DE2521113A1 - CYCLOALIPHATIC DERIVATIVES OF 3.3-DIPHENYLPROPYLAMINE - Google Patents
CYCLOALIPHATIC DERIVATIVES OF 3.3-DIPHENYLPROPYLAMINEInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Derivate des 3.3-Diphenylpropylamins mit oder ohne Substituenten an den Phenylringen. An den Amin-Stickstoff dieser Verbindungen ist ein Substituent gebunden, der mindestens einen cycloalxphatischen Ring enthält. Dieser Ring kann verschiedenartig substituiert sein; daraus ergibt sich die Möglichkeit der Ausbildung von geometrischen Isomeren in Abhängigkeit davon, wie die Substituenten bezogen auf die Ringebene angeordnet sind.The invention relates to derivatives of 3,3-diphenylpropylamine with or without substituents on the phenyl rings. There is a substituent on the amine nitrogen of these compounds bound, which contains at least one cycloalxphatic ring. This ring can be substituted in various ways; this results in the possibility of the formation of geometric isomers depending on how the Substituents are arranged based on the plane of the ring.
Die allgemeine Formel dieser Verbindungen lautet wie folgt:The general formula of these compounds is as follows:
H-CH0CH0-N-CH 2 2 t H-CH 0 CH 0 -N-CH 2 2 t
ι ' ι '
6098127100560981271005
Dabei gilt folgendes:The following applies:
R1 und R„ können entweder gleich oder verschieden sein und stehen für folgende Atome oder Atomgruppieru-ngen: Wasserstoff atom, Chloratom, Nitro-, Amino-, Dialkylaminogruppe. R steht für ein niedriges Alkyl, einen cycloaliphatischen Ring mit bis zu δ C-Atomen und einen Phenylring. Jedes enthält einen Substituenten, der aus Wasserstoff, einem Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, einem cycloaliphatischen Ring mit bis zu 6 C-Atomen oder einem Fhenylring bestehen kann.R 1 and R "can either be the same or different and stand for the following atoms or atom groups: hydrogen atom, chlorine atom, nitro, amino, dialkylamino group. R stands for a lower alkyl, a cycloaliphatic ring with up to δ carbon atoms and a phenyl ring. Each contains a substituent which can consist of hydrogen, an alkyl radical with up to 4 carbon atoms, a cycloaliphatic ring with up to 6 carbon atoms or a phenyl ring.
Die zwei Gruppierungen X und R können unter der Voraussetzung, daß R eine Alkylgruppe mit cen oben beschriebenen Substituenten ist, gemeinsam einen cycloaliphatischen Ring mit 5-7 C-Atomen bilden.The two groupings X and R can, provided that R is an alkyl group with cen described above Is substituents, together form a cycloaliphatic ring with 5-7 carbon atoms.
Die Verbindungen, die Gegenstand dieser Erfindung sind, zeigen ausgeprägte gefäß-erweiternde Wirkung," die sich besonders an den Koronararterien zeigt. Die Wirkung wurde durch Langendorff-Tests an isolierten Säugetierherzen verdeutlicht. Die Wirkung tritt ein, ohne daß sich unerwünschte Nebenwirkungen auf den Blutdruck und die Pulsfrequenz feststellen lassen.The compounds which are the subject of this invention show pronounced vasodilating effects, "the especially on the coronary arteries. The effect was demonstrated by Langendorff tests on isolated mammalian hearts. The effect occurs without any undesirable side effects on blood pressure and pulse rate let determine.
Für die Herstellung dieser Verbindungen wird ein Derivat mit der FormelA derivative with the formula
wobei R und R„ die bereits vorher beschriebene Bedeutung haben, mit einer Substanz kondensiert, die eine Carbonyl-where R and R "have the meaning already described above have condensed with a substance that has a carbonyl
609812/1005609812/1005
ΙΛ bl - 3 - ΙΛ bl - 3 -
gruppierung der allgemeinen Formelgrouping the general formula
O = CO = C
^CH--R
enthalt.^ CH - R
contains.
X uno P haben die gleiche Bedeutung/ wie zuvor beschrieben.X and P have the same meaning / as described above.
Zur Umsetzung werden die beiden Heaktanten in einem neutralen ileuium und in Anwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt. Das dabei entstehende Azomethin-Derivat wird, ohne es zu isolieren, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysatcrs oder mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids reduziert und so in das entsprechende sekundäre Amin übergeführt. To implement the two actants in a neutral ileuium and heated in the presence of a solvent. The resulting azomethine derivative becomes without it isolate, with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst or with the aid of a mixed metal hydride reduced and thus converted into the corresponding secondary amine.
