DE2514914A1

DE2514914A1 - Verfahren zur herstellung tertiaerer amine

Info

Publication number: DE2514914A1
Application number: DE19752514914
Authority: DE
Inventors: Jan Hartog; Johannes Maria Ant Zwagemakers
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1974-04-08
Filing date: 1975-04-05
Publication date: 1975-10-09
Also published as: FR2266496B1; US4308282A; AT344694B; US3996245A; BE827703A; FR2266496A1; ZA752003B; JPS50135038A; IL47015A; CA1060457A; PH13033A; SE439008B; AR214315A1; ATA262775A; NL178686C; AU7985975A; CH620899A5; AR214316A1; CH620898A5; SE7503952L

Description

- ■ 25U9U

D i ρ I.-! η π. Η ORST AUER ^ν

Anmeldung vom·

, Λ n/-,7 7

Die Erfindung bezieht sich auf spasmolytische Verbindungen, auf pharmazeutische Präparate und auf Vorfahren zur Herstellung der Verbindungen und Präparjt te.

Aus der niederländischen Patentschrift 112 650 ist die Verbindung der Formel 1 als SpasmcvLytikum bekannt, während in der niederländischen Offenleßuiif;sschrift 6 oil 111 die Verbindung der Formel 2 ciJ..s Spasniolytikum beschrieben ist. Beide Verbindungen v/eisen box oraler Verabreichung jedoch i¹ ei no schwache und kurzzeitige Viirkung auf.

509841/1059

PHN" 7 ²17 28.3.75

Die Erfindung bezweckt, Verbindungen zu schaffen, die eine spezifische spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems ausüben und diesen Effekt auch lange Zeit und in erheblichem Masse nach oraler Verabreichung aufweisen.

Uberraschendex'weise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel 3 und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze sich - trotz dex¹ verwandten Struktur - in bezug auf ihre Eigenschaften in erheblichem Masse von den Verbindungen der Formeln 1 und 2 unterscheiden .

In der" Formel 3 haben die Symbole folgende Bedeutung:

R eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylarainogruppe, welche Substituenten maximal 2 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; .... R ein Wasserstoffatom oder, wenn R ein Wasserstoff atom darstellt, auch einer der übrigen für

ν
R" erwähnten Subs tituenten, während R und R beide eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder zusammen eine Methylondioxy- oder Äthyiendioxygruppe dars teilen können; R eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen; R, eine Alkylgruppo

509841/1059

_ 3 —

PHN 7^72 28.3.75

mit 1 bis 3 C-Atomen; R eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; X ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R^ eine gegebenenfalls verzweigte oder zyklisiorte Alky.1 gruppe mit bis zu 8 C-Atomen. Diese Verbindungen sind neu, mit Ausnahme der Verbindung, in der R₁ = OCH₃, R_g = H, R₃ = CH₃, R^ = C₂H₅, R= (CH₂) , X = O und R_ß = C₂H₁, ist, welche Verbindung in Rec. Trav. Chem. 80, S. Ί3Ι (19<j1) als Zwischenprodukt ohne Angabe irgendeiner pharmakologischen Eigenschaft beschrieben ist.

Die Verbindungen üben eine starke spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatfcfcr .des Magen-Darni-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems auf. Obgleich diese Wirkung eine muskulotrope und eine neurotrope Komponente aufweist, weisen die Verbindungen keine oder nahezu keine peripheren parasympathikolytischen Wirkungen auf. Die Verbindungen üben ihre Wirkung nach parenteral ei" und raktaler sowie nach oraler Verabreichung aus. Namentlich die orale Wirkung ist beträchtlich stäx^ker und von Jüngerer Dauer als die der Verbindungen der Formeln 1 txnd 2. Dies trifft insbesondere für Verbindungen zu, bei dejiori R r, OC]] und .R₀ ?■-■ H ist.

Sehr starke Wirk siunkoii t ^nirde hol Yer-

509841/1059

25H914

PHN "7k72 28.3.15

bindungen gefunden, in denen R 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere bei Verbindungen, in denen R^- eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist. Die Verbindung, in der R₁ = OCH , R„ = H,

= CH₃, R^ = C₂II₅, R₅ = (CH₂)₃, X = O und

C^-H₁₁ ist, und ihre Salze sind jedoch zu bevorzugen.

Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen, nachdem sie in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht worden sind, für die Behandlung von vielerlei spastischen Erkrankungen oder von Hypermotilität der glatten Muskulator des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems, wie für Uretex¹- und Nierenkolikeil, Baucholiken, Colitis, postcholecystektomisehes Syndrom, duodenale und ventrikuläre Geschräre, spastisches Colon, "irritables Colon" u.dgl., verwendet werden.

