DE2601489A1

DE2601489A1 - GEL PREPARATIONS CONTAINING TRETINOIN

Info

Publication number: DE2601489A1
Application number: DE19762601489
Authority: DE
Inventors: Alan Marks
Original assignee: Johnson and Johnson
Current assignee: Johnson and Johnson
Priority date: 1975-01-17
Filing date: 1976-01-16
Publication date: 1976-07-22
Also published as: ZA76251B; ATA27276A; CA1063515A; DK18276A; DK157781C; PT64709B; AU1035176A; SE429924B; NZ179755A; DK157781B; IN142640B; AT363191B; FR2354092A1; GB1476717A; FI760089A; NL7600388A; FR2354092B1; PT64709A; PH18090A; NO760149L

Description

"Tretinoin enthaltende Gelpräparate""Gel preparations containing tretinoin"

Priorität: 17. Januar 1975, V.St.A., Fr. 541,906Priority: January 17, 1975, V.St.A., Fr. 541,906

Die Erfindung betrifft Tretionin (all-trans-Ketinsäure oder Vitamin Α-Säure) enthaltende Gelpräparate, die sich insbesondere sur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Akne vulgaris, eignen.The invention relates to tretionin (all-trans-ketic acid or vitamin Gel preparations containing Α-acid), which are particularly suitable for the treatment of skin diseases such as acne vulgaris.

Akne vulgaris tritt hauptsächlich bei Jugendlichen auf und befällt hauptsächlich Gesicht und Rumpf des Patienten. Dabei kommt es auf dem Boden einer Seborrhoe durch verstärkte Verhornung zur Verstopfung der Follikel mit Bildung von Komedonen oder Mitessern. Bei leichter Akne sind nur wenige Komedonen vorhanden, v/ährend bei schwerer Akne eine Vielzahl von schlimmen, hartnäckigen Kameäonen auftritt. ITach schwerer Akne tritt häufig eine dauerhafte ilarben- . bildung ein.Acne vulgaris occurs and affects mainly teenagers mainly the patient's face and torso. In the case of seborrhea, increased cornification leads to constipation the follicle with the formation of comedones or blackheads. In mild acne only a few comedones are present, while in Severe acne occurs in a variety of nasty, stubborn cameeons. It is common for permanent acne disease to occur after severe acne. education a.

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Akne tritt auf, wenn sich die Follikel mit einem ziemlich harten keratlnösen Material füllt. Dadurch kommt es, wie bereits erwähnt, zur Bildung von Komedonen. Wenn auf diesen Verhornungen Bakterien wachsen, kommt es zu einem Bruch der Follikel. Im Verlauf der entzündlichen JPiiase der Erkrankung bilden sich Pusteln, Papeln, Zysten und Knötclien.Acne occurs when the follicle becomes quite hard with it Keratinous material fills. As already mentioned, this results in for the formation of comedones. If on these keratinizations bacteria grow, the follicles break. In the course of the inflammatory During the course of the disease, pustules, papules, cysts are formed and knots.

Bisher wurden eine Reihe von Verfahren zur Behandlung von Akne vorgeschlagen. Basu gehören beispielsweise die Verwendung von Mitteln, die eine Hai&tschalung bewirken, die Hormonbehandlung bei weiblichen Patienten, aiatibakterielle Therapien und allgemeine hautchirurgische Eingriffe.To date, a number of methods have been suggested for treating acne. Basu include, for example, the use of funds that cause a shark & shell, the hormone treatment in women Patients, aiatibacterial therapies, and general skin surgery Interventions.

Die systeaiiseiie Verabfolgung von Hormonen und antibakteriell wirkenden Mitteln führt zu gewissen Behandlungserfolgen. Im Gegensatz dazu hat sich bisher keine der vorgeschlagenen lokalen Behandlungsarten als seiir wirksam erwiesen.The systematic administration of hormones and antibacterial agents leads to certain treatment successes. In contrast, so far none of the proposed local types of treatment has proven effective as seiir.

