DE2514183A1 - 1,1-diaryl-1-oxadiazol-alkylamine - Google Patents

1,1-diaryl-1-oxadiazol-alkylamine

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DE2514183A1
DE2514183A1 DE19752514183 DE2514183A DE2514183A1 DE 2514183 A1 DE2514183 A1 DE 2514183A1 DE 19752514183 DE19752514183 DE 19752514183 DE 2514183 A DE2514183 A DE 2514183A DE 2514183 A1 DE2514183 A1 DE 2514183A1
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methyl
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Gilbert William Evan Adelstein
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Description

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DR. J'\v. :.;■ -CH-1IWAUER
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DR. J. ;:. ■.. ..- .1 H.-l. WOLFF DR. JuR. K. - '..: v- a:, ii -i!..
62S FRAH K Ki *T AM MAiN-HOCHSt 251A183 19. März 1975
Unsere Nr. 19 757
G.D. Searle & Go. Skokie, 111., V.St.A.
1,1-DiaryI-1-oxadiazol-alkylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen .Formel:
-R
\ ι
N-(AIk)-Q-Ar
N-CAIk)-C R" J
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worin Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar den Phenyl-, ■ Pyridyl- oder einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituent Halogen oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und R' und R'' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Aza-bicycloalkanrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen mit mindestens 5 Atomen in jedem Ring der Azabicycloalkan-Struktur, darstellen.
Beispiele für Alkylenreste Alk sind der Äthylen-, Propylen- oder Trimethylenreste Beispiele für Alkylreste sind der Methyl—, Äthyl-, Propyl— und Butylrest, und die Bezeichnung Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. R1 und R11 bilden zusammen mit dem Stickstoff einen AzabicycloaTkanrest, wofür
,_ -octrvl— ._ .χ» c trials Beispiele der 2-Azabicyclo^.2.,2/—, "6-Azabicyclo/5.2.Jl/— und 3-Azabieyclo/5e2.^7nonylrest angeführt seien; eine bevorzugte Ausführungsform stellen der 7~Azabieyclo/2e2.J^7heptyl- und 2-Azabicyclo/5.2.2/oetylrest dar·
Die erfindungsgemäßen Basen bilden nicht—toxische Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren. Derartige Salze entstehen mit Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt, indem man ein Tetrazol der allgemeinen Formel:
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^N-(AIk)-C-Ar R"^ I
II
worin Alk, Ar, X, R1 und R1· die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen» mit einer azylierenden Verbindung der allgemeinen Formel:
(R111CO),
Il
•der R11O-Cl
worin R1*· einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen unter Zuriicklassung von Wasserstoff leicht entfernbaren Rest wie den Carathoxyrest darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin oder einem beliebigen inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Hethylenchlorid oder Cyelohexan, in Gegenwart eines Säurefängers wie Triethylamin, Piperidin oder Kaliumcarbonat unter Bildung des Oxadiazole der Formel I umsetzt.
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
CN N-(AIk)-C-Ar
III
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.ι,. 25U183
worin Alk, Ar, X, R1 und R1' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Anlehnung an die von G.Moersch und JD. Morrow, J. Med. Ghem., _10, 149 (1967) beschriebenen Methoden mit einem Azidion umsetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine Hai ogenalkylverbindung der Formel:
Ar-C-AIk-Z
IV
worin Ar, Alk, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z Chlor oder Brom darstellt, mit einem Amin der Formel HNR1R11, worin NR1R1* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Methylenehlorid, 4-Methyl-2-pentanon oder Cyelohexan in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin, Piperidin oder Kaliumcarbonat zum Oxadiazol der Formel I umsetzt« Dieses Reaktionsgemisch muß erhitzt werden, um die Umsetzung vollständig zu gestalten. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt; Reaktionszeit und- temperatur können jedoch variiert werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsge-
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mäßen Verbindungen wird ein Hydrazid der Formel:
O O
Ii I!
C-NHNH-CR
I
Ar-C-AIk-NR1R"
worin Ar, Alk, R, R1, R11 und X die vorstehend angegebene -Bedeutung besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphorylchlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Methylenchlorid oder Cyelohexan unter Bildung des Oxadiazols der .Formel I umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind wirksame Mittel gegen Diarrhöe. Daneben sind sie nur in sehr geringem Ausmaß analgetisch wirksam.
