DE2546371A1

DE2546371A1 - Solid digitalis glycoside medicaments - contg. polyalkylene glycol and/or a vinyl pyrrolidone (co)polymer

Info

Publication number: DE2546371A1
Application number: DE19752546371
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1975-10-16
Filing date: 1975-10-16
Publication date: 1977-04-21

Abstract

Digitalis glycoside medicaments contain a solid mixt. of the glycoside and a polyalkylene glycol and/or polyvinylpyrrolidone (PVP) and/or a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate (VP/VA). The medicaments give rapid release and good resorption of the glycoside. The glycoside is pref. acetyldigoxin (I), digoxin or lanatoside A, B or C. The other component is pref. a mixt. of a polyethylene glycol, a polypropylene glycol or a polyoxythylene/polyoxypropylene copolymer (mol. wt. 200-20,000, esp. 600-13,000) with PVP (mol. wt. 10,000-100,000, esp. 25,000) and/or a VP/VA copolymer (mol. wt. 30,000-100,000, esp. 40,000-90,000). The glycoside/polymer wt. ratio can be between 0.1:99.9 and 20:80 (esp. 5.95).

Description

Neus galenische FormenNew galenic forms

Die Erfindung betrifft neue galenische Formen Pür Digitalisglykoside mit beschleunigter Freisetzung und verbesserter Resorption der Wirkstoffe, die einen festen Stoff bestehend aus dem Wirkstoff und pharmazeutisch unbedenklichen Polyalkylenglykolen und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat enthalten.The invention relates to new galenic forms of digitalis glycosides with accelerated release and improved absorption of the active ingredients that make one solid substance consisting of the active ingredient and pharmaceutically safe polyalkylene glycols and / or polyvinylpyrrolidone and / or copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate contain.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den neuen galenischen Formen für Digitalisglykoside, idem man Digitalisglykoside zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Polyalkylenglykolen und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Copolymerisaten van Vinylpyrrolidon und Vinylacetat zu einem festen Stoff verarbeitet und daraus zusamen mit bekannten Zusätzen auf ah sich bekannte Weise galenische Formen herstellt Das erfindungegemäße Verfahren wird wis nachfolgend beschrieben durchgeführt: Digitalisglykoside, iosbesonders Acetyldigoxin, Digoxin sawie Lanatosid A, B urd C, werden zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Polyalkylenglykcssn, beispielsweise Polyoxyäthylen- oder Polyoxypropylenpolymeren bzw. deren Mischpolymeren mit einem Molskulargewicht von 200 bis 20.000, vorzugsweise von 4000 bis 15.000., insbesondere von 6000 bis 13.000, beispielsweise Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol sowie polyoxyäthylen/Polyoxypropylanmischolymerisaten der oben angegebenen Molekulargewichte, die entweder allein oder vorzugsweise in Form ihrer Mischungen verwendet werden und/oder Pplyvinylpyrrolidon in Form von Poly-N-vinylpyrrolidon-2 (unvernetzt) mit Molekulargewichten zwischen 10.000 und 100.000, insbesondere 11.500 bis 40.000, vorzugsweise 25.000, und/oder Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon, und Vinylacetat mit ittleren Molekulargewichten von 30.000 bis 100.000, vorzugsweise 40.Q00 bis 90.000, wobei das Copolymerisat zweckmäßigerweise aus 50 Gewichtsteilen ilinylpyrrolidon und 40 Gewichtsteilen Vinylacetat besteht, gegebenenfalls zusammen m;t pharmazeutisch unbedonklichen Zusätzen, beispielsweise Tensiden, wie Natriumlaurylsulfat, Polyäthylenglykol-Fsttsäureestern, insbesondere Palyäthylenglykolstearat vermischt. rn diesen Mischungen beträgt das Gewichtsverhältnis von Digitalisglykosiden zu den verwendeten Polyäthylenglykolen und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Copolymeren von vinylacetat und Vinylpyrrolidon und gogebenenfalls den snderen Zusätzen zweckmäßigerweise von 0,1:99,9 bis 20:80, insbesondere von 5:95. ßei Verwendung von Gemischen von Polyelkylenglykolen, Polyvinylpyrrolidon und Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon ist das Mischungsverhältnis an sich nicht kritisch; vorzugsweise jedoch werden jeweils zu ei oder drei dieser Komponenten zu gleichen Teilen eingesetzt. Das Gewichtsverhältnis der übrigen pharmazeutisch unbedenklichen Zusätze zu der verwendeten Wirkstoffmenge soll von 95:5 bis 50:50 betragen, wobei allen das Gewichtsverhältnis der Tenside zur verwendeten Wirkstoffmenge von 1:45 bis 10:1 betragen soll.According to the invention one arrives at the new galenic forms for digitalis glycosides, idem one