Die Dosis, in der die Verbindungen verabreicht werden, hängt von der Art und dem Ernst der zu behandelnden Erkrankung ab. In der Regel wird e'ine Menge von 5 bis 50 mg pro Verabreichung ß'<-~ wählt.

Die Verbindungen weisen eine geringe

Toxizität auf. Die LD-,-Werte für orale Vorab-·

xTjicliung liegen in der Regel oberhalb 200 mg/kg.

509841/1059

25U9U

PHN 7^;l? 28.3.73

Die spasmolytische Wirkung der Verbindungen der Formel 3 wurde u.a. in einem Versuch mit nüchternen Meerschweinchen von 500 bis 700 g gemessen. Die Tiere wirden durch intramuskuläres Einspritzen von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert. Nachdem Kanülen in die Trachea und in di.e Vena jugularis eingeführt worden waren, wurde der Bauch geöffnet und eine sich aktiv bewegende Schleife des Ileuins ausgewählt und abgebunden. Die Tiere wurden bed 37⁰C in einem Bad mit Tyrodolösung derart angebracht, dass der Bauch völlig eingetaucht wax·. Der abgebundene Teil des Ileums \vTirde mit einem Wassermanometer verbunden.

Mit Hilfe einer Injektionsspritze von 20 ml, die mit dem Wassermanometer verbunden war, wurde der Basisdruck auf einen Wert eingestellt, bei dem keine spontanen Kontraktionen auftraten. Kontraktionen wurden dadurch erzeugt, das jeweils nach 7 Minuten 2,5 ~X Carbachol intravenös verabreicht wurde. Die Kontraktionen wurden auf einen Kymographeii aufgezeichnet. Nachdom eine konstante Reaktion auf das Spasmogen eingetreten war, wurde eine Versuchsverbindung intraduodenal veranreicht. Zu diesem Zweck wurde ein dünnex" Gummikutheter oral eingeführt und im Duoderram befes tigt.

509841/1059

PHN 7^72 28.3-75

3 Minuten nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurde Carbachol eingespritzt. Die Verabreichung dieses Spasmogens wurde jeweils nach Minuten wiederholt.

Die Kontraktionen infolge des Spasmogens nach Verabreichung der Vei'suchsverbindimg wurden in Prozent der Kontraktionen ausgedrückt, die vor der Verabreichung der Versuchsverbiridungen aufgetreten waren. Auf diese Weise wurde die Stäz\ke sowie die Dauer der Aktivität bestimmt.

Die neuen Verbindungen der Formel 3 und ihre Salze können durch füx· die ,Synthese von Vorbindungen dieser Art bekannte Vorfahren lind diesen Verfahren analoge Verfahren erhalten werden.

Dementsprechend bezieht sich die Erfindung weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung neuer tertiärer Amine, dadurch, gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 3_S wobei die Symbole die oben stehende Bedeutung haben, und Salze derselben, die mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildet werden_f ausgenommen die Verbindung der Formel 3, in der R = OCH , R₀ ~ H, R₃ = CH₃, R₄ = C₂H₅, R₅ = (CHg)₃, X = 0 und Rs = C II_r, durch für die Herstellung von Verbindungen dieser Art bekannte Vorfalü'on und diesen Verfahre.n analoge Verfahren hergestellt werden.

509841/1059

25.H9U

PHN 7'4 7 28.3-75

So können die Verbindungen dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel U mit einer Verbindung der Formel 5 zur Reaktion gebracht wird. In diesen Formeln stellt Y die Gruppe

- CH - CH - dar, in welchem Falle Y

Il

die Gruppe - JR_r - C - R,- und Y die Gruppe R. darstellt, oder umgekehrt, oder Y₁ stellt·die Gruppe X

— R„ - C - R^, Y„ die Gruppe R, und Y die Gruppe

(/ \\ CH₀ - CH - dar. In der Formel 5 ist

Hai ein Halogenatoni oder eine To^yIoxygruppe, aber vorzugsweise ein Jodatoiu. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Pe troläthor, Benzol, Toluol, Aceton, Mo i.hyläthyl keton , Methanol Lind Äthanol , durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann einen Säurebinder, z.B. ein tertiäres Amin, wie Triath.ylam.in, P>rid.in und Chinolin, oder eine anorganische Base, V₁-J^-I- Kaliumcarbonat, enthalten. Auch kann ein Xlburschi'.-..i; de,·.; Amins der Formel h als solcher dienen.