Die bei der Reaktion möglicherweise entstehenden geometrischen Isomeren werden mit Hilfe geeigneter Methoden getrennt. Zu diesen Zweck kann fraktioniert umkristallisiert werden, ocer man benützt die Säulenchromatographie mit Hilfe geeigneter Adsorbensien (Silica.gel, Aluminiumoxid) .The geometrical ones that may arise during the reaction Isomers are separated using suitable methods. Fractional recrystallization can be used for this purpose, Or use column chromatography with the aid of suitable adsorbents (silica gel, aluminum oxide).
Eine anaere Methode zur DArstellung der sich auf aie Erfindung beziehenden Derivate ist die Kondensation einer 3.3-Dipheny!propionsäureAnother method of preparing the derivatives relating to aie invention is by condensing a 3.3-diphenyl propionic acid
CIi-CH2COOHCIi-CH 2 COOH
worin R1 und R- die schon erwähnte Beaeutung haben, mitwherein R 1 and R- have the meaning already mentioned, with
809812/1005809812/1005
M 97 - 4 -M 97 - 4 -
einem Amin der Formeisan amine of form ice
X und P. haben die gleicne Bedeutung, wie bereits zuvor beschrieben.X and P. have the same meaning as described above.
Zur Durchführung dieser Reaktion wird zuvor aus der Säure durch Umsetzung mit Chlorameisensäureester das gemischte Anhydrid dargestellt und dieses dann mit dem Amin umgesetzt,To carry out this reaction, the acid is mixed beforehand by reacting it with chloroformic acid ester Anhydride shown and this then reacted with the amine,
Eine andere Darstellungsmethode ist die Kondensation eines 3.3-Diphenyl-l-Halogenpropans mit der allgemeinen FormelAnother method of representation is the condensation of a 3,3-diphenyl-1-halopropane with the general formula
CH-CK2CH2XCH-CK 2 CH 2 X
wobei R. und R die bereits oben beschriebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel:where R. and R have the meaning already described above and X represents a chlorine, bromine or iodine atom, with an amine of the general formula:
CH2-RCH 2 -R
wobei X und R die schon beschriebene Bedeutung habenwhere X and R have the meaning already described
609812/ 1 005609812/1 005
M 97 - 5 -M 97 - 5 -
In eine Flasche oder in eine Parr-Hydrierapparatur weraen 10,5 g 3.3-Diphenylpropylamin, 7,7 g Cyclohexylaceton, 50 ml Methanol und 150 mg Platindioxid gegeben. Unter einem Druck von 3 Atmosphären wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch gerührt. Kach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff hört man auf zu rühren, filtriert den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und daraus mit einer alkoholischen HCI-Lösung das Hydrochlorid gefällt. Das Produkt wird auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert *10.5 g of 3,3-diphenylpropylamine, 7.7 g of cyclohexyl acetone are placed in a bottle or in a Parr hydrogenation apparatus, 50 ml of methanol and 150 mg of platinum dioxide are added. Hydrogen is introduced under a pressure of 3 atmospheres and that Mixture stirred. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, stirring is stopped and the catalyst is filtered and the solution evaporates to dryness. The residue is taken up with ether and from it with an alcoholic HCI solution precipitates the hydrochloride. The product is collected on a filter, washed with ether and made up of isopropanol recrystallized *
Ausbeute: 17 g (92,5 % der Theorie) Schmp.! 175° - 177°CYield: 17 g (92.5% of theory). 175 ° - 177 ° C
1,54 g Cyclohexylaceton, 2,11 g 3.3-Diphenylpropylamin und 100 ml Benzol werden unter Rückfluß gkocht und entstehendes Wasser azeotrop abdestilliert. Wenn das Destillat klar läuft, wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Methanol aufgenommen. Die Mischung wird im Verlauf von 30 min. bei Zimmertemperatur portionsweise mit 200 mg Natriumborhydrid versetzt. Nachdem man zwei Stunden lang bie 40°c gerührt hat, gibt man einige Tropfen Wasser hinzu und destilliert das Lösungsmittel ab.1.54 g of cyclohexyl acetone, 2.11 g of 3,3-diphenylpropylamine and 100 ml of benzene are boiled under reflux and the water formed is distilled off azeotropically. If the distillate runs clear, the solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in 50 ml of methanol. The mix will 200 mg of sodium borohydride were added in portions over the course of 30 minutes at room temperature. After getting two Has stirred for hours at 40 ° C, a few drops of water are added and the solvent is distilled off.
