DE2458890A1

DE2458890A1 - Verfahren zur herstellung waessriger loesungen von steringlykosiden und ihrer esterderivate

Info

Publication number: DE2458890A1
Application number: DE19742458890
Authority: DE
Inventors: Masanobu Kawamata; Akira Sano; Yutaka Takahashi; Hirokazu Ushimaru
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1973-12-12
Filing date: 1974-12-12
Publication date: 1975-06-19
Also published as: BE831444A; DK136697B; FR2254580B1; SE409816B; NL7415953A; NL163425C; NL163425B; US3966918A; SE7710402L; DK136697C; GB1443907A; DE2458890B2; SE429495B; SE7415266L; FR2254580A1; DK618774A

Description

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PATENTANWÄLTE

körner <L Qi^ey

MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 49 1 B ERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 68

BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY

!.Tünchen, den 12. jjezember 1974

Nippon Shinyaku Co., Ltd₀, ~ ^~

Kyoto -(Japan)

/orüahren zur ilerstellung wässriger Lösungen von Jterin^lykosiden und ihrer ^sterderivate

Erfindung betrifft ein Verfahren· zur Gewinnung wässriger Lösungen von üteringlykosiden und ihrer Esterderivate.

steringlykoside oder ihre Esterderivate, die eine stark entzündungshemmende Wirkung haben, sind wichtige Arzneimittel. Jedoch ist ihre Anwendbarkeit in der Medizin infolge ihrer geringen Löslichkeit in Wasser (beispielsweise beträgt die Löslichkeit von ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid nur etwa 7 ,ug/ml und die von ßvSitosteryl-ß-D-rglukosid bei Uaumtemperatur nur etwa 10yUg/ml) beträchtlich eingeschränkt. Es konnte bisher nicht erreicht werden, solche Verbindungen löslieh zu machen. Natürlich sind folgende Bedingungen unerläßlich, um diese praktisch- unlöslichen Stoffe löslich und sie somit injizierbar zu machen: Das Produkt muß eine homogene wässrige Lösung sein, muß sterilisierbar sein, darf sich mit der Zeit nicht verändern, und wenn es intravenös, intramuskulär, subcutan usw. injiziert werden soll, muß es ohne Abscheiden von irgendwelchen Kristallen rasch absorbiert werden; außerdem darf

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es keinerlei schädliche Wirkungen auf die .anwendungsbereiche haben usw. Allerdings sind Sterin-yjykoside und ihre Esterderivate im allgemeinen unlöslich oder, wenn überhaupt, dann in den für Injektionen üblichen Lösungsmitteln, wie Fropylenglykol,. Polyäthylenglykol, Glycerin, Äthanol usw., nur in so geringem Maße löslich, daß sie sich schon bei Zusatz von sehr geringen Wassermengen in kristalliner Form abscheiden. Außerdem ist es nichtmöglich, sie in für medizinische Zwecke ausreichend großer Menge zu lösen, selbst wenn eine große Menge eines hydrophilen oberflächenaktiven Mittels zugesetzt wird, sondern es wird nur eine trübe Flüssigkeit oder Suspension erhalten.

Unter Berücksichtigung dieser Wichtigkeit der Verbindungen als Pharmazeutika wurde erfindungsgemäß überraschenderweise festgestellt, daß durch Verwendung entweder eines niederen aliphatischen Alkohols zusammen mit einem hydrophilen oberflächenaktiven Mittel oder eines lipophilen oberflächenaktiven Mittels oder seiner Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zusammen mit einem hydrophilen oberflächenaktiven Mittel die Löslichkeiten von Steringlykosiden oder ihrer Esterderivate auf das 50- bis 500-fache oder mehr erhöht werden können. Auf dieser Erkenntnis beruht die vorliegende Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist folglich ein Verfahren zur Gewinnung wässriger Lösungen von Steringlykosiden und ihrer Esterderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Gruppe der Steringlykoside und ihrer Esterderivate löslich gemacht wird, indem (1) die Verbindung in einem niederen aliphatischen Alkohol gelöst wird, wonach ein hydrophiles nichtionisches oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird, oder indem (2) die Verbindung mit einem lipophilen oberflächenaktiven Mittel oder seiner Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gemischt oder damit gelöst wird, wonach ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird.