Die Wirkung gegen Diarrhöe und die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird am Beispiel der Aktivität des 5-/T,1-Diphenyl-3-(2-azabicyclo/2.2.^7oet-2-yl)propyl7-i 2-methyl-1,3»4~oxadiazols in folgenden Tests demonstriert: Die Wirkung der Verbindungen gegen Diarrhöe wird anhand ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der gastrointestinalen Motilität gezeigt.
Test mit einer Mahlzeit aus Holzkohle
Das verwendete Verfahren wurde aus bekannten Verfahren entwickelt (Macht und Barba-Gose, 1931 und Janssen und Jageneau, 1957). Männliche Charles River-Mäuse (Gewicht 20 bis 25 g, 6 Versuchstiere), die zuvor 24 Stunden gehungert hatten, wurden
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mit der Te3tverbindung vorbehandelt, wobei diese oral in wässriger lösung oder in Suspension in 0,5$ Methylcellulose verabreicht wurde. Dabei wurde ein konstantes Volumen von 10 ml pro kg verwendet. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung erhielten die Tiere eine einzige orale Dosis an Holzkohle (0,2 ml einer 10$ igen Kohlesuspension in 1,0$ Methyleellulose pro Maus). 3,5 Stunden nach dieser Verabreichung wurden, die Tiere geschlachtet und der Blinddarm (Caeeum) wurde auf Anoder Abwesenheit von Holzkohle untersucht, wobei das Unter— suchungsergebnis nur ja oder nein lautete.
Die mittlere wirksame Dosis (ED^q) wurde für jede Verbindung nach der logistischen Methode von Berkson (1953) ermittelt·
Durch Rizinusöl verursachte Diarrhöe bei der Ratte
Ausgewachsene männliche Charles River-Ratten wurden in Gemeinschaftskäfigen 24 Stunden vor dem Test hungern gelassen, wobei sie freien Zugang zu Wasser hatten. Die Verbindung wurde intragastrisch (in 0,5$ Methylcellulose suspendiert) 1 Stunde vor der Verabreichung des Rizinusöls (1,0 ml pro Ratte, intragastrisch) gegeben. Die Ratten wurden dann auf Auftreten oder Ausbleiben von Diarrhöe stündlich bis 8 Stunden nach Verabreichung des Rizinusöls beobachtet. Nach der Methode von Berkson (1953) wurde die mittlere effektive Dosis für die stündlich ermittelten Ergebnisse berechnet.
Die analgetische Wirkung wurde an der Maus mit der heißen Platte und dem Test mit dem Schwanzclip bestimmt.
Test mit heißer Platte bei der Maus
Eine ausgewachsene männliche Maus von 18 bis 25 g Gewicht wird in einem begrenzenden Zylinder auf eine heiße Platte gesetzt, wobei die Temperatur auf 55— 0,3°0 eingeregelt wird. Die Reak-
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ticmszeit der Maus, bis zu welcher sie einen Fuß leckt oder zu springen beginnt wird 60, 40 und 20 Minuten und 30, 60, 90 und 120 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung ermittelt. Die "normale" Reaktionszeit ist der Mittelwert der 3 Reaktionszeiten vor der Behandlung. Ein positives Ergebnis liegt dann vor, wenn die Reaktionszeit zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Behandlung mehr als das Doppelte der normalen Zeit beträgt· Eine Dosis der Testverbindung (50 mg pro kg, intraperitoneal) wird als aktiv betrachtet, wenn 50$ oder mehr der Tiere eine positive Reaktion geben.
Test mit dem Schwanzolip
Ein Spezialclip wird am Schwanzansatz der Maus (ausgewachsen und männlich, Gewicht 18 bis 25 g) befestigt, dann wirddie Zeit, bis zu der das Tier sich zu drehen beginnt und am Clip beißt, gemessen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird 1/2 Stunde vor der WirkstoffVerabreichung ermittelt. Nur solche Mäuse, die versuchen, den Clip zu beißen, werden für den Versuch verwendet. Die Testverbindung wird sodann intraperitoneal verabreicht und die Reaktion auf das Anbringen des Clips wird 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine positive Reaktion liegt vor, wenn das Tier mehr als doppelt solang wie vor der Verabreichung braucht, um nach diesen Zeitspannen am Clip zu beißen. Eine Testverbindung wird als aktiv betrachtet, wenn 50$ oder mehr der Tiere eine positive Reaktion zeigen.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Materialmengen auf das Gewicht, falls nichts anderes gesagt wird.