609812/ 1005609812/1005
M 97 - 6 -M 97 - 6 -
Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, die Lösung mit V7asser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Hydrochlorid wird mit einer alkoholischen RCI-Lösung gefällt, auf einem Filter gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert.The residue is taken up with ether, the solution is washed with water and then dried. The hydrochloride is precipitated with an alcoholic RCI solution, on a Filter collected and recrystallized from isopropanol.
Ausbeute: 3,53 g (95 % der Theorie) Schmp.: 175° - 177°C.Yield: 3.53 g (95% of theory).
2,75 g l.l-Diphenyl-3-brompropan, 1,37 g 1-Cyclchexyl-2-aminopropan
und 70 ml Benzol werden 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit
Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und
daraus das Maleat des Amins mit einer ätherischen Lösung von Maleinsäure gefällt.
Ausbeute: 3,98 g (90,6 % der Theorie) Schmp.: 133,5° - 135,5°C2.75 g of II-diphenyl-3-bromopropane, 1.37 g of 1-cyclchexyl-2-aminopropane and 70 ml of benzene are refluxed for 6 hours. After cooling, the solution is washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue is taken up with ether and the maleate of the amine is precipitated therefrom with an ethereal solution of maleic acid.
Yield: 3.98 g (90.6% of theory)
a) N-(ß-Cyclohexylpropy1)-3.3-diphenylpropionamid.a) N- (ß-Cyclohexylpropy1) -3.3-diphenylpropionamide.
2,26 g 3.3-Dipheny!propionsäure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst; dann werden 1,38 ml Triäthylamin hinzugefügt und die Lösung anschließend auf -1O°C abgekühlt. Dann gibt man unter weiterer Kühlung 0,99 ml (1,125 g) Chloramexsensäureäthylester tropfenweise hinzu und läßt anschließend 20 min. bei -10°C stehen. Dann werden bei -10°C 1,37 g l-Cyclohexyl-2-aminopropan, gelöst in 60 ml Dimethylformamid, tropfenweise hinzugegeben und die Mischung anschließend 6 Stunden lang bei Rauntemperatur gerührt.2.26 g of 3,3-dipheny! Propionic acid are dissolved in 30 ml of dimethylformamide solved; then 1.38 ml of triethylamine are added and the solution is then cooled to -10.degree. Then, with further cooling, 0.99 ml (1.125 g) ethyl chloroformate are added dropwise and left then stand at -10 ° C for 20 min. Then 1.37 g of 1-cyclohexyl-2-aminopropane, dissolved in 60 ml, are added at -10 ° C Dimethylformamide, added dropwise and the mixture was then stirred for 6 hours at room temperature.
60981 2/ 100560981 2/1005
l-i 97 - 7 -l-i 97 - 7 -
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 2:.ther aufgenommen und dann hintereinander mit 2n Salzsäure, Wasser, Natriumkarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nachdem man die Lösung getrocknet hat, wird das Lösungsmittel abgedampft und das entstehende Produkt für den nächsten Verfahrensschritt verwendet. Ausbeute: 2,78 g (79,5 % der Theorie).The solution is evaporated to dryness, the residue is taken up with 2 : .ther and then washed successively with 2N hydrochloric acid, water, sodium carbonate solution and again with water. After the solution has been dried, the solvent is evaporated and the resulting product is used for the next process step. Yield: 2.78 g (79.5% of theory).
b) N-(3.3-Diphenylpropyl)-cC- -methylcyclohexyläthylaminhydrochlorid. b) N- (3.3-Diphenylpropyl) -cC- -methylcyclohexylethylamine hydrochloride.
