DE2527914B2

DE2527914B2 - Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2527914B2
Application number: DE19752527914
Authority: DE
Inventors: Don Pierre Rene Lucien Dr med Fontenay-sous-Bois Val-de-Marne Najer Henry Dr -Ing Pascal Yves Robert Alain Paris Lardenois Patrick Andre Louis Gentilly Val-de-Marne Giudicelli, (Frankreich)
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-06-27
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1977-09-22
Also published as: GB1476827A; DK139387C; LU72824A1; FR2276048B1; IE41259L; ZA753952B; CA1035775A; IE41259B1; JPS5116699A; CH599957A5; FR2276048A1; DK139387B; DK289175A; DE2527914A1; US3987177A; BE830493R; DE2527914C3; ES438946A2; AU8242275A; NL7507685A

Description

xyl-

ester und dessen Hydrochlorid.

4. Verfahren zur Herstellung der Vincaminderivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat der Desoxivincaminsäure oder Apovincaminsäure mit einem Cyclohexanol der allgemeinen Formel

(II)

umsetzt.

5. Pharmazeutisches Mittel mit vasodilatatorischer Wirkung, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als Wirkstoff.

Gegenstand der Erfindung sind Vincaminderivate der allgemeinen Formel

(D

in der Ri und R2 Wasserstoffatome oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen bilden, und R₃, R₄ und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgrup-Den darstellen, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind Apovincaminsäure-W.S-trimethyl-cyclohexylester, dessen Hydrochlorid und dessen Methansulfonat und Desoxivincaminsäure-3,3,5-trimethyl-cyclohexyleste₁- und dessen Hydrochlorid.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Vincaminderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein funktionelles Derivat der Desoxivincam.nsäure oder Apovincaminsäure mit einem Cyclohexanol der allgemeinen Formel

(Π)

umsetzt. i_ · · 1

Die funktioneilen Säurederivate können beispielsweise Säurehalogenide sein, die mit einem Cyclohexanol der allgemeinen Formel II umgesetzt werden.

Die Herstellung der Säurehalogenide erfolgt gemäß klassischen Methoden, beispielsweise durch Überführung der Säure zum Säurehalogenid mit Hilfe von Oxalyichlorid oder Thionylchlorid.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel mit vasodilatatorischer Wirkung, die wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einer der oben angegebenen Salze dieser Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Apovincaminsäure^p-trimethylcyclohexylester

und dessen Hydrochlorid

[(I) R, und R₂ = Doppelbindung;

R₃, R₄ und R₅ = CH₃ in den Stellungen 3,3 und 5;

Bezeichnung A]

Zu einer Mischung aus 3,2 g (0,01 Mol/g) Apovincaminsäure 200 ml wasserfreiem Benzol und 0,5 ml Dimethylformamid wurden 3 g (0,025 Mol/g) Thionylchlorid zugegeben und die Mischung auf Ruckflußtemperatur erhitzt und 20 Minuten gerührt. Es wurde über Nacht stehen gelassen und dann das Lösungsmittel unter Vakuum am Wasserbad abgedampft. Um sämtliche Reste des Thionylchiorids zu entfernen, wurde der Rückstand dreimal in 50 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen, die jeweils unter verringertem Druck am Wasserbad abgedampft wurden. Das auf diese Weise hergestellte Säurechlorid wurde in 50 ml Pyridin und 25 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen, es wurden 2 g (0,014 Mol/g) 3,3,5-Trimethylcyclohexanol zugegeben, auf Rückflußtemperatur erhitzt und I¹Za Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum am Wasserbad abgedampft und Spuren von Pyridin azeotrop mit 2mal 50 ml Toluol übergetrieben.

Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser und 100 ml Äther aufgenommen, die Mischung mit konzentriertem Ammoniak auf einen basischen pH-Wert gebracht und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen, in 100 ml einer einmolaren Salzsäurelösung eingebracht und 1 Stunde kräftig gerührt.

Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf diese Weise schließlich 4 g Apovincaminsäure-3,3,5-trimethylcyclohexylestPT-hydrochlorid erhalten (Ausbeute 83%); F. 230⁰C.

