DE2514229A1 - 1,1-diaryl-1-oxadiazol-alkylamine - Google Patents

1,1-diaryl-1-oxadiazol-alkylamine

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DE2514229A1
DE2514229A1 DE19752514229 DE2514229A DE2514229A1 DE 2514229 A1 DE2514229 A1 DE 2514229A1 DE 19752514229 DE19752514229 DE 19752514229 DE 2514229 A DE2514229 A DE 2514229A DE 2514229 A1 DE2514229 A1 DE 2514229A1
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diphenyl
propyl7
methyl
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Description

PCCH· V: lh:. .
L... ' ti'i F .-
2514229 21. März 1975
Unsere Nr. 19 797
GoD. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
1,1-Diaryl-i-oxadiazol-alkylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen .Formel:
i=1
N-(AIk)-C-Ar
509841/1000
worin Alk einen geradkettigen oder verzweigten Älkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, X und X' Wasserstoff oder Halogen, Ar den Phenyl- oder Pyridylrest und Z die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylanteil, die Carboxylgruppe oder einen nieder-Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil darstellen.
Beispiele für Alkylenreste Alk sind der Äthylen-, Propylen- oder Irimethylenrest. Beispiele für Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl .-, Propyl- und Buuylrest, und die Bezeichnung Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. Ein Beispiel für einen Alkanoyloxyrest ist der Acetoxyrest, für einen Alkoxycarbonylrest der Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylrest. Der Aminteil kann durch den 4-Phenyl-4-carboxypiperidino-, 4-Phenyl-4-carbäthoxypiperidino-, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino- und 4-Phenyl-4-acetoxypiperidinorest illustriert werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Rests ist der 4-Phenyl-4~ hydroxypiperidinorest.
Die erfindungsgemäßen Basen bilden nicht-to&ische Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren. Derartige Salze entstehen mit Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt, indem man ein Tetrazol der allgemeinen formel:
S09841/1000
25Η229
II
worin Alk, Ar, X, X1 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer acylierenden Verbindung der allgemeinen .Formel: q
Il
(R" · CO)2O oder R1 ·· G-Cl
worin R1'· einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin oder einem beliebigen inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Methylenchlorid oder Cyclohexan, in Gegenwart eines Säurefängers wie Triäthylamin, Piperidin oder Kaliumcarbonat unter Bildung des Oxadiazols der formel I umsetzt. Ist Z ein niedriger Alkanoyloxyrest, so kann obigem Verfahren eine Hydrolyse folgen, wobei man die entsprechenden Hydroxylverbindungen erhält. Diese Methode wird zur Herstellung der Hydroxylverbindungen verwendet, da bei der Umsetzung des Tetrazole mit dem Acylierungsmittel eine freie Hydroxylgruppe in den entsprechenden Ester umgewandelt wird.
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen formel:
509841/1000
III
worin Alk, Ar, X, Xf und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Anlehnung an die von G. Moersch und D. Morrow, J« Med. Chem., K), 149 (1967) beschriebenen Methoden mit einem Azidion umsetzt.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Hydrazid der Formel:
ο α I! H :
C-NHNH-C-R .
N-(AIk)-C-Ar
IV
worin Ar, Alk, R, X, X1 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Dehydratisierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphorylchlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Methylenchlorid oder Cyclohexan unter Bildung des Oxadiazols der Formel I umgesetzt.
509841/1000
Die erfindungsgemäiien Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Diarrhöe.
Die V/irkung gegen Diarrhöe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird am Beispiel der Aktivität des 5-/T,1-Dipkenyl-3-(4~hy= droxy~4-phenylpiperidino)propyl7-2~methyl~1,3»4-oxadiazols demonstriert.
Die Wirkung der Verbindungen gegen Diarrhöe wird anhand ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der gastrointestinalen Motilität gezeigt.
Test mit einer Mahlzeit aus Holzkohle
Das verwendete Verfahren wurde aus bekannten Verfahren entwickelt (Macht und Barba-Gose, 1931 und Jansaen und Jageneau, 1957). Männliche Charles River-Mäuse (Gewicht 20 bis 25 g, 6 Versuchstiere), die zuvor 24 Stunden gehungert hatten, wurden mit der Testverbindung vorbehandelt, wobei diese oral in wässriger Lösung oder in Suspension in 0,5y° Methylcellulose verabreicht wurde. Dabei wurde ein konstantes Volumen von 10 ml pro kg verwendet. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung erhielten die '^'iere eine einzige orale Dosis an Holzkohle (0,2 ml einer 10?ό igen Kohlesuspension in 1,0$ Methylcellulose pro Maus). 3»5 Stunden nach dieser Verabreichung wurden die Tiere geschlachtet und der Blinddarm (Caecum) wurde auf Anoder Abwesenheit von Holzkohle untersucht, wobei das Untersuchungsergebnis nur ja oder nein lautete. Die mittlere wirksame Dosis (ED™) wurde für jede Verbindung nach der logistischen Methode von Berkson (1953) ermittelt.