1,5 g Lithiumaluminiumhydrid werden mit 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Unter einem Stickstoffstrom werden 2,75 g
DH ß-Cyclohexylisopropyl)-3.3-diphenyl-propionamid (Rohprodukt)
in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, hinzugegeben. Nachdem man eine Stunde gerührt (Raumtemperatur) und 8 Stunden unter
Rückfluß gekocht hat, wird der Überschuß des Reduktionsmittels mit einigen Tropfen Wasser zerstört. Die Mischung wird filtriert
und anschließend bis zur Trockene eingedampft. Man nimmt mit Äther auf, trocknet die Lösung und fällt das
Hydrochlorid mit einer alkoholischen HCI-Lösung. Das Hydrochlorid
wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,05 g (70 % der Theorie)
Schmp.: 175° - 177°C.1.5 g of lithium aluminum hydride are mixed with 40 ml of tetrahydrofuran. 2.75 g of DH ß-cyclohexylisopropyl) -3.3-diphenyl-propionamide (crude product), dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, are added under a stream of nitrogen. After stirring for one hour (room temperature) and refluxing for 8 hours, the excess of the reducing agent is destroyed with a few drops of water. The mixture is filtered and then evaporated to dryness. It is taken up with ether, the solution is dried and the hydrochloride is precipitated with an alcoholic HCl solution. The hydrochloride is recrystallized from isopropanol. Yield: 2.05 g (70% of theory)
M.p .: 175-177 ° C.
2,11 g 3.3-Diphenylpropylamin und 2,38 g p-cyclohexylphenylaceton werden in 100 ml Benzol gelöst, unter Rückfluß erhitzt und dabei das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert. Nachdem man bis zur Trockene eingedampft hat, wird der Rückstand mit 50 ml Äthanol aufgenommen, langsam 30 mg Natriumborhydrid hinzugegeben, so daß die Temperatur 4o°C nicht überschreitet2.11 g of 3,3-diphenylpropylamine and 2.38 g of p-cyclohexylphenylacetone are dissolved in 100 ml of benzene, heated under reflux and the water formed is distilled off azeotropically. After this it has been evaporated to dryness, the residue is taken up in 50 ml of ethanol, slowly 30 mg of sodium borohydride added so that the temperature does not exceed 40 ° C
609812/1005609812/1005
M 97 - 8 -M 97 - 8 -
und anschließend zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird 1 ml Wasser hinzugefügt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Durch Zugabe einer äquimolekularen Menge Milchsäure wird das Lactat gefällt. Ausbeute: 4,58 g (91,3 % der Theorie) Schmp.: 127° - 129°C.and then stirred for two hours at this temperature. Then 1 ml of water is added and the solution to dryness evaporated. The residue is taken up with ether and the solution is washed with water. By adding a The lactate is precipitated with an equimolecular amount of lactic acid. Yield: 4.58 g (91.3% of theory) M.p .: 127 ° -129 ° C.
In eine Flasche oder in eine Parr-Hydrierapparatur v/erden 8,44 g 3.3-Diphenylpropylamin, 8,35 g 4-Pheny!cyclohexanon,
50 ml Äthanol und 400 mg 10%ige Palladiumkohle gegeben. Unter einem Druck von 3 Atmosphären wird Wasserstoff eingeleitet
und so lang gerührt bis die theoretische Menge absorbiert ist. Nachdem man den Katalysator abfiltriert hat,
wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und das zu erwartende Hydrochlorid
mit einer alkoholischen HCI-Lösung ausgefällt. Man isoliert das Produkt durch Filtration und Waschen mit Äther und
kristallisiert aus Äthanol um.
Ausbeute: 14,2 g (87,2 % der Theorie) Schmp: 285° - 287°C.8.44 g of 3,3-diphenylpropylamine, 8.35 g of 4-phenylcyclohexanone, 50 ml of ethanol and 400 mg of 10% palladium carbon were placed in a bottle or in a Parr hydrogenation apparatus. Hydrogen is introduced under a pressure of 3 atmospheres and the mixture is stirred until the theoretical amount has been absorbed. After the catalyst has been filtered off, the solution is evaporated to dryness, the residue is taken up with ether and the expected hydrochloride is precipitated with an alcoholic HCl solution. The product is isolated by filtration and washing with ether and recrystallized from ethanol.
Yield: 14.2 g (87.2% of theory) mp: 285-287 ° C.
Wahlweise kann durch Zugabe von Milchsäure zur ätherischen Lösung der Base das,entsprechende Lactat erhalten werden. Dieses hat einen Schmelzpunkt von 157 - 164 C. Sowohl das Hydrochlorid als auch das Lactat sind Mischungen der geometrischen eis- und trans-Isomeren.Optionally, the corresponding lactate can be obtained by adding lactic acid to the ethereal solution of the base. This has a melting point of 157 - 164 C. Both the hydrochloride and the lactate are mixtures of the geometric cis and trans isomers.
a) N-(trans-4-Phenylcyclohexyl)-3.3-diphenylpropionamid.a) N- (trans-4-phenylcyclohexyl) -3.3-diphenylpropionamide.