Analyse für C₂₇H₃₉N₂O₂Cl (483): Die Verbindung enthielt 3,67% Wasser, bestimmt nach der Methode von Karl Fischer.

Berechnet (%): C 69,47, H 8,24, N 5,59, Cl 7 07·
gefunden (%): C 69,53, H 8,67. N 5,59, Cl 732!

Beispiel 2

Desoxivincam.nsäure-S.S.S-iriimethylcyclohexylester
und dessen Hydrochlorid-

[(I)R, = R₂ = H; R₃, R,, R₅ = CH₃ '⁵

in den Stellungen 3,3, und 5; Bezeichnung B]

Zu einer Mischung aus 1,95 g (0,006 Mol/g) Desoxivincaminsäure, 80 ml wasserfreiem Benzol und 0,5 g wasserfreiem Pyridin wurden 0,72 g (0,06 ΜοΊ/g) ,₀ Thionylchlorid zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Benzol wurde unter Vakuum am Wasserbad abgedampft und der Rückstand von Thionylchloridspuren befreit, indem 3mal mit 20 ml wasserfreiem Benzol azeotrop abge- ,₅ dampft wurde. Das auf diese Weise hergestellte Säurechlorid wurde in 60 ml wasserfreiem Pyridin und 30 ml wasserfreiem Benzol aufgenommen. Es wurden 1,7 g (0,012 Mol/g) 3,3,5-Triimethylcyclohexylalkohol zugegeben, auf Rückflußtemperatur erhitzt, und P/2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf dem Wasserbad unter Vakuum abgedampft und Spuren von Pyridin azeotrop mit Toluol übergetrieben. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser und 5OmI Äther aufgenommen, die Mischung 15 Minuten gerührt, die organische Phase abdekantiert, und mit aktiver Pflanzenkohle behandelt. Diese wurde in 100 ml einer einmolaren Salzsäurelösung eingebracht und kräftig gerührt, um die Kristallisation einzuleiten. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei schließlich 1,2 g Desoxivincaminsäure-S.S.S-trimethylcyclohexylester-hydrochlorid erhalten wurden (Ausbeute 41 %); F. 250° C.
Analyse für C₂₉H₄₁N₂O₂Cl (485): Die Verbindung enthielt 1,24% Wasser, bestimmt nach der Methode von Karl Fischer.

Berechnet (%):

C 70,93, H 8,55, N 5,71, O 7,61, Cl 7,22;

gefunden (%): so

C 70,91, H 8,67, N 5,45, O 7,76, Cl 7,44.

Beispiel 3

Methylsulfonsäuresalz des Apovincaminsäure-

3,3,5-trimethylcyclohexylesters

[(I) Ri und R₂ = Doppelbindung, R₃, R₄, R₅ = CH₃
in den Stellungen 3,3, und 5; Bezeichnung C

Es wurden 3,2 g (0,0072 Mol/g) Apovincaminsäure-3,3,5-trimethylcyclohexylestei· in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst. In diese Lösung wurden 0,687 g (0,0072 Moi/g) rviethansuifonsäuie in 10 ml wasserfreiem Methanol zugegeben. Es wurde 15 Minuten gerührt und dann das Methanol am Wasserbad unter Vakuum abgedämpft und das erhaltene öl getrocknet. (15

Auf diese Weise wurde das Methylsulfonsäuresalz des Apovincaminsäure-S.S.S-trimethylcyciohexylesters erhalten, das in Wasser löslich war und einen Schmelzpunkt von 280° C aufwies.
Analyse für C₃₀H₄₂N₂O₅S (542,6):

Berechnet(%): C 66,41, H 7,81, N 5,17, S 5,91,
gefunden (%): C 66,37, H 8,02, N 4,99, S 5,54.

Pharmakologische Untersuchungen der Verbindungen ergaben äußerst interessante Eigenschaften. Die gewählte Vergleichsverbindung war Vincamin.

Akute Toxizität

Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden intraperitoneal Mcusen des Stammes CD 1 verabreicht. Die Mortalität wurde während einer Beobachtungszeit von 7 Tagen festgestellt und die letalen Dosen 50% (DL 50) graphisch bestimmt.