509841 /1059

PHN 7 ^ 7 28.3.75

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -20 und 200⁰C,

Erwünschtonfalls können Verbindungen der Formel 3> in der X eine Äthyleiidioxy gruppe ist, mit Hilfe von Säure zu den entsprechenden Ketonen hydrolysiert weisen. Für diese HydzO^se können verdünnte Säuren, wie Schwefelsäure und Salzsäure, gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gemischt, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Zimmertenrperatur und dem Siedepunkt des Gemisches.

Vorbindungen der Formel 3> in der X ein Sauerstoffatom ist, können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 6 oxydiert wird. Diese Reaktion kann mit KaJ iumpermanganat oder Natriumbichromat in z.B. Aceton, Methyläthylketon, Wasser oder Essigsäure diirchgeführt werden.

Die Ketone der Formel 3 können auch dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel 7, in der Z eine Nitrilgruppe oder eine niedrigere Alkoxycai-bonylgrujjpe ist, mit einem Grignard-Reagens der Formel S, in der Hai¹ ein Chlor— oder Bromatom 1st, zur Reaktion gebi^aeht wird. Die Reaktion kann in Äthcirn, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, bei Twiijujraturcji zwischen -20°C und dom Sldopunkt dos Gemisches

509841/1059

25H9H

PHN 7^72 28.3.75

durchgeführt werden.

Nach einem anderen Verfahren werden die Ketone der Formel 3 dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10 reagieren lässt, in der Hai¹ ein Chloroder Bromatom und R eine niedrigero Alkylgruppe darstellt, wonach die gebildete Säure, z.B. mit
verdünnter Säure, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur- und dem Siedepunkt des Gemisches

verseift "und ent carboxyliert wird. R₁L stellt ei-

rie Alkylengruppe mit 2 bis 1 1 C-Atomen dar.

Verbindungen der Formel 3 können weiter durch Reduktion einer· Verbindung der Formel 11
zur Herstellung von Ketonen der Formel 3 und anschliossende saure Hydrolyse der Ketalgruppe
hergestellt werden. Die Reduktion wird mit einem Hydrid, wie LiAlH,, in Äthern, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel

durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt in

der Regel zwischen -1O°C und dem Sldepunkt des

Gemisches.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mil; denen die Aminoketone nach der Erfindung Salze bilden können, seien erwähnt:
Salzsäure , BiOiuwassers tnffgäure , Schwef e !.säure ,
Phosphorsäure, p-ToJ.uol sulfonsäurc, Benzoesäure,

509841/1059

25H914

PIIN 74 7 28.3.75

Essigsäure, Propionsäure, Ifeinsäux^e, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure.

^Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren in eine zur Verabreichung geeignete Form gebx^acht werden. Die Verbindungen können mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in solchen Materialien gelöst werden. Die erhaltenen Gemische oder Lösungen können zu pharmazeutischen Formstücken, wie Kapseln, Tabletten, Dagrees, Pillen und Suppositorien, verabreitet werden.

Die Erfindung wird nachstehend an Jland einiger Beispiele näher ex\läutert. Wenn in den Beispielen nichts anderes erwähnt ist, wurden die Verbindungen als hochsiedendes Öl erhalten, dessen Siedepunkt infolge von Zersetzung nicht fostfestellt warden konnte. Auch war es dann nicht möglich, ein kristallisierendes Salz zu erhalten.

Die Verbindungen wurden mit KlIfe von NMR-, XR- und Elementararialyse identifiziert.

BEISPIELE

i) 8- CN-Äthyl- Ci-methyl-2-( 4-~raothoxyphnnyl)J äthylaminoj - octanon-3...«

Ein Gemisch von 9,2 g N-Äthyl- j 1-methyl-2- ( ^lmethoxyphonyi ) I- - äthylaialn , 4,85 g Ti¹J äthylarn Ln , 12 g 8-Bromoctanon-3 und 7 g Natriumiodid wurde ^tO

509841/1059

25H9U

PHN 28.3.75

Stunden lang untei¹ Rüliren in 100 ml MothyläthyX-koton am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde dei¹ Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen. Mit 2 χ 200 ml Diäthylätlier wurde dann extrahierte Der Ätherextrakt wurde mit 2 χ 200 ml 2n HCL extrahiert. Die saxire Va?- sorphase wurde anschliossend mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht, wonach das tertiäre Amin mit 3 x 100 ml Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde nach Trocknung über Natriunisulfat zur Trockne eiiigedampft, wobei der obengenannte Stoff erhalten wurde, Auf analoge Weise wurde erhalten:

