DE2543349C2 - Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica - Google Patents

Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica

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DE2543349C2
DE2543349C2 DE2543349A DE2543349A DE2543349C2 DE 2543349 C2 DE2543349 C2 DE 2543349C2 DE 2543349 A DE2543349 A DE 2543349A DE 2543349 A DE2543349 A DE 2543349A DE 2543349 C2 DE2543349 C2 DE 2543349C2
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    • G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for  as tracers
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Description

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 tis 6 C-Atomen darstellt
(HO)2OP
CH2
CH2
PO(OH)2
NR
C = O
PO(OH)2
b)
/
N · CH2CH2COH
R2 PO(OH)2
wobei Ri, R1 = H oder Alkylrest mit 1 —3 C-Atomen darstellen, oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der vorgenannten Phosphonsäuren sowie
ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(II)-, Eisen(Il)- oder Chrom(lII)-SaIz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen auf die Komponente a).
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Komponente b) 1 bis 5 Gew.-%. bezogen auf die Gesamtkomposition, beträgt.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Komposition im Bereich von 5 bis 9 liegt.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cyclischer Aminophosphonsäure der Formel
HN P(OH)
PO(OH)2
vorzugsweise in Form des Dinatriumsalzes.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3. gekennzeichnet durch einen Gehalt an Azacycloheptan-2,2-diphosphonsäure, vorzugsweise in Form des Dinatriumsalzes.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3. gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3-Amino-l-hydroxypropan-l,l-diphosphonsäure, vorzugsweise in Form des Dinatriumsalzes.
(IV)
CHj
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit I bis 6 C-Atomen darstellt
(CH2), PO(OH)2
RN PO(OH)2
(V)
wobei η = 3 bis 6. R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit I bis 4 C-Atomen darstellen
45 Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate zur Herstellung von ^Technetium-Radiodiagnostika zur Scintigraphic von Knochen sowie kalkeinlagernden Tumoren. die bestimmte Aminophosphoitiäuren oder deren wasserlösliche Salze enthalten.
Seit einiger Zeit ist bekannt, daß Röntgenuntersuchungen zur Erkennung von Skeletterkrankungen und Tumoren, insbesondere im Frühstadium, wenn noch eine wirksame Behandlung möglich ist, nicht völlig zufriedenstellend sind. Daher sind neuere Methoden entwikkelt worden, in denen die radioaktiven Isotope Fluor-18 sowie Strontium-85 verwendet werden, die selektiv im Skelett und insbesondere an krankhaften Stellen im Skelett adsorbiert werden. Auch in kalkhaltigen Tumoren findet eine Anreicherung dieser radioaktiven Isotope statt. Durch Radiographie lassen sich dann diese Knochen- bzw. Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren, ledoeh erfordert die Herstellung von 18F komplizierte Vorrichtungen, die in Krankenhäusern nicht zur Verfügung stehen, und 18F hat zudem eine äußerste kurze Halbwertzeit von nur 110 Minuten. Das Isotop 85Sr dagegen hat eine sehr lange Halbwertzeit
von 65 Tagen und erfordert aufgrund der geringen Zerfallshäufigkeit sehr lange Abtastzeiten.
Aufgrund dieser Nachteile hat sich in letzter Zeit das Interesse auf Jas Isotop Technetium-99m gerichtet, das eine Halbwertzeit von 6 Stunden aufweist. Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfugung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von ^^Pertechnetat erhalten werden kann.
Pertechnetat-99"1 unterscheidet sich von 18F- sowie auch vom 85Sr2+ darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder an kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendungg muß es daher zu einer niedrigeren Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Adsorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen. Erste Erfolge sind mit gewissen Polyphosphalen erzielt worden, cstren Komplexe mit niederwertigem Technetium jedoch nur mäßige Stabilität haben. Weiter wurde ein brauchbares Mittel durch Mischen von WmPertechnetat-Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Dizinn (II) äthan-1-hydroxy-l,l-d;phosphonat hergestellt und beschrieben (J. Nucl. Med. 14, 73; J. NucL Med. 13, 947). Die Stabilität dieser Dizinn(II)äthan-1-hydroxy-U-diphosphonat-Lösung war jedoch auch mit einem Oberschuß des Äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonats begrenzt, insbesondei e infolge einer Tendenz zur Hydrolyse des Zinn(II)-Ions.
