. Die Gesamtausbeute an Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat beträgt 66,5 g weißer Kristalle.

Beispiel 3 4-(n-Tridecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 27,7 g Äthyl-4-(n-tridecylamino)benzoat und 44,7 g Kaliumhydroxid in 450 ml Wasser-Äthanol (1 : 1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das heiße Gemisch versetzt man mit konzentrierter Salzsäure (80 ml), worauf man abkühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol und aus Äthanol-Benzol (1 : 1) erhält man 16,5 g 4-(n-Tridecylamino)benzosäure in Form weißer Kristalle, die bei 106 bis 109 sowie 112 bis 113 ⁰C schmelzen.

Beispiel 4 Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-4-aminobenzoat und 30 g 1-Bromtetradecan wird auf einem Dampfbad 19 Stunden erhitzt. Sodann setzt man Äthanol zu und filtriert das Gemisch. Der erhaltene Feststoff wird mit Äthanol, Wasser, 0,1 η Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, wodurch man 9,0 g weiße Kristalle erhält. Das Filtrat wird basisch gestellt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Äthanol, wodurch man 1,7 g Kristalle erhält. Die beiden Ernten werden aus Äthanol umkristallisiert, und man gelangt so zu 8,75 g weißem Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis 82 ⁰C.

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Beispiel 5 4-(n-Tetradecy!amino)benzoesäure

Eine Lösung von 16,5 g Äthyl-4-aminobenzoat in 150 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 4,12 g Natriumhydrid (56 % in öl) und 27,7 g 1-Bromtetradecan versetzt. Das Gemisch erhitzt man bis zur beginnenden Wasserstoffentwicklung auf einem Dampfbad und kühlt es dann kurz zur Steuerung der Umsetzung ab. Nach erfolgter Reaktion des Natriumyhdrids wird das Gemisch 6 Stunden unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit Äthanol und Wasser, wodurch man 21,75 g (59 %) Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis 82 ⁰C erhält.

Ein Gemisch aus 29 g Äthyl-4-(n-tetradecylamino)benzoat, 28 g Kaliumhydroxid und 500 ml 50-prozentigem Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgeschreckt und filtriert, wodurch man lohfarbene Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu 15,1 g weißer 4-(n-Tetradecylamino)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 108 bis 111 ⁰C.

Beispiel 6 Äthyl-4-(n-pentadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 49,5 g Äthyl-4-aminobenzoat, 87,3 g 1-Brompentadecan und 41,4 g Kaliumcarbonat in 550 ml N,N-Dimethylacetamid wird unter Stickstoff 24 Stunden erhitzt (135 ⁰C). Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt und filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit kaltem absolutem Äthanol und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man 58,8 g

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weißes Äthyl-4-(n-pentadecylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 73 bis 74,5 °C.

Beispiel 7 4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 58,8 g Äthyl-4-(pentadecylamino)benzoat und 87,5 g Kaliumhydroxid in 900 ml Wasser-Äthanol (1 : 1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit konzentrierter Salzsäure (140 ml) und anschließend mit 600 ml Wasser, und das Gemisch wird abgeschreckt. Das dabei erhaltene Produkt wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und aus Benzol-Äthanol (1 : 1) umkristallisiert, wodurch man 42,5 g weiße 4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure erhält, die bei 107 bis 108 ⁰C sowie 126 bis 126,5 ⁰C schmilzt.

Beispiel 8 Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat

Eine Lösung von 49,5 g Äthyl-4-aminobenzoat und 45,8 ml 1-Bromhexadecan in 525 ml absolutem Äthanol wird über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt, und das filtrierte Produkt kristallisiert man aus 750 ml absolutem Äthanol um, wodurch man 16,5 g Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 86,5 ⁰C erhält.

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Beispiel 9 Äthy1-4-(n-hexadecylaraino)benzoat

Ein Geraisch aus 33,0 g Äthyl-4-aininobenzoat, 61,Og 1-Brorahexadecan, 21,2 g Natriumcarbonat und 300 ml Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit 250 ml kaltem Äthanol sowie mit einem Liter Wasser gewaschen, wodurch man 20g weißes Äthy1-4-(n-hexadecylamino)-benzoat vom Schmelzpunkt 81 bis 84 ⁰C erhält.