digitalis glycosides together with pharmaceutically safe polyalkylene glycols and / or polyvinylpyrrolidone and / or copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate processed into a solid substance and then combined with known additives A well-known way produces galenic forms. The method according to the invention is carried out as follows: digitalis glycosides, iosbesonders Acetyldigoxin, Digoxin sawie Lanatosid A, B and C, are used together with an or several pharmaceutically acceptable polyalkylene glycols, for example polyoxyethylene or polyoxypropylene polymers or their copolymers with a molecular weight from 200 to 20,000, preferably from 4000 to 15,000, in particular from 6000 to 13,000, for example polyethylene glycol, polypropylene glycol and polyoxyethylene / polyoxypropylene mixtures of the molecular weights given above, either alone or by preference in Form of their mixtures are used and / or Pplyvinylpyrrolidon in the form of Poly-N-vinylpyrrolidone-2 (uncrosslinked) with molecular weights between 10,000 and 100,000, in particular 11,500 to 40,000, preferably 25,000, and / or copolymers of vinyl pyrrolidone, and vinyl acetate with average molecular weights of 30,000 to 100,000, preferably 40,000 to 90,000, the copolymer expediently consists of 50 parts by weight of vinyl pyrrolidone and 40 parts by weight of vinyl acetate, optionally together with pharmaceutically harmless additives, for example Surfactants, such as sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol solid esters, in particular Polyethylene glycol stearate mixed. In these mixtures the weight ratio is from digitalis glycosides to the polyethylene glycols and / or polyvinylpyrrolidone used and / or copolymers of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone and optionally also the Other additives expediently from 0.1: 99.9 to 20:80, in particular from 5:95. When using mixtures of polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidone and copolymers The mixing ratio of vinyl acetate and vinyl pyrrolidone is not critical per se; however, it is preferred that one or three of these components be the same Parts used. The weight ratio of the remaining pharmaceutically acceptable ones Additions to the amount of active ingredient used should be from 95: 5 to 50:50, with all the weight ratio of the surfactants to the amount of active ingredient used of 1:45 should be up to 10: 1.

Das Gemisch wird in einem geeigneten Lösungsmitel, z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol, bei erhöhter Temperatur, insbesondere von 30 bis 800C, vorzugsweise von 40 bis 700 C gelöst. Nach der vollständigen Auflösung (klare Lösung) wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 80 C, vorzugsweise von 40 bis 700C, zunächst untsr Normaldruck und anschließend im Vakuum verdampft. Hierbei ist es möglich, daß bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil des Polyalkylenglykols bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der Zusatz des restlichen Polyalkylenglykols bzw, der übrigen Zusätze, während des Eindampfens der Lösung ertolgt. Der nach vollständigsm Verdampfen der Lösungsmittel verbleibende Rückstend wird bei Raumtemperatur. (15 bis 250C) in üblicher Weiss zu einem feinen Pulver vermahlen und dieses während ca. 12 Stunden im Vakuum bei ca, 30°C nachgetrocknut, Das erhaltene Pulver wird zusammen mit bekannten Zusätzen auf an sich bekannte Weise wie nachfolgend beschrieben zu Tabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln voiarbeitet.The mixture is dissolved in a suitable solvent such as a lower one Alcohol such as methanol or ethanol, at an elevated temperature, especially from 30 to 800C, preferably from 40 to 700C. After complete dissolution (clear solution) the solvent is at temperatures of 50 to 80 C, preferably from 40 to 700C, initially under normal pressure and then evaporated in vacuo. It is possible here for only part of the polyalkylene glycol to be used in the preparation of the solution or the other additives is used and the addition of the remaining polyalkylene glycol or the other additives, takes place during the evaporation of the solution. The after completely sm Evaporation of the solvent remaining residue will be at room temperature. (15 up to 250C) in the usual white to a fine powder and this during approx. 12 hours in vacuo at approx. 30 ° C. nachgetrocknut, the powder obtained is together with known additives in a manner known per se, as described below processed into tablets, coated tablets, hard or soft gelatine capsules.