Beispiel Ί
Ein Gemisch aus 26,3 Teilen 2,2-Dipk»nyl-4-(2-azabicyclo-
9»0 Teilen Natriumazid, 7,4 Teilen
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Ammoniumchlorid und 0,12 Teilen. Lithiumchlorid in 60 Volumenteilen Dimethylformamid wird. 12 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird der entstandene feststoff abfiltriert. 11,2 Teile dieses 5-/T, 1-Dipheriyl~3-(2~azabicyclo/2.2.^oct-2~yl)propyl7'-1H~tetrazols und 13,04 Teile Acetanhydrid werden in 50 Volumenteilen Pyridin gelöst und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert und das Firtrat wird zur Trockene eingeengt. Der resultierende Rückstand wird in wässriger Kaliumcarbonatlösung suspendiert, die Suspension wird mit Methy3?<Phlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Einengen der Extrakte erhält man einen Feststoff, der in Äther aufgenommen wird. Beim Stehen liefert die ätherische Lösung ein kristallines Material aus 5-/T,i-Diphenyl-^-CS-azabicyclo-/2.2.27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol vom F. 100 1020C.
Ersetzt man das Anhydrid diii'ch 16,3 Teile Acetylchlorid, so erhält man bei Wiederholung das gleiche Produkt.
Beispiel 2
11,2 Teile 5~ß,1-Diphenyl-3~(2™azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)-propyl7~iH~tetrazol werden mit 13»5 Teilen Propionsäureanhydrid nach der Vorschrift von Beispiel 1 umgesetzt, wobei man das 5-/T,1-Diphenyl-3-(2-azabieyclo/Z.2.27oct~2-yl)propyl7~ 2~äthyl-1,3»4-oxadiazol vom F, 96 - 98,50C erhält. Löst man 0,9 Teile dieser Verbindung in 0,25 Teilen 85$ iger Phosphorsäure und 30 Volumenteilen Aceton, so erhält man nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck eine Aufschlämmung, aus der nach dem Umkristallisieren aus Methanol das 5-/T, 1-Dipheny 1-3-(2-azabi cyclop. 2.270c t-2-yl) pro pyl7-2-äthyl-1,3,4-oxadiazol-phosphat vom F. 175 - 1780C erhalten wird.
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Beispiel 3
36 Teile 2,2-Diphenyl-4~(3~azabicyclo/5.2.27non-3-yl)butyro-nitril, 9»8 Teile Natriuiaazid, 8,06 Teile Ammoniumchlorid und 0,15 Teile Lithiumchl9rid werden in 50 Volumenteilen Dimethylformamid 12 Stunden auf 125°C erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und ein weißer Feststoff wird abfiltriert. Dieser wird mit Dimethylformamid und Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das 5-/T,1-Diphenyl~3-(3~azabicyclo/3«2.27non—3-yl)-propyl/MH-tetrazol vom P. 284 - 286°G erhält.
10,0 Teile dieses 1H-Tetrazols und 20,5 Teile Acetanhydrid werden in 100 Volumenteilen Pyridin 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und das Pyridin wird durch Einengen bl^e vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann wird der Äther bei vermindertem Druck abgedunstet und der zurückbleibende Peststoff wird aus einem Gemisch aus -n-ther und n-Pentan umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man das 5-/T,1-Diphenyl-3-(3-azabicyclo/5.2.27non-3-yl)propyl7~2-methyl-1,3,4-oxadiazol vom P. 137 - HO0G.
Beispiel 4
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Reaktionsteilnehmer, so daß das jeweilige Nitril in das Tetrazol und dann da3 Oxadiazol überführt wird, so erhält man folgende Produkte:
5-i/T-Phenyl-1-(2-pyridyl)-3-(3-azabicyclo/5.2.^7non-3-yl)propyl7-2-methyl-1»3 >4-oxadiazol, P. ca. 117,5 1200C,
5-/T-Phenyl-1~(2-pyridyl)-4-(3-azabicyclo/5.2.27non-3-yl)butyl7-2~methyl-1,3,4-oxadiazol,
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5-/[T,1~Diphenyl-3-(8-azabicyclo/4.3.07non-8-yl)-propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol.