Beispiel 10 Äthyl-4-° (n-hexadecy lamino) bezoat

Ein Gemisch aus 33,0 g Äthyl-4-aminobenzoat, 61,0 g 1-Bromhexadecan, 27,6 g Kaliumcarbonat und 400 ml trockenem Äthanol wird 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es werden weitere 61 g 1-Bromhexadecan zugegeben, und das erhaltene Gemisch erhitzt man weitere 32 Stunden zum Rückfluß. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit 250 ml kaltem Äthanol und mit einem Liter Wasser, wodurch man 30,6 g weißes Äthy1-4-(n-hexadecy1-amino)benzoat vom Schmelzpunkt 80 bis 83 ⁰C erhält.

Beispiel 11 4-(n-Hexadecylamino)benzosäure

Ein Gemisch aus 5,85 g Äthyl-4-(n-hexadecylamino)benzoat und 4,21 g Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser-Äthanol (1 s 1) wird 6,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung

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wird mit konzentrierter Salzsäure (40 ml) versetzt und dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und abgeschreckt, wodurch man das Hydrochlorid des Produkts erhält. Dieses Hydrochlorid wird aus Äthanol-Wasser (9:1) umkristallisiert, wodurch man 5,0 g weiße 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure erhält, die bei 107 bis 110 sowie 124 bis 127,5 ⁰C schmilzt.

Beispiel 12 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 13,7 g 4-Aminobenzoesäure und 5,61 g Kalium-hydroxid in 150 ml 90-prozentigem wässrigem Äthanol wird mit 33,6 ml 1-Bromhexadecan versetzt, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 25 Stunden zum Rückfluß. Sodann wird eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 150 ml 90-prozentigem wässrigem Äthanol und 100 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, und die heiße Lösung versetzt man mit 35 ml konzentrierter Salzsäure. Das durch Abschrecken und Filtrieren erhaltene Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus Benzol erhält man 10,7 g 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure, die bei 106 bis 108 ⁰C schmilzt, wobei ein völliges Schmelzen bei 125 bis 127 ⁰C erreicht ist.

Beispiel 13 Äthyl-4-(n-heptadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 48,3 g Äthyl-4-aminobenzoat, 93,4 g 1-Bromheptadecan und 40,4 g Kaliumcarbonat in 700 ml absolutem Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol

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- xr-

und dann wiederum mit Wasser, bis er neutral ist. Das dabei erhaltene Produkt ist reines Äthyl-4-(n-heptadecylaraino)-benzoat.

Beispiel 14 4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch atfs 48,3 g Äthyl-4-arainobenzoat, 93,4 g 1-Bromheptadecan und 40,4 g Kaliumcarbonat in 700 ml absolutem Äthanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und mit Wasser, wodurch man 27,9 g Äthyl-4-(n-heptadecylamino)benzoat in Form weißer Flocken erhält. Ein Gemich aus 27,9 g dieses Esters, 38,8 g Kaliumhydroxid und 400 ml Äthanol-Wasser (1:1) wird 6,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit 65 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird mit 400 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man 25,2 g weiße Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus 300 ml Benzol-Äthanol (1 : 1) erhält man 21,7 g 4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 105 bis 108 ⁰C sowie 128 bis 128,5 ⁰C.

Beispiel 15 Äthy1-4-(n-octadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 66 g Äthyl-4-aminobenzoat, 133,4 g 1-Bromoctadecan, 55 g Kaliumcarbonat und 550 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 20 Stunden auf 135 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem Äthanol. Mach Umkristallisieren aus

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Äthanol erhält man 93 g Produkt. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Äthanol (1 : 1) gelangt man zu 67 g Äthyl-4-(n-octadecylamino)benzoat in Form weißer Kristalle, die bei

88 bis 89 ⁰C schmelzen.

Beispiel 16 4-(n-Octadecylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-4-aminobenzoat, 67 g 1-Bromoctadecan, 27,6 g Kaliumcarbonat und 400 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 18 Stunden auf 130 bis 155 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert/ worauf man den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und in 100 ml Äthanol aufschlämmt, und so zu 38 g weißen Kristallen gelangt.

Die Kristalle werden zu 56 g Kaiiumhydroxid und 1000 ml Äthanol-Wasser (1 : 1) gegeben, und das erhaltene Gemisch erhitzt man 7 Stunden zum Rückfluß. Das Gemisch versetzt man in noch heißem Zustand langsam mit 100 ml konzentrierter Salzsäure, worauf man 200 ml Wasser zugibt, abkühlt und filtriert, und so 40 g weiße Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol und dann aus Äthanol erhält man 22,6 g 4-(n-0ctadecylamino) benzoesäure,, die bei 103 bis 106 ⁰C schmilzt und bei 123 bis 126 ⁰C vollkommen geschmolzen ist.