Bei der Herstellung von Tabletten können als Zusatzstoffe noch organische odar anoraAnische HilFsstoFfe wie Bindemittel, Gleitmittel, Füllstoffe und Netzmittel verwendet werden. Uberdies kann die pharmazeutische Zubereitung noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe usw. enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Talk und Stärken, als Granulierungsmittel und Sprengmittel Stärke und Alginsäure, als Bindemittsl Stärke, Gelatine, und als Glultmittel beispielsweise Talk verwendet werden. Die Tabletten können überzogen oder unüberzogen sein, wobei der Uberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird.In the manufacture of tablets, organic additives can also be used or anoraanic aids such as binders, lubricants, fillers and wetting agents be used. In addition, the pharmaceutical preparation can also contain dyes, Contains flavorings, sweeteners, etc. As auxiliary materials for the manufacture of tablets Calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, talc and starches, can be used as granulating agents and disintegrants starch and alginic acid, as bindersl starch, gelatin, and as Talc can be used for example. The tablets can be coated or uncoated, the coating being applied in a manner known per se will.

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln verarbeitet man den oben erwähnten festen Stoff auf an sich bekannte Weise mit einer Mischung von z.B. Glyzerin, Sorbit, Wasser sowie einem Konservierungsmittel und gegebenenfalls Farbstoff, und zur Herstellung von Hartgelatinekapseln verarbeitet man den oben erwähnten festen Stoff auf an sich bekannte Weise mit beispielsweis Milchzucker, Störken und 0egebenenfal1e Farbstoffen und anderen pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfestoffen.The above is used to make soft gelatin capsules mentioned solid substance in a manner known per se with a mixture of e.g. glycerine, Sorbitol, water and a preservative and, if appropriate, coloring agent, and for the production of hard gelatine capsules the above is processed mentioned solid substance in a manner known per se with, for example, milk sugar, storks and Any dyes and other pharmaceutical aids used.

Die Herstellung von Dragees erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Dragieren von beispielsweise Tablettenkernen.Dragees are produced in a manner known per se Coating of tablet cores, for example.

Cine geeignete Tablettenzusammensetzung besteht aus 4,0 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 78,0 mg Lactose, 30,0 mg Maisstärke,und 7,5 mg Talk und 0,5 mg Siliciumdoixid, Geeignete Mischung zr Füllung von Weichgelatinekapeeln erhält men durch Vermischen von 4 mg des nach obigem Verfahren erhaltenen festen Stoffes, 88 mg Polyäthylenglykol 400, 8 mg Glycerin.A suitable tablet composition consists of 4.0 mg of the according to solid obtained by the above procedure, 78.0 mg of lactose, 30.0 mg of corn starch, and 7.5 mg talc and 0.5 mg silicon dioxide, suitable mixture for filling soft gelatine capsules obtained by mixing 4 mg of the solid obtained by the above procedure Substance, 88 mg polyethylene glycol 400, 8 mg glycerine.