Beispiel 5
15 Teile 2,2-Diphenyl-4-brombutyronitril werden mit 12,9 Teilen 7-Azabicycloi/2.2..*7heptan durch Rückflußkochen in 100 Volumenteilen Äthylenglycolmonomethyläther kondensiert. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrige Salzsäureextrakt wird mit Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, dann wird der Äther bei vermindertem Druck abgedunstet, wobei man das 2,2-Diphenyl-4-(7-azabicyclo-/2\2._i7nept~7-yl)butyronitril vom F. 79 - 81°G erhält. 4,9 Teile dieses Butyronitrils, 1,5 Teile Natriumazid, 1,2 Teile Ammoniumchlorid und 0,023 Teile Lithiumchlorid werden in 50 Volumenteilen Dimethylformamid 12 Stunden auf 125°0 erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und der entstandene Feststoff wird vom Dimethylformamid abfiltriert und mit Dimethylformamid und Wasser gewaschen. Das getrocknete Produkt 5-/T,1-Diphenyl-3~ (7-azabicyclo/5.2.j7hept-7-yl)propyl7~1H-tetrazol schmolz bei 284 bis 2860G.
2,15 Teile dieses Tetrazols und 4,9 Teile Acetanhydrid werden in 20 Volumenteilen Pyridin 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann wird der Äther entfernt und man erhält ein Rohprodukt, das nach dem Umkristallisieren aus Pentan das 5-ZT,1-Diphenyl-3-(7-azabicyclo^?.2.4i7neP1:-7-y-L)ProPyi7-" 2~methyl-1,3,4-oxadiazol vom F. 130 - 1320C liefert.
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Beispiel 6
2,0 Teile 5-Z^-I)heöyl'-1-(3~pyridyl)«3-(2-azabicyclo/2.2.27~ oct-2-yl^propyl7-iH-tetrazol werden mit 4*0 Seilen Acetanhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt,, wobei man das 5-ZT-Phenyl-1-(3-pyridyl)-3"(2-azabicyclo?/"?e2.27oct-2-yl)propyl7~2~Möthyl-1,3> 4-oxadiazol erhält.
0,54 Teile dieses Oxadiazols werden mit 0,215 Teilen Oxalsäure in 6,0 Teilen Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 6,0 Tei-? len Äther verdünnt, wobei man einen weißen Niederschlag erhält, der abfiltriert, mit Methanol/Äther und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei man das 5~/"*1~ Phenyl-1-(3-pyridyl)-3-(2-azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)propyl/-2~methyl~1,3,4-oxadiazol~oxalat vom i\ 171 - 172°C erhält.
Beispiel 7
1,6 Volumenteile Chlorglyoxylsäureäthylester werden unter Rühren zu einer Suspension von 5-/T,1-Diphenyl-3-(2-azabicyelo-< ^2.2.27oct~2-yl)propyl7-1H-tetrazol i& Pyridin zugegeben. Nach 15 minütigem Rühren bei -60G wird das Gemisch unter Rühren auf 600C erwärmt und etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und abgestreift, wobei man einen Rückstand erhält, der in Wasser gelöst wird. Beim Behandeln dieser Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat in Wasser erhält man einen Feststoff, der in Äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum abgestreift, wobei ein braunes Gummi erhalten wird. Dieses wird in Äthanol gelöst und die Lösung wird mit überschüssigem Chlorwasserstoff behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Äthanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man das 5-/T, 1~Diphenyl~3-(2~azabictyclo/2.2.27-
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oct-2-yl)propyl/-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäureäthylester-h.ydrochlorid vom F. 198,0 - 20O0C erhält.
8,0 Teile dieses Oxadiazols werden in 200 Volumenteilen 5f» iger Natriumhydroxidlösung suspendiert und die Suspension wird 5 Minuten am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur fällt ein Gummi aus, das in Wasser gelöst wird. Die resultierende Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässrige Phase wird auf pH 6 eingestellt, wobei man ein Gummi erhält. Dieses wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden vereinigt und dann im Vakuum abgestreift, wobei ein Feststoff entsteht. Dieser wird in Methylenchlorid aufgenommen, die resultierende Lösung wird filtriert und die Filtrate werden auf ein kleineres Volumen eingeengt. . Beim Verdünnen mit Methanol entsteht ein .feststoff, der abfiltriert, mit einem Äther/Methanol-Gemisch gewaschen und getrocknet wird, wobei man das 5-/T,1-Diphenyl-3~(2-azabicyclo-.2.27oct-2-yl)propyl7~1,3»4~oxadiazol-2-carbonsäure-hydrat
vom F. etwa 128 - 129°G erhält.