4,52 g 3.3-Dipheny!propionsäure werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 2,77 g Triethylamin zugegeben und die4.52 g of 3,3-dipheny! Propionic acid are dissolved in 30 ml of dimethylformamide dissolved, 2.77 g of triethylamine were added and the
609812/1005 -/-609812/1005 - / -
M 97 - 9 -M 97 - 9 -
Lösung auf -10 C abgekühlt. Dann versetzt man tropfenweise langsam mit 1,97 ml Chlorameisensaure-äthylester. Nachdem
man die Mischung 20 min. bei -10°C stehen gelassen hat, gibt man langsam unter Eis-Kochsalz-Kühlung eine Lesung
von 3,5 g trans-4-Phenylcyclohexylamin in 60 ml Dimethylformamid
hinzu. Man läßt 16 Stunden stehen, damit die Reaktion vollständig abläuft, dampft das Gemisch dann bis
zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid (Dichlor-methan) auf. Man wäscht die Lösung hintereinander
mit 2n Salzsäure, Wasser, Natriumkarbonatlösung und Wasser. Dann wird die Lösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand
umkristallisiert.
Man erhält 6,5 g (85 % der Theorie)
Schmp.: 198° - 199°C.Solution cooled to -10 C. Then 1.97 ml of ethyl chloroformate are slowly added dropwise. After the mixture has been left to stand for 20 minutes at -10 ° C., a reading of 3.5 g of trans-4-phenylcyclohexylamine in 60 ml of dimethylformamide is slowly added while cooling with ice and sodium chloride. The mixture is left to stand for 16 hours so that the reaction is complete, the mixture is then evaporated to dryness and the residue is taken up in methylene chloride (dichloromethane). The solution is washed successively with 2N hydrochloric acid, water, sodium carbonate solution and water. The solution is then dried and evaporated, and the residue is recrystallized.
6.5 g (85% of theory) are obtained
M.p .: 198-199 ° C.
b) Ii- (trans-4-Phenylcyclohexyl) -3. 3-diphenylpropylaminhydrochlorid. b) Ii- (trans-4-phenylcyclohexyl) -3. 3-diphenylpropylamine hydrochloride.
3,5 g N-(trans-4-Phenylcyclohexyl)-3.3-diphenylpropionamid,
in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst, werden unter Kühlung langsam zu einer Suspension von 2,77 g Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ml Tetrahydrofuran gegossen. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und kocht dann 16 Stunden unter Rückfluß.
Dann läßt man die Lösung abkühlen und zerstört den Überschuß des Reduktionsmittels durch Zugabe weniger
Milliliter Wasser. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird in Äther gelöst und die Lösung getrocknet, dann wird daraus mit einer alkoholischen Lösung von HCI das Hydrochlorid
gefällt. Man kristallisiert das Äthanol um. Ausbeute: 3 g (81 % der Theorie)
Schmp.: 268° - 27O°C.3.5 g of N- (trans-4-phenylcyclohexyl) -3.3-diphenylpropionamide, dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran, are slowly poured into a suspension of 2.77 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran with cooling. The mixture is left to stand at room temperature for 1 hour and then refluxed for 16 hours. The solution is then allowed to cool and the excess of the reducing agent is destroyed by adding a few milliliters of water. The inorganic salts are filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is dissolved in ether and the solution is dried, then the hydrochloride is precipitated from it with an alcoholic solution of HCl. The ethanol is recrystallized. Yield: 3 g (81% of theory)
M.p .: 268-270 ° C.
609812/1005609812/1005
M 97 - 10 -M 97 - 10 -
a) M-(cis-4-Phenylcyclohexyl)-3.3-diphenylpropionamid.a) M- (cis -4-phenylcyclohexyl) -3.3-diphenylpropionamide.