Eine Zusammen?, ätzung zur Herstellung eines Mittels zur scintigraphischen Abtastung der Knochen auf dieser RN
Basis wurde aurii in der DOS 24 24 496 der Procter & Gamble beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Aminophosphonsäuren und deren Salze infolge der hohen Stabilität ihrer Komplexe mit niederwertigen Technetiumlonen und der hohen Selektivität der Ablagerung von "mTc im Knochengewebe sowie in kalkhaltigen Tumoren eignen. -to
Die Aufgabe, ein lösliches, stabiles Produkt herzustellen, das nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein wirksames und selektives Mittel zur Radiographie von Knochen und kalkhaltigen Tumoren darstellt, wird durch Präparate gelöst, die ein Gemisch aus
a) einer oder mehreren Aminophosphonsäuren und/ b) oder Aminophosphonaten der allgemeinen Formeln
RN-
PO(OH)
50
(HO)2OP PO(OH)2
CH2 NR
(DI)
CH,
-C=O
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt
QV)
(HO)2OP PO(OH)2
CH2 NR
I I
CH2 C = O
CH2
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt
(CH2), \
PO(OH)2
(V)
PO(OH)2
wobei η = 3 bis 6. R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen
R1 PO(OH)2
N · CH2CH2COH (VD
R2 PO(OH)2
wobei Ri. R2 = H, Alkylrest mit 1—3 C-Atomen darstellen, oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der vorgenannten Phosphonsäuren sowie
ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(ll)-. Eisen(ll)- oder Chrom(lll)-salz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen auf die Komponente a).
O = C-(CH2),-C —NHR PO(OH)2
worin η — 1 bis 3 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen
PO(OH)2 PO(OH)2
1
RHN-C-(CH2),-
I		 -C —NHR
I
I
PO(OH)2 		PO(OH)2
60
(Π)
worin η — 4 bis 8 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit I bis 4 C-Atomen darstellen
Mit Hilfe dieser Mittel wird die einfache Herstellung hochstabiler Produkte ermöglicht, welche zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle, geeignet sind. Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebetumoren.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle oder in Kombination mit den oben genannten Aminophosphonsäuren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-. Kalium-. Magnesium·. Zink-. Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist. als
auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5—9), bevorzugt Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Besonders gute Ergebnisse bezüglich der Stabilisierung von """TC-Ionen im Komplex, der Vermeidung der Bildung von kolloidalen Partikeln, bezüglich der Selektivität der Ablagerung von WmTC im Skelett oder in verkalkten Tumoren ergeben sich mit den Natriumpartialsalzen folgender bevorzugter Aminophosphonsäuren:
1. .S-Hydroxy-^-dioxo-S-amino-S-phosphono-1,2-azaphosphacycIoheptan, Dinatriumsalz
2. Azacycloheptan-22-diphosphonsäure, Dinatrium- is salz
3. 3-Amino-1 -hydroxy propan-1,1 -diphosphonsäure, Dinatriumsalz.
Diese bevorzugten Aminophosphorsäure-Partialsalze ergeben eine hervorragende Aufnahme durch das Skelett und eine sehr geringe Aufnahme in den weichen Geweben außer in vtrkalkten Tumoren. Sie eignen sich hervorragend zur Identifizierung von Knochenmetastasen von Mamma- oder Prostata-Karzinomen.
Aminohosphonsäuren der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung von kürzerkettigen substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäurediamiden, «^y-Dinitrilen oder z. B. Succinimnid mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor (III) halogeniden oder H3PO3 und anschließende saure Hydrolyse.
Diaminoalkan-tetraphosphonsäuren der Formel (1I> lassen sich durch Umsetzen von Iängerkettigen substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäurediamiden oder «,<y-Dinitrilen mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor^11) halogeniden oder H3POJ und anschließende saure Hydrolyse herstellen.
Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren der Formel (III) lassen sich bevorzugt durch stark alkalische Hydrolyse von Aminophosphonsäuren der Formel I mit η = 2 erhalten.
Piperidon-6,6-diphosphonsäuren der Formel (IV) lassen sich bevorzugt durch stark alkalische Hydrolyse von Aminophosphonsäuren der Formel I mit η = 3 erhalten.
Azacycloalkan^^-diphosphonsäuren der Formel (V) lassen sich bevorzugt durch Umsetzung von Laktamen mit Phosphonylierungsmitten wie Phosphor (III) halogeniden oder H jPCh herstellen.
3-Amino-1 -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäuren der Formel (VI) könnt" durch Phosphonylierung von //-Alanin oder am Stickstof-A torn alkyliertem ^-Alanin mit Phosphor(lll)halogen:den und H3POj hergestellt werden.
Die genannten Phosphonsäuren können in bekannter Weise durch vollständige oder partielle Neutralisation in die gewünschten Salze übergeführt werden.