3,1 Teile dieses Oxadiasols werden in einem Ölbad 15 Minuten erhitzt, wobei das Oxadiazol schmilzt und ein Gas entwickelt. Das bei dieser Behandlung resultierende Gas wird mit Äther extrahiert, die Extrakte werden im Vakuum abgestreift. Das resultierende Gummi wird mit überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt und auf O0C abgekühlt. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man das 5-/T,1~Diphenyl-3-(2-azabicyclo/?. 2 ._27oct-2-yl) propyl7~1,3,4-ox:adiazol-hydrochlorid vom F. 233 - 234,50C erhält.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 5,69 Teilen 2-Phenyl-2-(2-pyrid^l)-4-(2-aza-
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~1>~ 25U183
bicyclo/2.2e-27oct-2-yl)butyronitril, 1,67 feilen Natriumazid, 1,38 Teilen Ammoniumchlorid und 0,025 Teilen Lithiumchlorid in 30 Volumenteilen Dimethylformamid wird unter Stickstoff Stunden bei 12O0C gerührt. Nach beendeter Reaktionszeit wird das Gemisch abgekühlt und filtriert, der gesammelte Niederschlag wird mit Dimethylformamid und Wasser gewaschen. Dann wird der Niederschlag in 100 Volumenteilen O,2n-Natriumhydroxydlösung gelöst, die resultierende Lösung wird filtriert und die Filtrate werden mit verdünnter Salzsäure neutrali~ siert. Das sich abscheidende Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man das 5-ZT-Phenyl-1-(2-pyridyl)-3-(2-azabicyelo/2.2.27oet~2~yl)propyl7-iH""tetrazol vom *"· etwa 253 - 2540C
4,62 Teile dieses Tetrazole, 40 Volumenteile Pyridin und 14 Volumenteile Acetanhydrid werden 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und durch Zusatz von Wasser zersetzt. Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Rückstand wird in gesättigter wässriger Natriumbiearbonatlösung und Äther aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Dann werden die Extrakte filtriert und das ffiltrat wird eingeengt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und diese Lösung wird filtriert. Beim Zusatz von überschüssigem Chlorwasserstoff in Isopropanol zu dieser Lösung bildet sich ein Niederschlag, der gesammelt und in Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und dann alkalisch gestellt. Dann wird das Produkt mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Abdunsten des Lösungsmittel erhält man das kristalline 5-/T-Phenyl-1-(2-pyridyl)-3-(2-azabicyclo^.2.j7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol vom F» 109 - 11O0C.
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25H183
Beispiel 9
4,08 Teile 2~(4-Ghlorphenyl)~2-phenyl~4-(2-azabicyclo/2.2.<27~ oct-2-yl)butyronitril, 50 Volumenteile Dimethylformamid, 1,09 Teile Natriumazid, 0,90 Teile Ammoniumchlorid und 0,030 Teile Lithiumchlorid werden unter Rühren 13 Stunden auf 1100G erhitzt. Das nach der Vorschrift von Beispiel 8 isolierte Produkt besteht aus 5-/T-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-(2-azabicyclo-/2".2.-27oct-2-yl)propyl7-1H-tetrazol, das bei etwa 277 bis 2780G schmilzt. Dieses Tetrazol, 25 Volumenteile Pyridin und 5,0 Volumenteile Acetanhydrid werden 2,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktionszeit wird die Lösung abgekühlt und das Gemisch wird durch Zusatz von Wasser hydrolysiert· Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Rückstand wird in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird abgetrennt und das Lösungsmittel wird abgedunstet, wobei ein Rückstand verbleibt, der nach dem Kristallisieren das 5--</T-(4-Chlorphenyl)-1-phenyl-3-( 2-azabicyclo/2*. 2.2/oct-2-yl) propyl7~2~methyl~1,3,4-oxadiazol vom P. 97 - 1020G ergibt.
Beispiel 10
7,32 Teile 2,2-Bis-(4-chlorphenyl)~4-(2~azabicyclo/2\2.j^~ oct-2-yl)butyronitril, 1,77 Teile Natriumazid, 1,45 Teile Ammoniumchlorid, 0,020 Teile Lithiumchlorid und 60 Volumenteile Dimethylformamid werden vereinigt und unter Stickstoff über Nacht bei 10O0G gerührt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemische erhält man einen feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wobei man das 5-/T,1-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(2-azabicyclo^/2.2e27oct-2-yl)propyl7-tetrazol vom E1. 263 - 264°C erhält·
5,44 Teile dieses Tetrazols, 50 Volumenteile Pyridin und 10 Volumenteile Acetanhydrid werden vereinigt und 2,5 Stunden
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25H183
am Rückfluß gekocht. Das Keaictionsgemi3Ch wird mit Wasser zersetzt und das Lösungsmittel wird abgedunstet. Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Äther vermischt. Der Äther wird abgedunstet und der Rückstand wird erneut in Äther gelöst und mit überschussißα& Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Der sich abscheidende Feststoff ergab das 5-/T,1-Bis-(4-chlorphenyl)-3-(2-azabicyclo-/2.2.,27oct-2-yl)propyl7~2~methyl-1,3, 4-oxadiazol-hydrochloridhemihydrat vom F. etwa 165 - 175°G.