Beispiel 17 Äthyl-4-(n-nonadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 40,4 g Äthyl-4-aminobenzoat, 85,2 g 1-Bromnonodecan und 33,8 g Kaliumcarbonat in 400 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 24 Stunden unter Stickstoff auf 130 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt und filtriert, und den erhaltenen Feststoff wäscht man mit kaltem absolutem Äthanol und dann mit Wasser. Das Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 79,1 g weißes Äthyl-4-(n-Nonadeylamino)benzoat erhält.

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24460Ί0

Beispiel 18 4-(n-Nonadecy!amino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 79/1 .g Äthyl-4-(n-nonadecylamino)benzoat und 103 g Kaliumhydroxid in 1200 ml 50-prozentigera Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit Salzsäure (170 ml) versetzt und das Gemisch mit 300 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Äthanol (1 : 1) erhält man 67,4 g weiße 4-(n-Nonodecylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 104 bis 106 ⁰C und 120 bis 124 ⁰C.

Beispiel 19 Äthyl-4-/.( 1 -methylundecy 1) amino/benzoat

Ein Gemisch aus 49/6 g Äthyl-4-aminobenzoat/ 74,9 g 2-Bromdodecan und 41,5 g Kaliumcarbonat in 550 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 24 Stunden auf 130 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillieren unter Hochvakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Sodann werden Wasser und Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird abgeschreckt. Das erhaltene Produkt wird gesammelt/ mit Wasser gewaschen und aus absolutem Äthanol urakristallisiert und dann über SiIicagel in Chloroformlösung chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen. Die Ausbeute beträgt 15/0 g Äthyl-4-/(1-methylundecyl)amino/benzoat»

Beispiel 20 4-£(1-MethylundeGyl)amino/benzoesäure

Ein Gemisch aus 15,0 g Äthyl-4-/( 1-methylundecyl) amino/benzoat und 25,2 g Kaliumhydroxid in 175 ml 50-prozentigem waissrigem Äthanol wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das heifiie Reaktionsgemisch versetzt man mit konzentrierter Salzsäure (37 ml) und

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das Produkt fällt beim Abschrecken aus. Das abfiltrierte Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 7,70 g 4-/(1-Methylundecyl)amino/benzoesäure vom Schmelzpunkt 76,5 bis 78,5 ⁰C erhält.

Beispiel 21 Äthy1-3-(n-hexadecylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 24,8 g Äthyl-3-aminobenzoat, 45,8 ml 1-Bromhexadecan und 20,7 g Kaliumcarbonat in 250 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird 24 Stunden auf 125 bis 135 ⁰C erhitzt. Das Gemich wird dann abgeschreckt und filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 49,7 g Äthy1-3-(n-hexadecylamino)benzoat.

Beispiel 22 3-(n-Hexadecyiamino)benzosäure

Ein Gemisch aus 49,7 g Äthyl-3-(n-hexadecylamino)benzoat und 71,3 g Kaiiumhydroxid in 700 ml Wasser-Äthanol (1 : 1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure und anschließend mit 500 ml Wasser versetzt und abgeschreckt. Das erhaltene Produkt wird aus Äthanol-Benzol (3 : 1) umkristallisiert, wodurch man 28,4 g weiße 3-(n-Hexadecylamino)benzoesäure erhält, die bei 107,5 bis 109,5 ⁰C schmilzt.

Beispiel 23 Dimethylaminoäthyl-4- (n-hexadedylamino) benzoat-hydrochlorid

Zu 90 ml auf 0 ⁰C gekühltem Thionylchlorid gibt man portionsweise 21,7 g (0,060 Mol) 4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure. Die viskose Masse versetzt man mit 100 ml Toluol. Das Ganze wird über Nacht (16,5 Stunden) gerührt, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Sodann wird Toluol (50 ml) zugesetzt, und man entfernt das Lösungsmittel erneut im Vakuum. Durch das erhaltene öl wird Stickstoff geleitet, worauf man 100 ml Toluol zugibt und die Lösung kühlt.