Als reduzierendes Agens werden Zinn(ll)-, Eisen(II)- und Chrom(II)-Sa!ze mit pharmazeutisch akzeptablen Anionen zugesetzt. Infolge ihrer allgemeinen anerkannten Sicherheit sind die Chloride und Sulfate bevorzugt, und wegen des hohen Reduktionspotentials und auch wegen der Abwesenheit von Kristallwasser wird besonders wasserfreies Zinn(ll)-chlorid bevorzugt.
Dieser Zusatz dient dazu, das aus einem kommerziel- b5 lon 1*Jm-Pertechne»at-Generator eluierte l)4mPertechnetat zu reduzieren. Das resultierende niederwertige m"'-TC-lon kann sodann vcr einem der angeführten Aminophosphonat-Komplexbildner komplexiert und im Organismus zum Skelett bzw. zu kalkhaltigen Tumoren transportiert werdsn.
Wäßrige Lösungen der zuvor genannten Aminophosphonsäuren und Zinn(II)-, Eisen(Il)- oder Chrom(II)-salzen in Gegenwart von Luft haben die unerwünschte Eigenschaft, über einen längeren Zeitraum zu oxidieren oder zu hydrolysieren. Diese Schwierigkeiten können umgangen werden, indem man entweder die Lösung unter Stickstoff in Ampullen verschließt oder indem man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette oder eines Dragees verwendet. Die erfindungsgemäßen Präparate können damit in stabiler Form gehandelt und aufbewahrt werden und werden der 99niPertechnetat-Lösung erst kurz vor der beabsichtigten Anwendung zugefügt. Dabei wird ein hervorragendes Mittel zur Knochen- und Tumorradiographie erhalten, das bei minimaler Aufnahme von Metallionen hervorragende Scintillationsbilder iiefei t.
Die erforderliche WmTC-Aktivität ist mit etwa 10 bis 15 Millicurie (mCi) äußerst gering, und die bei Anwendung der Aminophosphons.V'.re erforderliche Zinn(II)-Menge ist ebenfalls äußerst giring. Die bevorzugte Menge liegt jedoch oberhalb der stöchiometrisch zur Reduktion des WmPertechnetats erforderliche Menge, und zusammen mit der wiederum wesentlich größeren P.ienge Aminophosphonat bildet sich ein durch überschüssiges Aminophosphonat stabilisierter wmTc-Sn-Aminophosphonat-Komplex, dessen genaue Struktur nicht bekannt ist.
Vorzugsweise wird das reduzierende Agens den erfindungsgemäßen Präparaten in Mengen von ! bis 5 Gew.-%. bezogen auf die Komposition, zugesetzt.
Für die Handhabung und Abmessung der geringen Mengen der benötigten reduzierenden komplexbildenden Zusammensetzung ist es von Vorteil, wenn pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe wie Glucose oder Natriumchlorid verwendet werden. Dabei wird Natriumchlorid besonders bevorzugt, da es auch bei mitunter erforderlichem Verdünnen der Pertechnetat-Lösung mit sterilem Wasser zur Erhaltung der Isotonie beiträgt.
Die wirksamen Komponenten der Zusammensetzung werden homogen vermischt und in fester Form in Standardglasampullen gefüllt oder unter Verwendung von Glucose und/oder Natriumchlorid als Füllstoff zu Tabletten verpreßt. Bevorzugt wird jedr-ch die Herstellung einer Lösung der Komponenten, die unter Stickstoff in Standardampullen abgefüllt und lyophilisiert wird. Das Lyophilisat kann unter Stickstoff oder unter Vakuum aufbewahrt werden. Gegebenenfalls kann auch eine wäßrige isotonische Lösung der Komponenten unter Stickstoff aufbewahrt werden.
Beispiele
A) (Zusammensetzung der Komponenten)
1. In eine graduierte 10 ml-Standardampulle wird eine wäßrige Lösung von 8 mg des 2-Hydrovy-2,7-dioxo-3-amino-3-phosphono-1, 2-azaphospha-cycloheptan-dinatriumsalzes und 0.15 mg wasserfreies Zinn(ll)-chlorid eingefüllt. Die Lösung wird lycpbilibiert und die Ampulle unter Vakuum oder gefüllt mit Stickstoffverschlossen.
Zur Anwi ndung wird das Substanzgemisch mit 5 ml steriler isotonischer ''"'"Pertechnetat-Lösung aufgelöst und intravenös injiziert.
2. In eine graduierte Siandard-Gla.sampiille wird eine wäßrige Lösung von 8 mg des Azacycloheptan-2.2-diphosphonsäure-dinatriumsalzes und 0,10 mg Chrom(ll)chlorid eingefüllt. Die Lösung wird lyophilisicrt und die Ampulle un- -, ter Vakuum oder gefüllt mit Stickstoff verschlossen.