Beispiel 11
Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wird 1-Pheuyl-i-(3-tolyl)-4-(2~azabicyclo/2\2.j^oct-2-yl)butyronitril in das 5-/T-Phenyl-1-(3-tolyl)-3-(2-azabicyclo/2".2.27oct-.2-yl)propyl7-1H-tetrazol und dieses in das 5-/T-Phenyl~1-(3-tolyl)-3-(2~ azabicyclo/^.2.27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4~oxadiazol überführt .
Beispiel 12
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 werden 27,3 Teile 2-(2-Pyridyl)-2-(3-tolyl)-4~(2-azabicyclo/2.2.27oct-2-yl)butyronitril mit 7,95 Teilen Ammoniumchlorid, 9i75 Teilen Natriumazid und 0,15 Teilen Lithiumchlorid in 75 Volumenteilen dimethylformamid umgesetzt, wobei man das 5-/T-(2-Pyridyl)-1-(3-tolyl)-3-(2-azabicyclo/2\2.27oct-2-yl)propyl7~lH~tetrazol erhält. Dann werden 1,1 Teile dieses Tetrazols, wiederum nach dem Verfahren von Beispiel 1, mit 1,15 Teilen Acetylchlorid in 10 Volumenteilen Pyridin umgesetzt, wobei das 5-/T-(2-Pyridyl)~1-(3-tolyl)-3~(2-azabicyclo/2\2.j^oct-2-yl)propyl72~methyl-1,3,4-oxadiazol entsteht.
Beispiel 13
1,90 Teile 2,2-Diphenyl-4-(2-azabicyclo/2\2.27oct-2-yl) vale-
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25 H183
ronitril, 1,13 Teile. Natriumazid, 0,93 Teile Ammoniumchlorid, 0,17 Teile lithiumchlorid und 20 Volumenteile Dimethylformamid werden 12 Stunden am Eückfluß gekocht· Der sich anschließend ausscheidende Feststoff bestand aus 5-/T,1-Di= phenyl-3- (2-azabicyclo/2*. 2.27oct-2-yl) butyO/1 H-t e trazol.
0,800 Teile dieses Tetrazols und 1,6 Teile Acetanhydrid werden in 8,0 Volumenteile Pyridin gelöst und 2 Stunden am Eückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Eückstand wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Extrakte erhält man einen Feststoff, der aus einem Äther/n-Pentan-Gemisch umkristallisiert wird. Dabei erhält man das 5-Z^»1-3)lPb-enyl-3-(2«azabicycloi/2".2.27oct-2-yl)buty27-2~methyl-1,3,4-oxadiazol vom F, 128 -1330C.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2~Diphenyl-4-(2~azabicyclo/2.2.27-oct~2-yi)3*methylbutyronitrli anateile des 2,2-Diphenyl-4-(2-azabicyclo22.2.j7OG*~2-yl) valer-onitrils, so erhält man das 5-/T,1-Diphenyl-3-(2*-a3abicyolo4/2»2.-27oct-2-yl)-2-methyl= propyl72~methyl-1,3,4-oxadiazole
Beispiel 14
2,6 Teile 5-/Ϊ,1-Diphenyl-3(6-azabiöyclo/5.2.j7oct-6-yl)-prppyl^iH-tetrazol werden mit 10 Teilen Acetanhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wobei man das 5-/T,t-Diphenyl-3-(6-azabieyclo/5w2»j7oGt-6-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol vom F. 98 - 1010G erhält.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 1,07 Teilen 5~(1,1-Diphenyl-3~bromopropyl)-2-methyl-1,3,4-oxadiazol, 0,49 Teilen Isochinuclidin-hydro-
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^ 25U183
clalorid, 0,46 !'eilen Kaliumcarbonat, 0,17 Seilen Kaliumiodid, 1 Teil Wasser und 3,2 Teilen 4~Methyl-2-pentanon wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Dannwird das Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit
Yiasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man einen halbfesten Rückstand, der in
Äther aufgeschlämmt wird. Der Peststoff wird abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei ein öliger
Rückstand verbleibt, der in siedendem Hexan aufgenommen wird· Die Hexanlösung wird dekantiert und abgekühlt und der sich
bildende ölige Feststoff wird abfiltriert. Beim Abdunsten des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man das 5-^T»1-Diphenyl-3-(2~azabicyclo/2\2.27oct-2~yl)propyl7~2~methyl-1,3,4-oxadiazol als öligen Rückstand.