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Das Gemisch versetzt man mit 6,24 g (0,070 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol. Das hierbei erhaltene Gemisch wird 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther verdünnt und 1,0 Stunden weitergerührt. Der durch Abschrecken und Filtrieren erhaltene Feststoff wird mit Äther sowie mit Wasser gewaschen, und man erhält so 7,0 g lohfarbene Kristalle. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 5,2 g lohfarbene Kristalle, die unter vorherigem Sintern bei 162 bis 165 ⁰C schmelzen.

Beispiel 24 Äthyl-4-(n-octylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 33 g (0,20 Mol) Äthyl-4-aminobenzoat, 44 ml 1-Bromoctan und 0,50 g Kupferpulver wird 19 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt, dann mit Äthanol verdünnt und filtriert, und der Feststoff wird mit kaltem Äthanol sowie mit Wasser gewaschen, wodurch man lohfarbene Kristalle erhält. Das Filtrat wird mit 10 η Kaliumhydroxid neutralisiert, abgeschreckt und filtriert, und den Feststoff wäscht man mit Wasser sowie Äthanol, wodurch man lohfarbene Kristalle erhält. Beide Kristallernten werden vereinigt und ergeben 16 g Produkt. Die Mutterlaugen der beiden Kristallernten werden vereinigt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser, mit 1 η Salzsäure sowie mit Wasser gewaschen. Die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man 3,7 g Produkt erhält. Die beiden Produkternten (19,7 g) werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 15,1 g weiße Kristalle erhält, die bei 79 bis 80 ⁰C schmelzen.

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B e i s ρ i e 1 25 4-(n-Octylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 3,O g Äthy1-4-(n-octylamina)benzoat, 3 g Kaliumhydroxid und 50 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der erhaltene Peststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 2,1 g 4-(n-Octylamino)benzoesäure in Form weißer Kristalle erhält, die bei 117 bis 118 ⁰C schmelzen.

Beispiel 26 4-(n-Hexylamino)benzoesäure

Ein Gemisch aus 4,98 g Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat, 11,2 g Kaliumhydroxid und 50 ml Äthanol-Wasser (1:1) wird 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung versetzt man mit 16,6 ml konzentrierter Salzsäure. Das erhaltene Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, worauf man den Feststoff mit Wasser wäscht. Der Feststoff wird aus Äthanol-Wasser (3:1) umkristallisiert, und man gelangt so zu 3,85 g 4-(n-Hexylamino)benzoesäure vom Schmelzpunkt 121,5 bis 123,5 ⁰C und 127 bis 128 ⁰C.

Beispiel. 27 Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat

Ein Gemisch aus 54,4 g Äthyl-4-aminobenzoat, 54,4 g 1-Bromhexan und 45,6 g Kaliumcarbonat in 660 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 Stunden gerührt und auf 120 ⁰C

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erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert, mit 60» ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Das Gemisch wird mit weiteren 140 ml Wasser versetzt, abgeschreckt und filtriert, und der dabei erhaltene Feststoff wird mit kaltem Äthanol sowie mit Wasser gewaschen, wodurch man 44 g fahlgelbe Kristalle erhält. Eine Probe dieser Kristalle kristalliesiert man aus Äthanol-Benzol (95:5) um, wodurch man Äthyl-4-(n-hexylamino)benzoat vom Schmelzpunkt 91 bis 94 ⁰C erhält.

Beispiel 28 4-Hexadecylaminobenzoesäure

^HNC ₁₅H₃₁

THF

2) HCl

200 mg 4-Hexadecanoylaminobenzoesäure werden in einen Schlamm aus 22,5 mg 57-prozentigem Natriumhydrid (das vorher zweimal mit Hexan gewaschen wird) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt

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-tv

und dann 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Der Schlamm wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2 ml 1 η Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Der erhaltene Schlamm wird dann 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 10 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird hierauf 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und eingedampft. Die Hydrolyse wird hierauf mit einer frischen Probe äthanolischer Salzsäure wiederholt, und die erhaltene Lösung dampft man zu einem dicken Brei ein. Dieser Brei wird mit 10 ml Wasser und Äthyläther verdünnt. Nach Eindampfen der Ätherlösung und Umkristallisieren des Feststoffes erhält man 4-Hexadecylaminobenzoesäure.

Beispiel 29 Äthyl-p-Hexadecylamlnobenzoat

HNCOC₁₅H₃₁

CO₂-Äth.