Zur Anwendung wird das Substanzgemisch mit 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung aufgelöst und nach Vermischen mit der isoto- id nischen qMmPertechnetat-Lösung injiziert.
3. In eine graduierte 5 ml-Standiirdampullc werden 8mg 3-Amino-l-hydroxypropan-l.l diphosphonsäurc-dinatriumsalz und 0.15 mg Kisen(ll)sulfat eingefüllt. ι -, Zur Anwendung wird das Substan/gcniisch mit 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung aufgelöst und nach Vermischen mit der isoionischen lNmPertechnetat-Lösung injiziert.
4. In eine graduierte 10 mlStandardampulle :o werden 8 mg 3-Amino-l-hydroxypropanl. l-diphosphonsäure-dinatrium salz und 0,1 5 mg Zinn(ll)-chlorid, gelöst in 5 ml steriler isoionischer Kochsalzlösung, eingefüllt.
5. 8 mg Azacycloheptan^^-diphosphonsauredi- ji natriumsalz. 0.2 mg Zinndichlorid. 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mini-Tabletten verpreßi. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.
6. 4 mg Azacycloheptan^-diphosphonsauredinatriumsalz. 4 mg 3-Amino-l -hydroxypropan-1,1 -diphosphonsäure-dinatriumsalz.
0,2 mg Eisen(II)sulfat, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schwe- r> ren Mini-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.
7. 8 mg 2-Hydroxy-2.7-dioxo-3-amino-3-phosphono-1 ^-azaphosphacycloheptan-dinatriumsalz, 0,07 mg Zinndichlorid, 0.08 mg Eisen(II)sulfat werden, gelöst in 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung, in eine 5 nil-Standardampulle gefüllt.
45
B) Aus jeder dieser Zusammensetzungen in gelöster Form wird nach Zugabe von etwa 5 ml *)mPertechnetat-Lösung mit einer Aktivität von etwa 50 mCi/ ml und nach sorgfältigem Schütteln ein Mittel erhalten, welches z. B. durch intravenöse Injektion an Menschen verabreicht werden kann. Bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa kg wird man zur Skelett-Scintillographie etwa ml der Lösung anwenden, die langsam injiziert wird. Bei Kindern können gegebenenfalls entsprechend geringere Mengen verwendet werden. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe, z. B. von verkalkten Tumoren oder bei fortgeschrittener Verkalkungsarterosclerose, können gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden. Die Injektion erfolgt vorzugsweise 1 —2 Stunden nach der Herstellung.
C) Mittel, die aus dem Gemisch nach Beispiel 3 hergestellt wurden, führten bei der Skelett-Scintillographie zu hervorragenden Resultaten. Sie bewährten sich insbesondere bei der Suche nach Knochenmetastasen bei Patienten mit Mammakarzinom oder Prostatakarzinom und stellen eine ideale Ergänzung zur Röntgendiagnostik dar.
Verteilungsstudien an Ratten, die ein gutes Modell für den Menschen in diesen Untersuchungen sind, mit Aktivitäten von 0,01 bis 1.0 mCi an Wl"Tc ergaben, daß typischerweist1 bei den bevorzugten Zusammensetzungen etwa b0—70% der Dosierung an das Skelett gehl. Im Blut ist nach 3 Stunden noch 5% der Aktivität zu finden, der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden. Diese Verteilung ist als hervorragend anzusehen.
Der optimale Zeitpunkt für die scintillographische Abtastung ist eiwa 3 Stunden nach der Injektion. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe wie Tumoren. Muskelgewebe oder bei fortgeschrittener Verkalkungsarterosclerose sind andere Zeitpunkte nach der Injektion optimal. Dieser Zeitpunkt hängt von der regionalen Durchblutung (blood clearance) des betreffenden Gewebes ab.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Präparate zur Herstellung von ""Technetium-Radiodiagnostika zur Scintographie von Knochen sowie kalkeinlagernden Tumoren, enthaltend ein Gemisch aus
a) einer oder mehreren Aminophosphonsäuren und/oder Aminophosphaten der allgemeinen Formeln
RN PO(OH)
= C-(CH2X1-C-NHR PO(OH)2
(I)
worin π = 1 bis 3 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit t bis 6 C-Atomen darstellen
PO(OH)2
PO(OH)2
25
RHN-C-(CHi)n-C-NHR (H) PO(OH)2 PO(OH)2
worin η = 4 bis 8 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen
(HO)2OP / C \ PO(OH)2 \ / CH2
ι NR CH2 C = O
(Π)
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