Beispiel 16
Pharmazeutische Zubereitungen in Form von Tabletten werden wie folgt hergestellt: 2,5 Teile 5-ZT,1-Diphenyl-3-(2~azabicyclo-/2.2.27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol werden sorgfältig mit 41,0 Teilen Polyvinylpyrrolidon vermischt und dann gesiebt. Das Gemisch wird mit Isopropylalkohol granuliert, auf Horden ausgebreitet und 16 Stunden bei 500G getrocknet. Das
getrocknete Granulat wird gesiebt, die Körner werden sorgfältig mit 1,0 Teilen Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpresst» Die Tabletten wogen 90,0 mg und
enthielten 2,5 mg Wirkstoff pro Tablette.
Zur Herstellung von Tabletten aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Streckmittel verwendet werden.
Hierzu gehören Zucker wie Lactose, Rohrzucker oder Mannit,
Stärken wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke,
Cellulosederivate wie Äthylcellulose, Methylcellulose, Cellu-
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loseacetatphthalat, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetatphthalat, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwolleamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Äthylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole und andere nicht-toxische und verträgliche füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleit- ' mittel, die pharmazeutischen Zubereitungen üblich sind.
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Claims (1)

  1. 25H183
    Patentansprüche
    Verbindung der fonnel
    N-(AIk)-C-Ar
    worin Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, X Wasseret off , Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar den Phenyl- oder Pyridylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituent aus Halogen oder einem Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen besteht, und R1 und R1* zusammen mit dem Stickstoff einen Azabicycloalkanrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Atomen in jedem Ring der Azabicycloalkanstruktur darstellen.
    2· Verbindung der allgemeinen Formel:
    . X
    vT
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    ~20~ 25 H
    worin Ar, Alk, X und E. die vorstehend angegebene Bedeu tung besitzen.
    3. 5-/T, 1-I>iphenyl-3-(2~azabicyclo/2\2.2/oct-2-yl)propyl7 2-methyl~1,3»4-oxadiazol.
    4·· 5-/7» 1-Diphenyl-3-(2-azabicyclo^2.2.27oct-2-yl)propyl7 113 9 4-oxad__iazol.
    5. 5-Z'T-
    yl)propyl7~2-"methyl-1,3, 4-oxadiazol.
    jl)propy3i7-.2--Eiethyl-1,3, 4-oxadiazol.
    7. 5-/T, 1-Diphenyl-3»(2»:2;abicycloZ2.2.>27oct-2-yl)piK)pyl7-2-ät hyl-1,3» 4-rOxadiazol«
    8. 5-/Ϊ, 1 -Diphenyl-3- (7-aza bicyclqZ?. 2. J/hept-7-yl) propyl/-2-me thyl-1,3 j 4-™>oza.aiazo?. e
    9. 5-/Tf 1~Piphenyl-3->(3-azabicyclo(i/5»2.>27non-3-yl)propyl7-2~ffi8thyl-1,3»4-oxadiazol.
    » 1-Dipb.enyl-3-(6-azabicyclo/5e2.1j:7oct-6-yl)propyl7-2-methyl-1,3»4-oxadiazol.
    11e Verfahren zur Herstelluag von Verbindungen der allgemeinen Formel:
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    worin Alk einen geradkettigen oder rerzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar den Phenyl- oder Pyridylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest, dessen Substituerit aus Halogen oder einem Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen besteht, und Rf und R11 zusammen mit dem Stickstoff einen Azabicycloalkanrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Atomen in jedem Ring der Azabicycloalkanstruk— tür darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    JJU
    worin Alk, Ar, X, R1 und R11 die vorstehend angegebene
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    25H183
    Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
    0 (R1■· GO)9O oder R'!« CGI
    worin R1 f' einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen unter Zurucklassung von Wasserstoff leicht entfernbaren Rest darstellt, umsetzt, oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    »R
    ZBZL
    worin Ar, Alk, R und X die vorstehend angegebene Bedeu- " tung besitzen und Z Chlor oder Brom darstellt, mit einem Amin der Formel HNR1R'1, worin NR'R'' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
    nach Anspruch 11
    12. Verfahren/zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    N-(AIk)-C-Ar
    V \
    worin Alk, Ar, R und X die vorstehend angegebene Bedeu«
    509841/0997
    25Η183
    tung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daii man a) eine Verbindung der allgemeinen .Formel
    worin Alk und Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
    0 Il -R··» CO)2O oder Rf11CCl
    worin R1'' einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen unter Zurücklassung von Wasserstoff leicht entfernbaren Rest darstellt » umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Z(AIk)-C-Ar
    worin Ar, Alk, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Z Chlor oder Brom darstellt, mit einem Amin der Formel
    509841/0997
    -Ar. 25U183
    umsetst«
    13· Verfahren nach Anspruch, 1I3 dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der- Formel (Els!CO)pO Aeetanhydrid verwendet.