2) 9- I K-Äthyl- [j~methyl~2-(3-metboxyphenyl)j äthy]aminoJ - nonanon—6

3) 2- L /l- £n."Ä t-hyl - fc1I-i)iethyl--2-· ( k -me thoxy--

pheny] ) ^j U tliyi aniino. I - butylj -2-inethyl- 1 , 3-

dioxolan

Ein Gemisch von 30 ₅ 9 N-Äthyl- ]_ 1-methyl-2- (hmethoxyphonyl)_J - äthylamin, 1^,3 g 2-('l-Chlorbutyl)~2-niothyl~ 1 , 3-dioxolan und 12 g Katriurajodid i.3i 13Ο ml Methyl äthyIkoton \vui'de nach Beispiel 1 in die in dor Überschrift genannte Vorbiruhu;/', lni'j'/Mvfinflo.l t,

509841/1059

25U9H

PHN 7'l 7 28.3.75

Auf eine dein Beispiel 3 entsprechende Weise wurden erhalten:

h) 2- /J 3- j]* N-Äthyl- [ 1-methyl-,?-(Ί-methoxyphenyl) j -äthylaminoI -propyl I ~2--methyl- 1 , 3-dioxolan

5) 2- £ 5- £ N«Äthyl- j^1~methyl-2-(^-methoxyphenyl)__J -äthylamino [ -pentyl J -2-methyl-

1 ,3-clioxolan

6) '2- Γ¹}- [ N-Athyl- [^ 1-methyl- :?- ( 'i-iue thoxyjDhonyl) I ä thylamino j -pentyl / -2-äthyl·«-1 ,3-dioxolan,

7) 2- I" 3- ΓΝ-Äthyl- [_ 1-niGthyl-,?~('l-mothoxyp]ienyl) \ äthylamino I -propyl J -2-lsopropyl-

8) 2- J 3- {^N-Äthyl- ^" 1-inetloO -2- (^-jnet]ioxyphenyl ) ätliylamino -propyl J --f^J~propyl- 1 , 3-dioxülan

9) ²~ £ ^Z|~ i ^N-^Äthyl- I 1-methyl-2~(^-iiiotho.xy-phenyl ) j äthylamino j -butyl -2-projiy 1 - 1 , 3-

dd οχοlan

10) 2 I 3- j N-Äthyl- | 1-methyl-,?-('l-nio thoxyphenyl) ί ätliylamino j -propyl | -2-bu ( yl-1 , 'J-

diοχοlan

11) 2 \ 3- ί N-Äthyl- j 1 -me tin-.1 -·.?- (-'i-metljoxy].)hoi'y 1) ;

äthylamino -propyl -2-p<mtyl~ 1 , 3--d.i oxo lan

—'

12) 2 j 3- j iV-Ai-hyl- | I-mc tby I 2-('!--π·ο ( Ιιολ vjjIhv-n i ) ;

ä.thy I.nnri.no

-propyl -2~cyc .J

509841/1059

i , 3--(-·-:i oxo.! an

25U9U

PIlN 7^;l7

28.3-75

13) 6- £ N-Äthyl- L 1 -methyl-2- (Λ-nie thoxyphenyl )J

äthy!amino .J -hexanon-2

12 g ties nach Beispiel 3 erhaltenen 1 ,3-Dioxolans
wurden in h80 mi Aceton mit hZ ml 2n Schwefelsäure eine Stunde lang auf etwa yo°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht (pH 10) und wurde das
Aceton abgedampft. Nachdem dem Rücks.tand 200 ml
Wasser zugesetzt worden waren, wurde mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde danach mit 3 x 100 ml 2n HCl extrahiert, wonach die saure
Wasserschicht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht wurde (pH 10). Die als 01 niedergeschlagene freie Base wurde dann in Äthex* (250 ml) aufgenommen. Ncich Trocknung auf Natriumsulfat und Eindampfen
dei" Ätherlösung zur Trocknen wurde die in der
Überschrift genannte Verbindung erhalten.
Auf analoge Weise wurde die nachstehenden Ketone
erhalten:

-\h) 5_ £~ N-Äthyl- £~1-methyl-2-('l-methoxyphenyl) j ethylamino j -pentanon-2

15) 7- Γ N-Äthyl- I 1-methyl-2-(4-methoxyplienyl) J äthylamino J -lieptanon-2

16) 8- Γ N-Äthyl- |^ 1-uie thyl-2- (^-methoxyphenyl ) J ä tliylamijio J -octanori-3