4,52 g 3.3-Dipheny!propionsäure werden in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dazu werden 2,77 ml Triäthylamin gegeben und die Lösung auf -10 C abgekühlt. Dann gibt man langsam tropfenweise 1,97 ml Chlorameisensäureäthylester hinzu und läßt bei -10°C 20 min. lang stehen. Anschließend versetzt man unter Eis-Kochsalz-Kühlung mit einer Lösung von 3,5 g cis-4-Phenyl-cyclohexylamin in 60 ml Dimethylformamid. Damit das Gemisch durchreagiert, läßt man 16 Stunden lang stehen und dampft anschließend bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid (Dichlorrnethan) aufgenommen, die Lösung hintereinander mit 2n Salzsäure, Wasser, Watriumkarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann getrocknet, bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand urnkristallisiert. Man erhält 6,7 g (78,6 % der Theorie), Schmp. 137° - 139°C.4.52 g of 3,3-dipheny! Propionic acid are dissolved in 30 ml of dimethylformamide dissolved. To this, 2.77 ml of triethylamine are added and the solution cooled to -10 ° C. Then 1.97 ml of ethyl chloroformate are slowly added dropwise and left to stand at -10 ° C for 20 minutes. A solution is then added while cooling with ice and common salt of 3.5 g of cis-4-phenyl-cyclohexylamine in 60 ml of dimethylformamide. So that the mixture reacts completely, it is left to stand for 16 hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up with methylene chloride (dichloromethane), the solution in succession with 2N hydrochloric acid, water, Sodium carbonate solution and washed again with water. The solution is then dried, evaporated to dryness and the residue is recrystallized. You get 6.7 g (78.6% of theory), m.p. 137-139 ° C.
b) N-(cis-4-Phenylcyclohexyl)-3.3-diphenylpropylartiinhydrochlorid. b) N- (cis -4-phenylcyclohexyl) -3.3-diphenylpropylartiin hydrochloride.
Eine Lösung von 1,2 g H-(cis-4-Phenylcyclohexyl)-3.3-diphenylpropionamid in 27 ml Tetrahydrofuran wird unter einem Stickstoffstrom und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 0,95 g Lithiumaluminium-hydrid in 18 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem man eine Stunde lang hat stehenlassen, kocht man 16 Stunden, zerstört den Überschuß des Hydrids vorsichtig durch Zugabe von etwas Wasser und kühlt das Gefäß mit Eis. Die so erhaltene Lösung wird bis zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit Äther auf-A solution of 1.2 g of H- (cis-4-phenylcyclohexyl) -3.3-diphenylpropionamide in 27 ml of tetrahydrofuran is under a stream of nitrogen and with ice cooling to a Suspension of 0.95 g of lithium aluminum hydride in 18 ml Given tetrahydrofuran. After standing for an hour, cook for 16 hours, destroying the excess of the hydride carefully by adding some water and cooling the vessel with ice. The solution thus obtained is evaporated to dryness, the residue with ether
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M 97 - 11 -M 97 - 11 -
genommen, getrocknet und das Hydrochlorid mit einer alkoholischen HCI-Lösung gefällt. Man kristallisiert aus Ethanol um.taken, dried and the hydrochloride precipitated with an alcoholic HCl solution. It is crystallized from ethanol around.
Ausbeute: 1,09 g (85,5 % der Theorie) Schmp.: 201° - 2O2°C.Yield: 1.09 g (85.5% of theory). Mp .: 201 ° -2O2 ° C.
In eine Parr-Hydrierapparatur werden 4,3g 3.3-Diphenylpropylamin, 2/5 g Cyclopentanon, 200 ml Methanol und 200 mg Platindicxid gegeben. In die Apparatur wird Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären eingeleitet und dabei gerührt. Die theoretische Menge Wasserstoff wird schnell aufgenommen. Der Katalysator wira abfiltriert und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rückstand mit Äther aufgenommen und das Hydrochlorid mit alkoholischer HCI-Lösung gefällt. Der Niederschlag wird aus absoluten Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 5,35 g (83,4 % der Theorie) Schmp: 18 3° - 184°C.4.3 g of 3,3-diphenylpropylamine, 2/5 g of cyclopentanone, 200 ml of methanol and 200 mg of platinum dicxide are added. Hydrogen is introduced into the apparatus under a pressure of 3 atmospheres while stirring. The theoretical Amount of hydrogen is quickly absorbed. The catalyst wira filtered off and the solution evaporated to dryness. Then the residue is taken up with ether and the hydrochloride is precipitated with alcoholic HCl solution. The precipitate is recrystallized from absolute ethanol. Yield: 5.35 g (83.4% of theory).