Untersuchung der hypobaren Anoxie bei Mäusen

Mäuse des Stammes CD 1 wurden in einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre gehalten, die durch ein Teilvakuum erreicht wurde (190 mm Quecksilber, entsprechend 5,25% Sauerstoff)·

Die Übsrlebenszeit der Tiere wurde bestimmt. Diese Zeit wurde durch die Mittel gemäß der Erfindung erhöht, die in der Lage sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen. Die untersuchten Verbindungen wurden in mehreren Dosen intraperitoneal 10 Minuten vor dem Versuch verabreicht. Der Prozentsatz der Erhöhung der Überlebenszeit im Verhältnis zu den Werten, die bei den Vergleichstieren erhalten wurde, wurde berechnet. Die mittlere aktive Dosis (DAM), bei der die Überlebenszeit um 100% erhöht wird, wurde graphisch bestimmt.

Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Wirkungen wurden mit jenen von Vincamin verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Verbindung Akute Toxizitüt	orale Ver	Schutzwirkung
DL₅₁ mg/kg	abreichung	beim hypobaren
	Anoxieversuch
	DAM mg/kg i.p.-
	Verabreichung
i.p.-Ver	(bezogen auf die
abreichung	Basis)

A 430

C 440

Vincamin 215

2100

2800

460

5,5
5

Die Verbindungen A und B zeigten unter anderem vasodilatatorische Eigenschaften, die aufgrund ihrer Intensität und Dauer von besonderem Interesse sind. Bei der Verabreichung in die Schenkelarterie von Hunden ist die Intensität der vasodilatatorischen Aktivität etwa 3mal so hoch wie die von Papaverin, das in gleicher Dosis verabreicht wurde (bezogen auf die Basis). Ferner ist die erhaltene vasodilatatorische Wirkung 2- bis 3mal so lange anhaltend als die von Papaverin.

Aufgrund der Untersuchungen hat sich gezeigt, daß die Verbindung A und das Methansulfonai C, die die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung darstellen, sich durch folgende Eigenschaften auszeichnen. Die Aktivität bezüglich Antianoxie ist bedeutend

besser als die von Vincamin. Die Toxizität ist im Vergleich zu Vincamin zweimal schwächer bei intraperitonealer Verabreichung und etwa 5mal schwächer bei oraler Verabreichung. Die vasodilatatorische Aktivität ist im Vergleich zu der von Papaverin 3mal höher und s zwei- bis dreimal andauernder.

Diese letzte Eigenschaft dieser beiden Verbindungen ist von besonderem Interesse, da Vincamin und dessen bekannte Derivate bestenfalls eine vasodilataiorische Aktivität zeigen, die der des Papaveris entspricht. ι ο

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in der Humanmedizin und Veterinärmedizin therapeutisch wertvoll, insbesondere bei Insuffizienzen von Herz-Kreislauf, Gehirn-Gefäßen und der Atmung.

Für die orale Verabreichung kommen alle für diese is Verabreichung üblichen geeigneten Formen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, trinkbare Lösungen und Suspensionen, in Frage, wobei das Einheitsgewicht des aktiven Bestandteiles zwischen 0,5 und 25 mg variieren kann und die tägliche Dosis zwischen 0,5 und 100 mg liegt.

Für die parenterale Verabreichung verwendet man Lösungen, die vorher oder auf der Stelle hergestellt sind und auf einen physiologischen pH-Wert gepuffert sind. Solche Lösungen enthalten auf ein Volumen von 1 bis 5 ml 0,5 bis 20 mg an aktivem Bestandteil. In der Praxis wendet man sie in Ampullen mit einem Gehalt von 1 bis 5 ml zur Verabreichung durch intramuskuläre oder intravenöse Injektionen oder zur langsamen intravenösen Infusion an. Die tägliche Dosis für die parenterale Verabreichung kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

Claims

Patentansprüche: 1. Vincaminderivate der allgemeinen Formel

(D

in der Ri und Rj Wasserstoffatome oder gemeinsam eine zusätzliche Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen bilden, und R₃, R₄ und R5 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Apovincaminsäure-S.S-S-trimethyl-cyclohexylester, dessen Hydrochlorid und dessen Methansulfonat.
3. Desoxivincaminsäure-S.S.S-trimethyl-cyclohe-