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Der bei der Methode (1) verwendete niedere aliphatische Alkohol kann bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen und ist vorzugsweise Äthanol. Als hydrophiles oberflächenaktives Mittel kann bei den Methoden (1) und (2) ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel mit einer HLtB von etwa 11 bis 18 verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise folgende oberflächenaktive Mittel: Polyoxyäthylen-(nachstehend abgekürzt POi\)-sorbitanfettsäureester, POÄ-Fettsäureester, POA-Äther von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl, POA-Ather von höheren aliphatischen, aromatischen und Aralkylalkoholen, sowie Stoffe der PoIyoxyalkylenreihen, wie !Copolymerisate von POA und Polyoxypropylen. Außerdem können auch Fettsäureester von wasserlöslichen Zuckern und/oder mehrwertigen Alkoholen usw. verwendet werden.

Als bei der Methode (2) verwendbares mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel seien genannt Alkohole, wie Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Benzylalkohol, Äthanol usw„, Amine, wie Triäthanolamin, Diäthanolamin, Äthylendiamin usw., Amide, wie ß-Hjidroxyäthyllactamid, üiäthylacetamid usw., und wasserlösliche Cellosolven. Als lipophile oberflächenaktive Mittel seien genannt Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Sucrosefettsäureester oder einige Stoffe der POA-Reihen, wie POi'i-rFettsäureester mit einer HLB von 11 oder weniger, POA-Ather von höheren aliphatischen, aromatischen und Äralkylalkoholen, POA-Ather von Rizinusöl oder hydriertem Rizinusöl usw. Einige Naturstoffe, wie Phospholipide, Lecithin usw., können ebenfalls eingesetzt werden.

Nachstehend werden die Mengen an Lösungsmittel und oberflächenaktivem Mittel sowie das Lösungsverfahren erläutert.

Selbstverständlich werden bei der Methode (1) entsprechend der Struktur der löslich zu machenden Verbindung oder des oberflächenaktiven Mittels etwas unterschiedliche Mengen an Lösungsmittel und oberflächenaktivem Mittel eingesetzt. Im allgemeinen ist es angebracht, die löslich zu machende Verbinouut, in einem alkohol au einer O,kä- bis ID ',oigen Lösung zu

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lösen und dann im Falle von Steringlykosiden die 40- bis 60-fache Menge und im Falle von Esterderivaten die 1- bis 50-fache Menge, jeweils bezogen auf das Gewicht der löslich zu machenden Verbindung, an oberflächehaktivem Mittel zuzusetzen. Das Lösungsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, jedoch ist es sehr vorteilhaft, die löslich zu machende Verbindung zuerst in heißem Alkohol zu lösen und die Lösung dann mit dem oberflächenaktiven Mittel zu versetzen und sie schließlich durch Zusetzen von heißem Wasser von 50 bis ö0° C in eine wässrige Lösung zu überführen.

Bei der Methode (2) müssen wie im Falle der Methode (1) die Mengen an oberflächenaktivem Mittel und dem Lösungsmittel unterschiedlich sein entsprechend den Strukturen der löslich zu machenden Verbindung und des oberflächenaktiven Mittels. Im allgemeinen ist es aber angebracht, jedes hydrophiles und lipophiles oberflächenaktive Mittel in der 20- bis 40-fachen Menge (im Falle von Steringlykosiden) oder der 0,5- bis 5-fachen Menge (im Falle von Esterderivaten), bezogen auf das Gewicht der löslich zu machenden Verbindung, einzusetzen, und es ist auch zweck,äßig, das mit Wasser mischbare Lösungsmittel in der 0,5- bis 10-fachen Menge, bezogen auf das Gewicht dieser Verbindung, zu verwenden. Was das Lösungsverfahren angeht, so kann die löslich zu machende Verbindung direkt in dem lipophilen oberflächenaktiven Mittel nach Erhitzen oder in der Lösung des lipophilen oberflächenaktiven Mittels in dem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel nach Erhitzen gelöst werden, und dann können, nachdem lediglich das hydrophile oberflächenaktive Mittel oder eine vorbestimmte Menge seiner konzentrierten wässrigen Lösung der Lösung zugesetzt und beigemischt worden ist, ihre Gemische mit heißem Wasser von 50 bis 80° C zur Gewinnung einer wässrigen Lösung mit gewünschter Konzentration verdünnt werden.