17) 6- Γ N-Äthyl- Γ 1 -methyJ -2-('1-1Hothoxyphenyl) Ί

509841/1059

25H9U

i '■!· ■ -

PHN 7 V/2 28.3.75

äthylamino_J -2-inethyllioxanon-3

18) 7- £" N-Äthyl- L 1-methyl-2-(^~methoxypheuiyl) ätliylarairio -hoptanon-'t

19) 8- Γ N-Ätliyl- |_ 1-methyl-2-(4-methoxyphenyl) J ä thylami.no j —oc banon—4

20) 8- £ N-Äthyl- £ 1-methyl-2-(Jl--iuethoxyphenyl) äthylamino J - octaiion-5

21) 9 \_ N-Äthyl- £ 1 -me thyl-2- (4-ine lhoxyphony.1) j -äthylamino J -nonanon-6

22) 3 ·Γ N-Äthyl- Γ 1-methyl-2- ('t-methoxyphenyl) J ■ äthylamino I -propylcyclohexylketon

23) 8- [ N-Äthyl-(i-methyl-2-pheriyl)-äthylam:Lno octanoii-5

2k) 3- Γ N-Äthyl- J" 1-metliyl-2-(^-chlorphenyl)_J äthylamino J - propylcyclohexylketon.HCl; Schmelzpunkt 103 - 106°C.

26) 3- ["N-ÄthyJ- ΓΓΐ-methyl-2-(^-niüthoxyphenyl)._.l

~ fi t hy 1 amino ^j — ~\>ϊ· €φγ 1 cy c j. oh oxy lic a ton

Eine Lösung von 65,6 g Cye3.yh.e-/cylbromid in 110 ml Dläthyläther wurde mi fc ⁽) ,6 q Magnesium in die Grignard-Verbindung umgevjaiidslt. Der Grignard-Lösung wirde unter Rühren bei 20⁰C in 2O Minuten eine Lösimg von 30,7 g J- I N-JIthyl- I 1-xnethyl-2-( /4-me thoxyphenyl) S -äth3'lamino I --buttcrsäuroäthyloster in I60 ml txOckenem Diätliy I äthor zuge-

509841/1059

25H9H

PIIN 7·'«7 28.3.75

setzt. Die Hoaktiüii wurde dadurch vollendet, dass 1 Stunde lang am Kücki'luss gekocht wurde, wonach das Keaktionsprodukt bei O⁰C mit 200 ml konzentrierter Ammoniumehloridlösung zersetzt wurde. Nachdem die Äthoi^schicht abgetrennt worden war, wurde die Wasserschicht mil Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die erha.l teno Ätherlösung wurde mit Wasser (2 χ 1O0 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknen eingedampft. Das Reaktionsprodukt wurde dann zur Entf e3.Mm.ng einer geringen Menge Ausgangsprodukt Jn einem Gemisch von 800 ml Äthanol, 50 ml Wasser und lh g Kaliumcarbonat 2h Stunden lang gekocht. An.scli lies send wurde das Lösungsmittel unter bo3"abgosetztom l):i'uck abgedampft und der !Rückstand in 250 ml Äther aufgenommen. Die Lösung wurde mit 3 ^x 200 ml 2n UCl extrahiert. Nacli Zusatz von konzentriertem Ammoniak bis zu pH 10 wurde die wässerige Lösung mit Äther extrahiert (3 x 1 fjO ml). Das nach Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen zur Tixie];neu erhaltene Produkt \~urde zur Fiitf orimng jio.lai'or Voruiirej nignng-en über 500 g SilirageJ f i .1 1 r;i ort. Das reine Keton, wurde durch JC] u tion mit Met hylelieli] orid , dem Aceton (10 - 25 VoI ,'/·) 7ii(;i'scl.z1 ν;;:Ρ, cj'h.a'l Uüi, Auf" analoge Weise wurden d:i_<! na oli s telieiuJ.i ·η !Ketone < ■ ι ] mi \ te.u :

509841/1059

PIIN 7 Al

28.3.75

26) ό- Γ N-Äthyl- Γ 1-mothyl-2-(A-methoxyphenyl) 1 äthyl aind.no j -n-hexylcyclohexylketon

27) 5- U N-Äthyl- j^1-methyl-2-(4-methoxyphenyl) j

äthylamino I -pentanoii-2

28) 5- £ N-Äthyl- Γ i-methyl-2-(Jf-methoxyphenyl) J äthylamino I -3-methylpentanon~2

29) 3- Γ" N-Athyl- Li-methyl-2-(4-rnethoxyphenyl)I? äthyl· amino _J propylcycloliexyllce ton-hydro chi or id 2,1 g der nach Beispiel 25 erhaltenen Base in 25 nil Äther- wurden 1,75 ml 3₅^ η äthanolische Salzsäure zugesetzt, wonach die Lösungsmittel unter herabgesetztem Druck abgedampft wurden. Der erhaltene harzartige Stoff wurde aus 15 ml Isopropyläther 'kristallisiert. Schmelzpunkt 92-95°C. Auf analoge Weise wie in den Beispielen 25 und 29 wurde erhalten :

30) 9- ΓN-Äthyl- I^ 1-methyl-2-(4-methoxyphenyl) / äthylamino j -n-nonylcyclohexylketon-hydrochlorid, Schmelzpunkt 6^CJ - 72⁰C.