Neben der Anti-Diarrhoe-Wirkung besitzen die erfxndungsgemäßen Verbindungen auch starke analgetische V/irkung. Die analgetische Wirkung wurde an der Maus mit dem Test mit dem Schwanzclip bestimmt.
509841/1000
25H229-
Test mit den Schwanzclip · .
Ein Spezialclip wird am Schwanaansatz der Maus (ausgewachsen und männlich, Gewicht 13 bis 25 g) befestigt, dann wird die Zeit, bis zu der das Tier sich zu drehen beginnt und am Clip beißt, gemessen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird 1/2 Stunde vor der 'wirkstoffVerabreichung ermittelt. Nur solche Mäuse, die versuchen, den Clip zu beißen, werden für den Versuch, verwendet. Die 'festverbindung wird sodann intraperitoneal verabreicht und die Reaktion auf das Anbringen des Clipe wird 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine positive Reaktion liegt vor, wenn das !Tier mehr als doppelt solang wie vor der Verabreichung braucht, um nach diesen Zeitspannen am Clip zu beißen. Eine Testverbindung wird als aktiv betrachtet, wenn 50$ oder mehr der Tiere eine positive Reaktion zeigen.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Materialmengen auf das Gewicht, falls nichts anderes gesagit wird.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 15 Teilen 2,2-Diphenyl~4-brombutyronitril, 8,9 Teilen 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin und 400 Volumenteilen Äthylenglycolmonomethyläther wird 18 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und ihr Volumen wird bei 600C unter Druck um 50°/o vermindert· Das konzentrierte Gemisch v/ird mit 1200 Teilen Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyl basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der sich bildende gummiartige Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther ge-waschen und an der Luft getrocknet, Als Produkt erhält man das 2,2-Diphenyl~4-(4-hydroxy-4-pheny!piperidino)butyronitril vom F. 221 - 223 C.
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8,0 !eile die.ses Nitrile, 2,0 Teile Natriumazid, 1,6 Teile Ammoniumchlorid, 0,03 Teile Lithiumchlorid und 20 Volumen— teile Dimethylformamid werden vereinigt und 12 Stunden auf 125°G erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt und der Feststoff wird vom Dimethylformamid abfiltriert. Er wird sodann mit Dimethylformamid und Wasser gewaschen und getrocknet, wo bei man das 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino) proPyI^-IH-tetrazol erhält.
3»16 Teile dieses 1H-Tetrazols und 7»1 Teile Azetanhydrid werden in 36 Volumenteilen Pyridin 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedunstet. Der resultierende Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Danach wird der Äther entfernt und man erhält ein "produkt, das nach dem Umkristallisieren aus Pentan das 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-aeetoxy-4-phenylpiperidino)-propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol vom P. 157,5 - 1600C liefert.
Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, Jedoch unter Ersatz des Acetanhydrids durch Acetylchlorid, so erhält man das gleiche Produkt.
Wiederholt man ferner obiges Verfahren, jedoch unter Ersatz des 4-Hydroxy~4-phenylpiperidins durch 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidin, so erhält man das 5-(1»1-Dipheny 1-3-/4*- acetoxy-4-(4-chlorphenyl)piperidino7ProPylJ -2-methyl-i ,3» 4-oxadiazol, das bei 155 - 158°C schmilzt.
Beispiel 2
Ein Teil des 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-acetoxy-4-phenylpiperidino)~ propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazols gemäß Beispiel 1 wird in die 4-Hydroxylverbindung überführt durch Hydrolyse in 55 Tei-
509841/1000
len Methanol und 15 feilen 20yb iger Natriumhydroxidlösung. Das Produkt wird durch Abdunsten des Methanols bei vermindertem Druck, Verdünnen mit V/asser, Zusats von Natriumhydroxid und Extraktion in Methylenchlorid isoliert. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids wird das Produkt aus Äther umkristallisiert, dabei erhält man das 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-hydroxy~4-phenylpi=: peridino)propyl7~2-methyl-1,3,4-oxadiazol vom J?. 160 - 1620C.
Beispiel 3
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird unter Verwendung äquivalenter ^engeη das 2,2-Diphenyl-4-(4-carbäthoxy-4-phenylpipe= ridino)butyronitril in das 5-/T,1-Diphenyl~3-(4-carbäthoxy-4-phenylpiperidino)propyl7-1H~tetrazol überführt, ferner wird nach Beispiel 1, ebenfalls unter Verwendung äquivalenter Mengen, dieses 1H-Tetrazol in das 5-/T,1-Diphenyl~3~(4-carb= äthoxy-4-phenylpiperidino)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol umgewandelt.