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Gewöhnlich wird heißes V/asser unter Rühren zugegeben, jedoch kann auch in einigen Fällen anstelle des Rührers ein Homogenisator verwendet werden. Das lipophile oberflächenaktive Mittel ist eine halbfeste oder viskose Flüssigkeit, in vielen 5'ällen sogar nach Erhitzen. Folglich kann in diesen Fällen das lipophile oberflächenaktive Mittel zunächst in einem niedrigsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Äther, Aceton, Hexan, Chloroform usw., gelöst werden; dann wird die löslich zu machende Verbindung in dieser Lösung gelöst, und schließlich kann das Lösungsmittel abdestilliert werden«, Allerdings ist das vorstehend erläuterte Verfahren, bei dem das mit Wasser mischbare Lösungsmittel eingesetzt wird, in der praktischen Anwendung wirtschaftlicher, weil sich bei dieser Methode das Abdestiliieren des Lösungsmittels erübrigt.

Auch ist festzuhalten, daß das oberflächenaktive Mittel oder das mit Wasser mischbare Lösungsmittel, die erfindungsgemäß eingesetzt werden, nicht auf einzelne Verbindung beschränkt sind, sondern es können auch Gemische der Komponengen verwendet werden. Selbstverständlich können auch größere Mengen, als vorstehend angegeben, für das Löslichmachen der Verbindung . eingesetzt werden. Die auf diese Weise erhaltenen wässrigen Lösungen der Steringlykoside oder ihrer Esterderivate können entsprechend ihrem Verwendungszweck verdünnt und, versetzt mit isotonischen Mitteln, wie Natriumchlorid, Glukose usw., injiziert werden, oder sie können, versetzt mit Konservierungsmitteln, Süßstoffen, Aromastoffen usw., als innerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden. Erforderlichenfalls können auch Puffermittel zugesetzt werden.

Als erfindungsgemäß löslich zu machende Verbindungen seien genannt Glukoside, Lactoside, Maltoside von Cholesterin, ß-Sitosterin und Stigmasterin usw., und als Esterderivate der Sterinderivate seien genannt die Monoester von Cholesterylß-D-glukosid, ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid und Stigmasterylß-D-glukosid mit geradkettigen oder verzweigten, gesättigten

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oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Isocapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Oleinsäure, Arachidinsäure usw., aromatischen Carbonsäure^ wie Benzoesäure ubw., Aralkylcarbonsäuren, wie Phenylessigsäure, und heterocyclischen Säuren, wie Nicotinsäure usw., sowie Monoester der genannten Glukoside mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure usw., ebenso wie die Tetraester der genannten Glukoside mit aliphatischen Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Isovaleriansäure, Capronsäure usw. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung anhand einiger typischer Verbindungen im einzelnen. Die Beispiele 1 bis 10 basieren auf der Methode (1), während die Beispiele 11 bis 20 auf der Methode (2) basieren.