    14. Verfahren11!^ ikgrSiMluäl von 5-/T, 1-Diphenyl-3-(2-azabi» cyclo/^e2.27Oct-2-yl)propyl7-2-metayl-1,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet9 dsß man 5-/Ϊ»1-Diphenyl~3-(2-azabieyelo/2,2.27oct-2-'yl)propyl7-1H-tetrasol mit Acetanhydrid umsetzt.
    -r- Tr j> . nach Anspruch 12 r- /^ * -^- · -.^/
    15» Verfahren sur He rs τ ellung von 5-/,T, i-Dipfesnyl-3-iazabx= cyclo/2'.2.^7oct-2-yl)propyl7~1,3,4-oxadiazoI, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T, 1-Diphenyl^-(2-azabicyclo-/2.2.27oct-2-yl)propyl»-1H-tetrazol mit Chlorglyoxylsäureäthylestar umsetzt.
    16. Verfahren zur Herstellung von 5~ZT-Phenyl-1-(2-pyridyl)-3-(3-azabieyclo/5.2.i27non-3-yl)propyl7-2-methyl-1,3i 4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T-Pheny1-1-(2-pyridyl) -3- (3-azabicy clo/5 · 2.2/non-3-yl) propyl7-1 H-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt.
    17. Verfahren11^ fcSSl^l&uü von 5-Z^-phenyl-1-(3-pyridyl)-3-( 2-azabicycloZ2.2 .^oot^-yl) propyl7"2-methyl-1,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T-Phenyl-1-(3-pyridyl)-3-(2-azabicyclo^?.2.27oct-2-yl)propyl7-1H-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt.
    18. Verfahre^ifr ^S5S?%i4uli von 5-/T,1-Diphenyl-3-.(2-aza= bicyclo/Jo 2.27oc t-2-yl) propyl7«2~ät hyl-1 ,.3 9 4«oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,1-Dipheny1-3-(2-azabicyoloZ2.2.27oct-2-yl)propyl7-1H-tetraaol mit Propionsäureaahydrid umsetzt.
    19. Verfahren &zurAR§?£ll§$±\lng von 5-/T, 1-Diphenyl~3-(7-aza=
    bicyclo/2\ 2.j7nePW-yl)propyl7~2-methyl-1,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5—/Τ,Ι—Diphenyl—3-(7-aza=t bicyclo/?.2.i/hept-7-yl)propyl7-1H-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt.
    ο,λ tr χ. ^ nach Anspruch 11 ,-/?-. -^- ,_ ι η r-τ ι_·
    2ϋ· Verfahren zur HersfeXlung von 5-/T,1-Diphenyl-3~(3-azabi=s cycla/3.2.27non-3-yl)propyl7-2-methyl-1,3»4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß nan 5-/T,1-Diphenyl-3-(3-azabi=« cyclo/3*.2.27non-3-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt.
    21. Verfahrenniur ÄerI?e2Sung von 5-/J,1-Diphenyl-3-(6-azabi» cy elo/3*. 2. j7oct-6-yl) propyl7-2-me thy 1-1,3»4-oxadiazol,
    dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,1~Diphenyl~3~(6-aza= bicyclo/B'^.Jy'oct-e-ylJpropyl-IH-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt.
    22. Verfahren zur Herstellung von 5-/T,1-Diphenyl-3-(2-azabi= cyclo/2.2.^7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(i,1-Diphenyl-3-brompropyl)-2-methyl-1,3,4-oxadiazol mit Isochinuclidinhydrochlorid umsetzt.
    23· Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 im
    Gemisch mit einem pharmazeutisch zulässigen !Träger.
    Für: G. D. Searle & Co.
    Skokie^Illii V.St.A.
    Dr.H.J.Wölff
    Rechtsanwalt
    509841/099?
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