In eine Parr-Hydrierapparatur werden 5,3 g Diphenyl-propylamin, 3,31 g 4-Methy!cyclohexanon, 200 ml Äthanol und 100 mg Platindioxid gegeben. In die Apparatur wird Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären eingeleitet und dabei gerührt, wobei die theoretische Menge Viasserstoff schnell absorbiert wird. Nachdem man den Katalysator abfiltriert hat, wM die Lösung eingedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und das Hydrochlorid mit alkoholischer HCI-Lösung ausgefällt. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,95 g (94,3 % der Theorie) Schmp: 225° - 228°C.In a Parr hydrogenation apparatus, 5.3 g of diphenylpropylamine, 3.31 g of 4-methylcyclohexanone, 200 ml of ethanol and 100 mg Given platinum dioxide. Hydrogen is introduced into the apparatus under a pressure of 3 atmospheres and stirred at the same time, the theoretical amount of hydrogen being absorbed quickly. After filtering off the catalyst, wM the The solution was evaporated, the residue was taken up with ether and the hydrochloride was precipitated with alcoholic HCl solution. The hydrochloride is recrystallized from ethanol. Yield: 7.95 g (94.3% of theory) M.p .: 225-228 ° C.
609812/ 1 005609812/1 005
M 97 - 12 -M 97 - 12 -
Die zwei theoretisch denkbaren Isomeren können dünnschichtchromatographisch getrennt werden. Man verwendet hierzu mit Silicagel Merck F354 beschichtete Platten und elviert mit NH3-&ther.The two theoretically conceivable isomers can be separated by thin layer chromatography. For this purpose, plates coated with Merck F 354 silica gel are used and eluted with NH 3 - ether.
Um das Gemisch quantitativ zu trennen, läßt man die Lösung durch eine Säule aus Nylon laufen, die mit Silicagel (Dry
Column Grade - activity III/30 mms.) gefüllt ist. Dabei verwendet man als mobile Phase NH -Äther. Die beiden
Isomeren haben folgende Schmelzpunkte: cis-Formj 234° - 236°C.
trans-Form: 266° - 267°C.In order to separate the mixture quantitatively, the solution is passed through a column made of nylon, which is filled with silica gel (Dry Column Grade - activity III / 30 mms.). The mobile phase used is NH ether. The two isomers have the following melting points: cis-Formj 234 ° - 236 ° C.
trans form: 266-267 ° C.
Eine Parr-Hydrierapparatur wird mit 5,1 g 3.3-Diphenylpropylamin, 3,24 g Cycloheptanon, 200 ml Methanol und Äthanol und 100 mg 10 %iger Palladiumkohle beschickt. Es wird gerührt und unter einem Druck von 3 Atmosphären Wasserstoff eingeleitet, dabei wird die theoretische Gasmenge schnell absorbiert.A Parr hydrogenation apparatus is charged with 5.1 g of 3,3-diphenylpropylamine, 3.24 g of cycloheptanone, 200 ml of methanol and ethanol and 100 mg of 10% palladium carbon were charged. It is stirred and Introduced under a pressure of 3 atmospheres of hydrogen, the theoretical amount of gas is quickly absorbed.
Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung bis zur Trockene eingedampft. Man nimmt den Rückstand mit Ähter auf und fällt das Hydrochlorid mit alkoholischer HCI-Lösung.The catalyst is filtered off and the solution is evaporated to dryness. The residue is taken with ether and the hydrochloride falls with alcoholic HCl solution.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 7,36 g des Produkts (88,5 % der Theorie), Schmp.: 212° - 214°C.After recrystallization from ethanol, 7.36 g of the product (88.5% of theory), melting point: 212 ° -214 ° C., are obtained.
Eine Parr-Hydrierapparatur wird mit 4,3 g 3.3-Diphenylpropylamin, 4,73 g 4-tert.Butylcyclohexanon, 200 ml Methanol und 100 mg Platindioxid beschickt. Es wird unter Rühren Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären eingeleitet, wobei die theoretische Gasmenge schnell aufge-A Parr hydrogenation apparatus is charged with 4.3 g of 3,3-diphenylpropylamine, 4.73 g of 4-tert-butylcyclohexanone, 200 ml of methanol and 100 mg of platinum dioxide charged. Hydrogen is introduced under a pressure of 3 atmospheres with stirring, where the theoretical amount of gas is quickly
6 0 9 8 1 2/10056 0 9 8 1 2/1005
M 97 - 13 -M 97 - 13 -
nommen wird. Den Katalysator filtriert man ab und dampft die Lösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und das Hydrochlorid mit alkoholischer HCI-Lösung gefällt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 9,1 g (9 2 % der Theorie) eines Produktes erhalten, das einen Schmelzpunkt von 228° - 232° hat.is taken. The catalyst is filtered off and evaporated the solution to dryness. The residue is taken up with ether and the hydrochloride with alcoholic HCI solution like. After filtering, the product is recrystallized from isopropanol. 9.1 g (9 2% the theory) of a product obtained that has a melting point of 228 ° - 232 °.