31') 5- LN-Äthy]- L 1-methyl-2-(^-mothoxyphenyl) J äthylamino ^J -]ionlanon-2

Ausgehend von 5,2 g Ύ - \ N-Äthyl- f 1-methyl--2-(^-niothoxyphenyl) j -ätliy.1 amino I -but yruiii tr.il In 30 ml Äther und einer aus k,25 g Methyljodld und

509841/1059

25H9U

PHN 7^72 28.3-75

0,72 g Magnesium in 25 ml Äther hergestellten Grignard-Verbindung wurde auf die im Beispiel 23 beschriebene Weise die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.

32) 3- Γ N-Äthyl- JL 1-methyl-2-(^-methoxyphenyl)J ■ äthylaminoJ -propylcyclohexylke ton Einer Suspension von 0,68 g Natriumpulver in 15 ml Toluol wurde eine Lösung von 7f7 g Cyclohexylessigsäure-äthylester in 4θ ml trocknem Benzol zugesetzt. Das Gemisch iviirde bei 50⁰C 3O Minuten lang gerührt, wonach eine Lösung von 7#6 g 2- Γ N-Äthyl- / 1-methyl-2-(^f-metboxyphenyl) I -äthylamino -äthylchlorid in 7>5 '"I trockenem Benzol in 10 Minuten unter Rühren tropfenweise zugesetzt wurde. Nach 5stündigen Rühren bei 55⁰C wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, wonach mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen vurdo. Dex' nach Trocknung über Natriiunsulfat und Eindampfen zut Trockne erhaltene Rückstand wurde mit ^O ml 2n Schwofelsäure 16 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Gemisch durch Zusatz von Kaliumcarbonat (11,35 g) basisch gemacht. Nachdem noch 100 ml Wasser zugesetzt worden war, wurde mit Äther extrahiert (3 *- 100ml). Dor Extrakt liiirde nach Trocknung über Natriumsulfat zur Trockne ο i Tigedi-jtnpf t und dor Rückstand, vurdo über 270 g

509841/1059

25U914

PHN 7^72 28.3-75

Silicagel in Methylenchlorid, dem 10 Vol.^a Aceton zugesetzt war, chroma tograjxhiert. Auf diese Weise wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten. Der Stoff war nach einer NMR--Analyse mit dem nach Beispiel 25 erhaltenen Produkt identisch.

Auf eine.dem Beispiel 32 analoge Weise wurde erhalten:

33) 7- j^N-Äthyl I^ 1-methyi-2-(4-methoxyphenyl) J äthylamiho | -heptanon-4

MM» J

Als Beispiel pharmazeutischer Präparate seien erwähnt :

34) Kapseln enthaltend 25 mg Wirkstoff 23 mg Lactose 0,5 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Carboxymethylcellulose 1,0 mg Magnesiumstearat

35] Tabletten mit der im Beispiel ^rJ(> erwähnten Z u s amm ensetzung

36) Suppositorien enthaltend "10 mg Wirkstoff 1490 mg Oleum Cacao

37) In jektionsf lüsirilgkeit en thai tend 10 mg Wirkstoff 15 J'ig Benzylalkohol pyrogen Croies des ί .j IJ :i er toy Wa.sHoi- bis y.u 1 ϊ »J

509841/1059

Claims

25U9U

PHN 7^72 28.3-75

Pa t <? η t η 11 s ριΌ ch e :

1. Verfahren zur Hei^stellung toi^tiärer Amine, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 3> in der die Symbole folgende Bedeutung haben: R eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthlo- oder Dialkylaminogruppe mit nicht mehl- als 2 Kohlenstoffatomen pro Substittient eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; R ein liasserstoffntom oder, wenn R ein Wasserstofi-atoin darstellt, auch einer der übi\igen für R genannten Substituenten, während R₁ und R beide eine Alkoxygi^uppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylendioxy- oder Athylendioxygxuippo darstellen können; R eine Alkylßi'uppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen; R. eine Alkylgrupjje mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen; R_r eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; X ein Sauerstoffatom oder eine Äthylend.i.oxygruppo und R^ eine gegebenenfalls \^rerzweigte oder zyklisiei'te AJkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze derselben, mit Ausnahme der Verbindung, in dor R - OCH , R -- H, R = CIT^, R_2| = C_VH , R₅ = (CH,,) , X = 0 und R_{6 s} C₀H₅ j'.-x, durcli Tv.v d.i.ο Herstellung voji Vorb:iiid.un,'v^)i d.i i»!vf· i>i AiM bekenn to Vorf ah