BH₃-THF

CO₂-Äth

100 ml 1 molares Diboran in Tetrahydrofuran (0,1 Mol BH₃), auf 0 ⁰C gekühlt, werden tropfenweise mit 0,05 Mol Äthyl-4-hexadecanoylaminobenzoat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch erhitzt man 1 Stunde zum Rückfluß,

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worauf das Lösungsmittel entfernt wird. Durch Basischstellen und Reinigen des Rückstandes erhält man Äthyl-p-hexadecylaminöbenzoat in Form weißer Kristalle.

Beispiel 30 4-Hexadecylaminobenzoesäure

AgNO₃

D (C

2) H₂ SH

run H HNC₁ ,H

16^H33

Raney-Ni

ί .

COH

Ein wässriges Gemisch aus 34 Teilen Silbernitrat, 53 Teilen Triäthylamin und 31,4 Teilen 4-Äminobenzoesäure wird mit 46,2 Teilen Hexadecylensulfid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 50 ⁰C gerührt, worauf man Schwefelwasserstoff einleitet. Die Lösung wird filtriert, und das erhaltene Produkt setzt man mit 580 g Raneynickel in 1000 ml Äthanol-Wasser-Lösung 16 Stunden bei Rückflußtemperatur um.

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-M-

Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Durch Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne erhält man 4-Hexadecy1aminobenζoesäure.

Beispiel 31

^{+ C}16^H33^{OH + Ni}

Dioxan

C-OC₀Hj. O

HCl

+ KOH

C-OH

24,4 g aktiviertes Raneynickel werden bis zum Verschwinden der Alkalinität mehrmals mit Wasser gewaschen und dann in einen 250 ml Dreihalskolben gegeben. Sodann gibt man 100 ml Dioxan zu und destilliert den erhaltenen Brei partiell unter Stickstoff, bis eine Temperatur von 101 ⁰C erreicht ist. Hierauf werden1,65 Teile Äthyl-4-aminobenzoat und 24,4 Teile 1-Hexadecanol eingeleitet, und man erhitzt den Brei 14 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß. Der Brei wird dann partiell gekühlt und-filtriert. Sodann verdampft man das Dioxan. Die zurückbleibenden

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Feststoffe werden mit einer gleichen Gewichtsmenge KOH in 100 ml 95-prozentigem Äthanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird hierauf mit 37-prozentiger Salzsäure auf pH 6,0 neutralisiert und mit 150 ml Wasser verdünnt, wodurch man 4-Hexadecylaminobenzoesäure erhält.

Beispiel 32 4-Hexadecylaminonatriumbenzoat

(1) 1,0 η Natriummethoxidlösung. Es werden 54 g (1,0 Mol) Natriummethoxid in Äthanol gelöst und auf 1 Liter aufgefüllt,

(2) In einen mit einem Rührer versehenen 4 Liter Becher werden 2 bis 3 Liter Äthanol gegeben, worauf man 25Og (0,691 Mol) 4-n-Hexadecylaminobenzoesäure zugibt. Das erhaltene Gemisch versetzt man unter konstantem Rühren langsam mit 725 ml der 1,0 η Natriummethoxidlösung. Das Gemisch wird dann wenigstens 1 Stunde gerührt.

(3) Nach beendetem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert und dreimal mit je 100 ml kaltem Äthanol gewaschen. Die Feststoffe werden etwa 1 Stunde trockengesaugt.

Beispiel 33

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Einheitsdos ierungsformen verarbeitet werden«* xtfie Kapslen mit harter Schale oder mit weicher Schale. Solche Kapseln. bestehen aus folgender typischer Formulierung:

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	2446010	g
-je 100 Kapseln,
50,0
300,0
3,1

4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure

Lactose, USP

Magnesiumstearat (0,5 %).

Total 353,1

Die obige Formulierung wird gründlich durchmischt und in gleichen Mengen auf 100 Kapseln verteilt.