Geeignete Mischung zur Füllung von Hartgelatinekapseln erhält man durch Vermischen von 4,0 mg des nach obigem Verfahren ernaltenen festen Stoffes, 71 mg Lactose, 0,1 mg Siliciumdioxid, Beispiel: In einem Rundkolben von 4 1 Rauminhalt werden unter Rühren 12,6 g Acetyldigoxin und 182,6 g Polyäthylenglykol 6000 in 915 ml Methanol gelöst. Bei aufgesetztem Rückflusskühler wird die Lösung im Wasserbad von 700 C zum Sieden erhitzt und während 30 Minuten bei dieser Temperatur belassen.A suitable mixture for filling hard gelatine capsules is obtained by mixing 4.0 mg of the solid substance obtained according to the above procedure, 71 mg lactose, 0.1 mg silicon dioxide, Example: In a round bottom flask of 4 1 volume, 12.6 g of acetyldigoxin and 182.6 g of polyethylene glycol are added with stirring 6000 dissolved in 915 ml of methanol. When the reflux condenser is in place, the solution becomes heated to the boil in a water bath at 700 ° C. and at this temperature for 30 minutes left.

Der Kolben samt Inhalt wird an einen Rotationsverdampfer angeschlcssen. Bei einer Badtexnperatur von 700 C werden innerhalb von 24 Minuten 185 ml Methanol unter yernindertem trick (etwa 400 Torr) abdestilliert, Unter Normaldruck werden zu der heissen, klaren Lösung 54,8 g Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen (Mol. Gew. 13.300) hinzugegeben, das sich innerhalb einer Minute im rotierenden Kolben löst.The flask and its contents are connected to a rotary evaporator. At a bath temperature of 700 ° C., 185 ml of methanol are used within 24 minutes distilled off under reduced trick (about 400 torr), under normal pressure to the hot, clear solution 54.8 g of polyoxyethylene-polyoxypropylene (mol. wt. 13,300) added, which dissolves in the rotating flask within a minute.

Aus der entstandenen Lösung wird am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 700 C unter reduziertem Druck (ca. 250 Torr) das restliche Methanol innerhalb von 6 Minuten abdestilliert. Den Kolben lässt man noch Weitere 10 Minuten am Verdampfer bei einer Badtemperatur von 70° C und reduziertem Druck rotieren (50 Torr).The resulting solution is used on a rotary evaporator at a Bath temperature of 700 C under reduced pressure (about 250 torr) the remaining methanol distilled off within 6 minutes. The flask is left for another 10 minutes Rotate the evaporator at a bath temperature of 70 ° C and reduced pressure (50 Torr).

Die entstandene klare Schmelze lässt man bei Raumtemperatur erstarren, und anschliessend im Vakuum-Trockenschrank bei 300 C und ca. 1 Torr über Nacht trocknen.The resulting clear melt is allowed to solidify at room temperature, and then dry in a vacuum drying cabinet at 300 C and about 1 Torr overnight.

Die Masse wird gepulvert und nochmals wie im vorhergchenden beschrieben nachgetrocknet.The mass is powdered and again as described above post-dried.

Das hergestullte Pulver wire mit gobräuchlichen pharmazeutisch verwendeten Hilfsstoffen zu Arzneiformen verarbeitet.The powder produced is used with commonly used pharmaceuticals Processing aids into dosage forms.

Claims

Claims Nsue galenic forms for digitalisgiykoside, the a solid substance consisting of the active ingredient and pharmazautiech harmless Polyalkylene glycols and / or polyvinylppyrrolidone and / or Capoöymerisaten van Vinyl pyrrolidone and vinyl acetate containing.

2. Process for the production of never-gaenischer forms for digitalis glycosides, characterized in that one digitalis glycosides together with pharmaceutically acceptable Polyalkylene glycols and / or polyvinylpyrrolidone and / or copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate processed into a solid substance and collected from it with known Additives produces galenic forms in a manner known per se.