509841/1059

25H9U

- 2Ό -

PHN 7^72 28.3-75

ren und diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel h mit einer¹ Verbindung der Formel 5 zur Reaktion gebracht wird, in welchem Formeln Y₁ die Gruppe

CH - CH - darstellt, in welchem Falle

Y die Gruppe -R^-C- R^ und Y die Gruppe R.

darstellt, oder umgekehrt, oder Y₁ die Gruppe
X

-R - C - R^ dax*s teilt, in welchem Falle Y die

{' »>—— Οχι „ — Oll —

Gruppe R₂ und Y die Gruppe R

darstellt, wobei die Substituenten R₁ - R^ und X die gleiche Bedeutung wie in der Formel 3 haben. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formol 3» in der X ein Sauerstoffatom darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der* Formel 6, in der R - R^ die gleiche Bedeutung wie in
der Formel 3 haben, oxidiert wird.

k. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel Ί,

509841/1059

25H9U

r- 21 -

PHN 7^;l72 28.3.75

in der X ein Sauerstoffatom darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 7> in der R - R die gleiche Bedeutung wie in der Formel 3 haben und Z eine Nitrilgruppe oder eine niedrigere Alkoxycarbonylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel 8 zur Reaktion gebracht wird, in der R, die gleiche Bedeutung wie in der Formel 3 hat und Hai' ein Chlor- oder Bromatom ist;.

5· . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel 3» in der X ein Sauerstoffatom darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10 zur Reaktion gebracht wird, in welchem Formeln R - R, und R^ die gleiche Bedeutung wie.in der Formel 3 haben, Hai¹ ein Chlor- oder Bromatom, R eine niedrigere Alkylgruppe und R' eine Alkylengruppe mit 2 bis 11 C-Atomen darstellt, wonach die gebildete Säure verseift tind entcarboxyliert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3> in der X eine Äthy]endioxygruppe darstellt, eine Verbindung der Formel 11, in der R - R„, R_r und Iv. die gleiche Bedeutung wie .in -der Foiuicl 3 haben, reduzier t. wird.

509841/1059

25149U

PHN 7*»7 28.3-75

7· Verfahx-en nach Anspruch 2 oder 6, dadurch gekennzeichnet,' dass das Reaktionsprodukt zu dem entsprechenden Keton hydrolysiert wird. (8. ) Verbindungen der Formel 3, wobei die Symbole folgende Bedeutung haben: R₁ eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen pro Substituent, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; R ein Wasserstoffatom oder, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, auch einer der übrigen für R genannten Substituenten, während R und R beide eine Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylendloxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen können; R„ eine Xlkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen; R. eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen; R_r eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R/ eine gegebenenfalls verzweigte oder zyklisierfce Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze derselben, mit Ausnahme dor Verbindung, in der R = OCH„ , R₀ =11, 11._} = CH₃, U_h = C₀H., R₅ = (CJl₁J₃, X = O und R₆ = C₂II₅ ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 8,■woboa R

609841/1059

25U9U

PHN 7²172 28.3.75

= OCH und R =11 ist.

10. 8- j^N-Äthyl- ji-inethyl-2-(4-methoxyphenyl) J -äthylamino \ -octanori-3 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

11. 9- I N-Äthyl- [ 1~methyl-2-(3-methoxypheiiyl) -äthylamiiio J -nonanon-6 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

12. 2- Γ 3- Γ N-Äthyl- Γ i-methyl-2-(4-methoyxphenyl) I --Γιthylamino J pi^opyl j -2-methyl- 1 , 3-dioxolan·.

13. 2- Γ ^4- I N-Äthyl- [_ 1-methyl-2-(4-methoxyphenyl) J -äthylamiiio J -butyl J -2-methyl-1 ,3-dΧολοlan.

1'|. 2~ |_" 5- [ N-Äthyo- Γ 1 -methy 1-2- (4-

motlioxypliejiyl) I -äthylamino J -pontyl J -2-methyi-1,3-dioxolan.·

15. 2- Γ 5- I N-Äthyl- \ 1-methyl-2~(A-mcthoxyphenyl) j -Mtliylaniino J -pentyl I -2-äthyl-1 ,3-· diüxo.lan.