Beispiel 34

Das folgende Beispiel zeigt eine zur Herstellung von Tabletten geeignete Formulierung. Größere Tabletten können mit einer Kerbe versehen und in Hälften geteilt werden, damit man sie einmal oder zweimal täglich verabreichen kann. Selbstverständlich lassen sich auch kleinere Tabletten mehrmals täglich verabreichen, damit man die erforderliche Tagesdosis an Wirkstoff erhält. Eine typische Tablettenformulierung ist wie folgt zusammengesetzt:

je Tablette, mg

4-(n-Hexadecylamiho)benzoesäure 500

Maisstärke 210

Methylcellulose 400 350

Magnesiumstearat 1 % 182

Total 1242

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2U6Q10

Wirkstoff/ Maisstärke und Methylcellulose werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird nach Trocknen mit 1 % Magensiumstearat als Gleitmittel versetzt und in einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 35

Es wird eine zur Herstellung eines oral verabreichbaren Syrups geeignete Formulierung beschrieben:

Bestandteile Menge

Dimethylaminoäthyl-4-(n-hexa-

decylamino)benzoat-Hydrochlorid 5000 mg

Sorbitlösung (70 % N. F. ) 50 ml

Natriumbenzoat 150 mg

Saccharin 10 mg

Roter Farbstoff (F.D. & C. No. 2) 10 mg

Kirscharoma" 50 mg

destilliertes Wasser, g. s. ad 100 ml

Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und den Wirkstoff suspendiert man in dieser Lösung, Sodann setzt man Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff zu und löst alles in obiger Lösung. Das Gesamtvolumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml Syrup enthält 50 mg Arzneimittel.

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Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines 4-(Monoalkylamino) ■ benzoesäurederivats der Formel I,

R' -N-H

worin R¹ für verzweigtes oder geradkettiges Alkyl mit 8 bis 19 Kohlenstoffatomen steht, R² Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Diniederalkylminoäthyl, Niederalkoxyäthyl, i-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl bedeutet, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

...II

worin η eine Zahl von 7 bis 18 bedeutet, m für 2n + 1 oder

Il

2n -1 steht und A eine Gruppe -CH₂X oder -G-X bedeutet, wobei X für Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonatester Trialkylammonium, Episulfid in Kombination mit einem benachbarten Kohlenstoffatom oder Wasserstoffatom, sofern A nicht für -CH X steht, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III,

...III

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umsetzt, worin B für Amino, Acylamino oder eine hierzu umwandelbare Gruppe steht und Y Carboxy oder eine hierzu umwandelbare Gruppe oder Wasserstoff bedeutet, wobei in diesem Fall die Carboxygruppe oder die hierzu umwandelbare Gruppe abschließend eingeführt wird und, falls X für Halogen steht, gegen den Substituenten B ausgetauscht werden kann.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid mit 4-Aminobenzonitril umsetzt und dann hydrolysiert.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecanol mit Äthyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, umsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid mit Äthyl-4-acetylaminobenzoat umsetzt und anschließend hydrolysiert.

6.. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecanal mit 4-Nitrobenzoesäure unter chemischer Reduktion oder katalytischer Hydrierung umsetzt.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecanoylchlorid mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt und anschließend katalytisch hydriert oder mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran, umsetzt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid mit Acetanilid unter anschließender Carboxylierung mit Aluminiumchlorid und Oxaly!chlorid umsetzt.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man n-Hexadecylbromid mit Aminoacetophenon unter anschließender Oxydation des erhaltenen Produkts zu 4-n-Hexadecylaminobenzoesäure umsetzt.

10. 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivate der Formel

R¹-N-H*

worin R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel C_nH_2n+1 steht, in der η den Wert 8 bis 19 hat, und

R Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl, Niederalkoxyäthyl, 1-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

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11. 4- (n-Tetradecylamino) benzoesäure,

£ H H 0 U I U

12. 4-(n-Pentadecylamino)benzoesäure.

4-(n-Hexadecylamino)benzoesäure.

4-(n-Heptadecylamino)benzoesäure.

15. Therapeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform, die sich zur Erniedrigung des Serumlipoidgehalts eig net, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivat der Formel

R¹-N-H

worin R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl der Formel

ο C_nH_2n+1 steht, in der η die Zahl 4 bis 19 bedeutet, und R für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl, Niederalkoxyäthyl, i-Methyl-4-piperidyl, 2-Pyridylmethyl oder 4-Pyridylmethyl steht, und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, in einer für eine Tagesdosis von etwa 35 mg bis etwa 2,8 g ausreichenden Konzentration sowie einen pharmazeutischen Träger enthält.

16. Zubereitungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die als 4-(Monoalkylamino)benzoesäurederivat 4- (n-Hexad ecylamino) benzoesäure.

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