Beispiel 1

In 100 ml Äthanol werden 200 mg Cholesteryl-ß-D-glukosid durch Erhitzen gelöst, wonach in dieser Lösung 12 g POÄ"(20)-sorbitanmonooleat gelöst werden. Danach werden zur Gewinnung einer homogenen Lösung etwa 250 ml injektionsfähiges Wasser von etwa 60° C zugesetzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit 400 ml injektionsfähigea Wasser versetzt und als Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung gelagert. Beispielsweise werden für die Bereitung von Injektionen 400 ml dieser Vorratsflüssigkeit mit etwa 400 ml injektionsfähigem Wasser, das 50 g Glukose enthält, versetzt, mit einem weiteren Liter injektionsfähigem Wasser verdünnt, durch ein Membranfilter filtriert, in Anteile von je 5 ml aufgeteilt, in Ampullen abgefüllt und bei 121° C sterilisiert (20 Minuten). Dadurch werden gebrauchsfertige Injektionsmittel erhalten.

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Beispiel 2

In 10 ml Äthanol werden 100 rag ß-Stigmasterylß-D-lactosid durch Erhitzen gelöst, wonach 5 g Sucrose-raonopalmitat zugesetzt werden. Danach werden wie bei Beispiel 1 400 ml der Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet. Beispielsweise werden für die Bereitung eines innerlich anwendbaren Medikaments 400 ml der Originalflüssigkeit mit 0,6 g Methylparaben und 0,15 g Propylparaben versetzt und durch Erhitzen "gelöst, "und außerdem wird Weißzucker gelöst. Dann wird die Lösung mit 500 ml destilliertem Wasser verdünnt und ist so als innerlich anwendbares Medikament verwendbar.

Beispiel 3

In 100 ml Äthanol werden 200 mg ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid durch Erhitzen gelöst, und 15 g P0ii( 60)-Äther von hydriertem Rizinusöl werden zugesetzt. Dann werden wie bei Beispiel 1 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 4

In 30 ml Äthanol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid-monobutyrat durch Erhitzen gelöst, und diese Lösung wird mit 2,5 g POÄ(40)-iVther von hydriertem Rizinusöl versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet,

Beispiel 5.

In 50 ml Äthanol wird 1 g Cholesteryl-ß-D-glukosid-monolaureat durch Erhitzen gelöst, und dieser Lösung werden 40 g POä(20)-ketyläther zugesetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

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Beispiel 6

In 50 ml Äthanol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid-monopalmitat durch Erhitzen gelöst, und dieser Lösung werden 40 g POÄ(50)-Äther von hydriertem Rizinusöl zugesetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 7

In 50 ml Äthanol wird 1 g Stigmasteryl-ß-D-glukosid-monophenylacetat durch Erhitzen gelöst, und dieser Lösung werden 40 g P0A(20)-sorbitanmonostearat zugesetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 8

In 20 ml Äthanol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-ü-glukosid-mono-3,4,5-trimethoxybenzoat durch Erhitzen gelöst,und diese. Lösung wird mit 5 g POk(60)-Äther von hydriertem liizinusöl versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 erläuterte vVeise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 9

In 50 ml Äthanol wird 1 g Cholesteryl-ß-D-glukosid-monotoluolsulfonat gelost, und die Lgsung wird mit 10 g POA(25)-stearat versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 10

In 50 ml Äthanol wird 1 g ß-3itosteryi~ß-D-glukosid-tetraacetat durch Erhitzen gelöst, und diese Lösung wird mit 10 g P0Ä(20)~sorbitanmonooleat versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 beschriebeneWeise 400 ml Vorratsflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

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Beispiel 11

In einem Gemisch von 4 g Eigelblecithin und 5 ml Äthanol werden 200 mg ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid gelöst, und die Lösung wird mit 20 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-WoI.) des POA(60)-Athers von hydriertem Rizinusöl vorvetwa 70° C unter Rühren
versetzt, wobei homogen gelöst wird. Diese homogene Lösung wird mit 100 ml destilliertem Wasser verdünnt, um eine Originallösung für die pharmazeutische Verarbeitung zu bilden. Beispielsweise werden für Injektionszwecke 100 ml der Originalflüssigkeit mit etwa 700 ml injektionsfähigem Wasser, das 9 g Natriumchlorid enthält, verdünnt, weiterhin wird mit injektionsfähigem Wasser auf 1 1 aufgefüllt, durch ein Membranfilter
filtriert, in Anteile von je 5 ml aufgeteilt und in Ampullen abgefüllt. Die Atmosphäre Wird durch Stickstoff ersetzt, die Ampullen werden verschlossen und 20 Minuten lang bei 121° G
evakuiert. Danach ist das Injektionsmittel gebrauch-esfertig.