16. 2- J 3- j N-Äthyl- I 1-methyl-2- ('+-mothoxypheuy.1 ) I -äthylamino j -propyl -2-lsopxOpyl-1 ,3~

17. 2- j 3- j N-Äthyl j 1~mothyl~2-(J|-mot.hoxy~

plionyl) j -aUiylarai.no -propy.1 -2- pi'opyl- 1 ,3-

1<^c<. 2- I h- N-At)]Vl- 1-i>i('l.].yl"2-(^-ino|.])ox\

509841/1059

25H9U

PHN 7²172 28.3-75

phenyl) J -äthylamino j -butyl i -2-propyl-1,3-dioxolan.

YJ. 2- j 3- Γ N-Äthyl- 1 -methyl-2- (4-methoxy-

Ί Ί Ί

jihenyl) J -äthylaniino j -propyl j -2-butyl-1 ,3- *~^J —I —J

dioxolan.

20. 2- Γ 3- N-Äthyl- 1-methyl-2-(4-methoxyphenyl) I -äthylaniino I -propyl j -2-pentyl-1,3-dioxolan.

21. 2- Γ 3- j N-Äthyl- I 1-methyl-2-(4-metboxyphenyl) J ^äthylamino. J -propyl -2~cyclohexyl-1,3-dioxolan.

22. 6- I N-Äthyl- 1-methyl-2-(4-metliox3<-~ phen3^rl) I -äthylaniino J -hexanon-2 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen »Säuren gebildete Salze. •23. 5- ] N-Äthyl- J 1-methyl-2-(4-methoxyphenyl) j -äthylamino j -pentanoii-2 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze. 2h. 7- Γ N-Äthyl- j 1-methyl-2-(4-rnethoxyphenyl) j -äth3^rlamino J -heptanon-2 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säux'en gebildete Salze. 25- 6-1 N-Äthyl- I .1 -methyl-2~ ( 'j-methoxyphenyl) ι -äthylaniino 1 -2-niethylhexanon-3 und

dessen mit pharmazeutisch akz.ejitab.len Säuren gebildete Salze.
26. 7- I N-ÄUiyl- j 1~niethyl~2- ('l-mctlioxy-

-j L _ L

phenyl) I -ätliylauiino I „h«jjtanon-'4 mid des.«on mit

509841/1059

• ; 25U9U

PHN 7^72 28.3.75

pliarrnazcütisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

27. 8- N-Äthyl- I 1-nioth.yl-2-(U-meth.oxyphenyl) J -ätliylanilno J -octanon-4 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

28. 8- j N-Ätliyl- I 1-methyl-2-(Ji-inethoxyphonyl) I -äthylainino I -octanon-5 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

29. 9- j N-Äthyl- I 1-methyl-2-('i-methoxyphenyl) I -äthylainino I -nonanon-6 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

30. 3- Γ N-Äthyl- I 1-methyl-2-('+-methoxyphenyl) I -äthylamino j -propylcyclohexylketon und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

31. 8- Γ N-Äthyl-(i-methyl-2-phenyl)-äthylainino 1 -octanon-5 und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

32. 3- j N-Äthyl- J 1-methyl-2-(^-chlorphenyl) äthylamino I -projoyl-cyclohexy!keton und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

33. 6- Γ N-Äthyl- Γ 1-methyl-2-(4-methoxyphonyl) j -äthylamino J -n-hexylcyclohexj^lketon und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

lh. 5- N^r~Ät:liyl- J 1-methyl-2-('l-me thoxyplionyl) -äthylamino { ~3-metliyJ -pen tanon-2 und

509841/1059

25U9H

- 2υ -

PHN

28.3-75

dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

35. 9- N-Äthyl- J 1-methyl-2-(4~-methoxyphenyl) I -ätbylainino I -n*nonylcyclohexylketon und dessen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze.

36« Verfahren zur Herstellung- pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 3> in der die Symbole die nachstehende· Bedeutung haben: R eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen pro Substituent, eine Hydroxylgruppe ^ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom; R ein Wassers toffatom oder, wenn R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, ausserdem einer der übrigen für R genannten Substituenten, während R und R beide eine Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Metliylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen können; R eine Alkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen; Rj eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R_r eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen; X ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R^ eine go- gebonenfalls verzweigte oder zyklisierto Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder ein. mit einer

509841/1059

25H9.H

PHN 7^72 28.3.75

gd

pharmazeutisch akzeptablen Säure gebildetes Salz derselben in eine zur Verabreichung geeignete Forr, gebracht wird.