Das Dünnschichtchromatogramm, entwickelt auf einer mit Silicagel (Merk F254^ beschichteten Platte, unter Verwendung von NK_-Äther als mobile Phase, zeigte die Anwesenheit nur eines der beiden, theoretisch denkbaren Isomeren. Diesem Isomer wurde die trans-konfiguration zugeordnet, da sich der Theorie zufolge diese bevorzugt bilden sollte.The thin-layer chromatogram, developed on a plate coated with silica gel (Merk F 2 54 ^, using NK_ ether as the mobile phase, showed the presence of only one of the two theoretically conceivable isomers according to the theory, this should form preferentially.
2 g 3.3-bis-(4-nitrophenyl)-propylamin) und 1,86 g 4-Pheny!cyclohexanon werden zusammen mit 150 ml Benzol unter Ruckfluß gekocht. Das entstehende Wasser wira azeotrop abdestilliert. Sobald das Destillat klar läuft wird die entstehende Lösung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Methanol aufgenommen und im Verlauf von zwei Stunden mit 500 mg Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft, mit Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird entwässert und das Hydrochlorid mit alkoholischer HCI-Lösung gefällt. Man filtriert das Hydrochlorid ab und kristallisiert es aus 50 %igem Äthanol um.2 g of 3,3-bis (4-nitrophenyl) propylamine) and 1.86 g of 4-pheny! Cyclohexanone are added together with 150 ml of benzene boiled under reflux. The resulting water is distilled off azeotropically. As soon as the distillate runs clear the resulting solution is evaporated to dryness. The residue is taken up with 150 ml of methanol and over the course of two hours with 500 mg of sodium borohydride offset. The solution is evaporated to dryness, taken up with water and extracted with ether. the ethereal solution is dehydrated and the hydrochloride is precipitated with alcoholic HCl solution. Filter the hydrochloride and crystallized from 50% ethanol.
Ausbeute: 2,81 g (85,5 % der Theorie) Schmp.: 278° - 28O°C.Yield: 2.81 g (85.5% of theory).
609812/ 1 005609812/1 005
M 9 7 - 14 -M 9 7 - 14 -
Das Dünnschichtchromatogramm, entwickelt auf einer mit Silicagel (Meide Fpt-4) beschichteten Platte, unter Verwendung von IviH^-Üther als mobile Phase, zeigte die Anwesenheit nur eines der beiden, theoretisch denkbaren Isomeren. Diesem Isomer wurde die trans-Konfiguration zugeordnet, da sich der Theorie zufolge diese bevorzugt bilden sollte.The thin-layer chromatogram, developed on a plate coated with silica gel (Meide Fpt-4 ), using IviH ^ ether as the mobile phase, showed the presence of only one of the two theoretically conceivable isomers. The trans configuration was assigned to this isomer, since according to theory this should form preferentially.
6098 12/10056098 12/1005
Claims (15)
gekennzeichnet durch Hydrochloride/ Sulfate, Lactate,
Tartrate, Citrate und Maleate.2. Salt of the compounds as defined in claim 1,
characterized by hydrochloride / sulfate, lactate,
Tartrates, citrates and maleates.
daß man N-(4-Methylcyclohexyl)-3.3-diphenylpropylamin
hydrochlorid erreicht.9. Compounds according to claim 1, characterized in that
that N- (4-methylcyclohexyl) -3.3-diphenylpropylamine
hydrochloride achieved.
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Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004017964A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
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| US7741289B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-22 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
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| EP2810951A2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2482956A1 (en) * | 1980-05-22 | 1981-11-27 | Synthelabo | Cardiovascular phenyl or cycloalkyl-cyclohexyl-alkylamine derivs. - which increase coronary flow but not cardiac work e.g. n-alpha-methyl-beta-phenyl:ethyl 2-cyclohexyl 2-phenyl ethylamine |
-
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Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| WO2004017964A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-04 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| US7732413B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-08 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| US7741289B2 (en) | 2003-03-07 | 2010-06-22 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| EP2392567A1 (en) | 2005-10-21 | 2011-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazine derivatives and their use as lxr modulators |
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| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| EP2998314A1 (en) | 2007-06-04 | 2016-03-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2810951A2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2923706A1 (en) | 2009-12-03 | 2015-09-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia |
| WO2011069038A2 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2013138352A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
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| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014170786A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| WO2020150473A2 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Dogma Therapeutics, Inc. | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
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