Beispiel 12

In einem Gemisch von 4 g Sorbitan-monooleat und 5 ml Äthanol werden 200 ml Cholesteryl-ß-D-glukosid gelöst, und die Lösung wird mit 20 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von
POÄ(20)-monooleat von etwa 70° C versetzt. Danach werden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 13

In einem Gemisch von 2 g Sorbitan-monooleat und 3 ml Benzylalkohol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid-monopropionat
gelöst, und die Lösung wird mit 15 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von Cremophor ED (POA^-, Rizinusöl) von etwa
70° C unter Rühren versetzt. Dann werden auf die in Beispiel beschriebene Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

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Beispiel 14

In einem Gemisch von 2 g POÄ(4,2)-laurylather und 2 g Propylengiykol wird 1 g Cholesteryl-ß-D-glukosid-mono-isocaproat gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 15 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von POA(25)-laurylather von etwa 70° C versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 15

In einem Gemisch von 2,5 g POÄ(10)-Ättier von hydriertem Rizinusöl und 3 ml Äthanol wird 1 g Stigmasteryl-ß-D-glukosidmonocaprat gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 15 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) des POÄ-(60)-Äthers von hydriertem Rizinusöl von etwa 70° C versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 11 erläuterte Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 16

In einem Gemisch von 3 g Sorbinat-sesquioleat und 5 ml Äthyläther wird 1 g Cholesteryl-ß-D-glukosid-monolaureat gelöst, und nach Abdestiliieren des Äthers wird die Lösung unter Rühren mit 15 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von P0A(20)-monolaureat von etwa 70° C versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 17

In einem Gemisch von 3 g Sorbitan-monopalmitat und 5 ml Äthanol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid-monopalmitat gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 20 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) des POA(60)-Äthers von hydriertem Rizinusöl von etwa 70° C versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 11 erläuterte Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

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Beispiel 18

In einem Gemisch von 2 g Glyceryl-monostearat und 3 g Propylenglykol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-Dxglukosid-monophenylacetat durch Erhitzen gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 15 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von POÄ(20)~ ketyläther von etwa 70° C versetzt. Danach werden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise die Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 19

In einem Gemisch von 1 g Sucrose-distearat und 2 g Macrogol 300 (PAG 300) wird 1 g Stigmasteryl-ß-D-glukosid-mononicotinat durch Erhitzen gelöst/ und diese Lösung wird unter Rühren mit 10 ml einer wässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von POÄ(25)~ lauryläther von etwa 70° C versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bereitet.

Beispiel 20

In einem Gemisch von 3 g Sorbitan-monostearat und 5 ml Äthanol wird 1 g ß-Sitosteryl-ß-D-glukosid-tetracaproat durch Erhitzen gelöst, und die Lösung wird mit 25 ml einer/frässrigen Lösung (20 Gew.-%/Vol.) von POÄ(20)-monooleat von etwa 70° C versetzt. Dann werden auf die in Beispiel 1 erläuterte Weise 100 ml Originalflüssigkeit für die pharmazeutische Verarbeitung bsreitet.

Patentanspruch:

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen von Steringlykosiden und ihrer Esterderivate, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Gruppe der Steringlykoside und ihrer Esterderivate löslich gemacht wird, indem (1) die Verbindung in einem niederen aliphatischen Alkohol gelöst wird, wonach ein hydrophiles nichtionisches oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird, oder indem (2) die Verbindung mit einem lipophilen oberflächenaktiven Mittel oder seiner Lösung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gemischt oder darin gelöst wird, wonach ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird.

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