Die Hydrolyse von 1 Teil dieses Esters in 50 Teilen Methanol, welches 15 Teile 20$ ige v/ässrige Natriumhydroxidlösung enthält, und anschließende Isolierung ergibt das 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-carboxy-4-phenylpiperidino)propyl7~2-methyl~1,3,4-oxa= diazol.
Beispiel 4
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird unter Verwendung äqui-> valenter Mengen das 2,2-Diphenyl-4-(4-hydroxy-4-phenylpiperi= dinp)butyronitril in das 5-/[T, 1-Diphenyl~3-(4~hydroxy~4-phenylpiperidino)propyl7-1H-tetrazol überführt. Beim Weiterarbeiten nach Beispiel 1 unter Ersatz des Acetanhydrids durch Propionsäureanhydrid wird dieses 1H-Tetrazol in das 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-propionyloxy-4-phenylpiperidino)propyl7~2-äthyl-1,3,4-oxadiazol überführt.
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25U229
Beispiel 5
Pharmazeutische Zubereitungen in i'orm von Tabletten werden wie folgt hergestellt: 2,5 Teile 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7-2-methyl-1,3»4-oxadiazol werden sorgfältig mit 41»0 Teilen Polyvinylpyrrolidon vermischt und dann gesiebt. Das Gemisch wird mit Isopropylalkohol granuliert, auf Horden ausgebreitet und 16 Stunden bei 50 G getrocknet. Das getrocknete Granulat wird sorgfältig mit 1,0 Teilen Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verpresst. Die Tabletten wogen 90,0 mg und enthielten 2,5 mg V/irkstoff pro Tablette.
Zur Herstellung von Tabletten aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können verschiedene Streckmittel verwendet v/erden. Hierzu gehören Zucker wie Lactose, Rohrzucker oder Mannit, Stärken wie Maisstärke, Tapiokastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Äthylcellulose, Methylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Galciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Triealciumphosphat, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetatphthalat, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Mittel (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Äthylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, .Fettalkohole und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die in pharmazeutischen Zubereitungen üblich sind.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    25U229
    Verbindung der Formel:
    -(AIk)-C-Ar
    • I
    worin Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylreat mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar den Phenyl- oder Pyridylrest, X und Xf wasserstoff oder Halogen und Z die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkanoylanteil, die Carboxylgruppe oder einen nieder-Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im niederen Alkoxyrest darstellen.
    5-/T» 1-*Diphenyl-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7~ 2-methyl-1,3,4-oxadiazol.
    3. 5-/T, 1-Diphenyl-3-(4-acetoxy-4-phenylpiperidino)propyl7-2-methyl-1,3»4-oxadiazol.
    4. 5-{i, 1-Mphenyl-3-i/4-acetoxy-4-( 4-chlorphenyl)piperidino7 propyl^-2-methyl-1,3» 4-oxadiazole
    509841/1000
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: -,
    N-(AIk)-C-Ar X
    worin Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ar den Phenyl- oder Pyridylrest, X und X1 Wasserstoff oder Halogen und Z die Hydroxylgruppe, einen niederen Alkanoyloxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffato~ men im Alkanoylanteil, die Carboxylgruppe oder einen niederen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil darstellen, dadrjuch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
    II
    509841/1000
    25U229
    worin Alk, Ar, X, X1 und Z die vorstehend angegebene -Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der formel:
    (R''« CO)2O oder H'·· C-Cl
    worin R''' einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt und, falls Z ein niederer Alkanoyloxyrest ist, gegebenenfalls eine Hydrolyse anschließt zur Bildung der Hydroxylverbindung.
    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Anhydrid Acetanhydrid verwendet.
    7e Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 5-/1,1-Di= phenyl-3-(4-hyd roxy-4-phenylpipe rid ino)propyl7-2-met hyl-1,3,4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/Ϊ,1-Diphenyl-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)propyl7~lH-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt und dann zur Entfernung der bei der Reaktion entstandenen 4-Acetoxygruppe hydrolysiert.
    8. Verfahren zur Herstellung von 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-acetoxy-4-phenylpiperidino)propyl7-2-methyl-1,3»4-oxadiazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,1-Diphenyl-3-(4-acetoxy-4-phenylpiperidino)propyl7-1H-tetrazol mit Acetanhydrid umsetzt.
    9. Verfahren zur Herstellung von 5-fi,1-Diphenyl-3-/4-acetoxy-4~(4~chlorphenyl)piperidino7ProPylj-2-methyl-1,3»4-oxa= diazol, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(fi«1-Diphenyl-3-
    mit Acetanhydrid umsetzt
    509841/1000
    f>" , 25U229
    10«. Piaannaseutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäb einem.der Ansprüche 1 bis 4 im Gemisch mit einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
    Für: G. D. Searle & Co.
    Skokie,AIl^., V.St.A.
    Dr.H.Ϊ.Wolff Rechtsanwalt
    509841/1000
DE19752514229 1974-04-01 1975-04-01 1,1-diaryl-1-oxadiazol-alkylamine Ceased DE2514229A1 (de)

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