Es wurde die lokale Anwendung von Vitamin Α-Säure (iretinoin) bei solchen Hypericeratosen vorgeschlagen, die auf hohe orale Dosen von Vitamin A ansprechen; vgl. v. P. Beer, "Untersuchungen über die Wirkung der Vitamin Α-Säure", Dermatologiea, Bd. 124 (1962), S. 192 bis 195 und G. Stüttgen, "Zur Lokalbehandlung von. Keratosen mit Vitamin Α-Säure, Dermatologica, Bd. 124 (1962), S. 65 bis 80. Unter den von Beer und Stüttgen behandelten Patienten waren auch solche, äie an Haie litten. Jedoch berichten diese Autoren nicht über eine erfolgreiche Behandlung von Akne mit Vitamin A-Säure.The topical application of vitamin Α acid (iretinoin) has been suggested for those hypericeratoses that respond to high oral doses of vitamin A; see v. P. Beer, "Studies on the effect of vitamin acid", Dermatologiea, Vol. 124 (1962), pp. 192 to 195 and G. Stüttgen, "For the local treatment of. Keratoses with vitamin Α acid, Dermatologica, Vol 124 (1962), pp. 65 to 80. Among the patients treated by Beer and Stüttgen were also those who suffered from sharks, but these authors do not report successful treatment of acne with vitamin A acid.

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In der GB-PS 906 000 sind kosmetische Präparate mit einem Gehalt an Vitamin Α-Säure zur Regulation von Verhornungsvorgängen der menschlichen Haut beschrieben, jedoch ist die Verwendung derartiger Präparate zur Behandlung von Akne nicht erwähnt.In GB-PS 906 000 cosmetic preparations with a content of vitamin Α-acid for the regulation of keratinization processes described human skin, but the use of such preparations for the treatment of acne is not mentioned.

In jüngster Zeit wurde gezeigt, daß sich eine längere lokale Anwendung von Vitamin Α-Säure als wirksam bei der Behandlung von Akne erweist j vgl. A. M. Kligman, "Topical Vitamin A acid in Acne Vulgaris", Arch.. Derm.,· Bd. 99 (1969), S. 469 bis 476. Dabei wird ein Präparat verwendet, bei dem Vitamin Α-Säure in einem mit Wasser mischbaren (im wesentlichen öl-und fettfreien) flüssigen Träger mit einer stark solvatisierenden Wirkung dispergiert wird. Die lokale Anwendung dieser Vitamin A-Saure-Präparate verursacht eine Reizung der behandelten Hautflächen; vgl. US-PS 3 729 568.More recently, prolonged topical application of vitamin Α acid has been shown to be effective in the treatment of Acne proves j see A. M. Kligman, "Topical Vitamin A acid in Acne Vulgaris ", Arch. Derm., Vol. 99 (1969), pp. 469 to 476. A preparation is used in which vitamin Α acid in one with water miscible (essentially oil and fat-free) liquid carriers is dispersed with a strong solvating effect. Local application of these vitamin A acid preparations causes irritation the treated skin areas; See U.S. Patent 3,729,568.

Ferner wurde gefunden, daß Akne mit Tretinoin bzw. Vitamin A-Säure enthaltenden Cremes behandelt werden kann. Gremeartige Präparate sind für die Patienten im allgemeinen aus ästhetischen und anwendungstechnischen. Gründen angenehmer als Präparate mit flüssigen Trägern. Ein weiterer wichtiger Vorteil von Tretinoin enthaltenden Cremes besteht darin, daß die im allgemeinen bei lokaler Anwendung von Tretinoin auftretenden Nebenwirkungen vermindert v/erden. Diese Nebenwirkungen, wie Erytheme, Stechschmerzen und Juckreiz, können den Patienten zur Beendigung der Anwendung von Tretinoin veranlassen, bevor die volle Wirkung gegen die Akne eintritt.It was also found that acne with tretinoin or vitamin A acid containing creams can be treated. Panel-like preparations are generally aesthetic and application-related for patients. Establishing a foundation is more pleasant than preparations with liquid carriers. Another important benefit of containing tretinoin Creams consists in the fact that the side effects generally occurring with topical application of tretinoin are reduced. These Side effects such as erythema, stinging pain and itching may cause the patient to stop using tretinoin. before the full effect against acne occurs.

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Trotz dieser Vorteile gibt es bei Tretinoin enthaltenden Cremepräparaten einige unerwünschte Begleiterscheinungen, Beispielsweise ist es schwierig, eine ausreichende Wirkstoffmenge gleichmäßig auf die mit Akne befallenen Stellen aufzubringen und. dabei gleichzeitig einen lokalen Ülerschuß, ein Vordringen in G-esichtsfalten, nasolabiale Falten und Mundwinkel zu vermeiden, wo die Creme Erytheme, Stechschmerzen und Juckreiz hervorrufen kann. Ein weiterer Nachteil von Tretinoin enthaltenden Cremepräparaten besteht in ihrer relativ geringen Stabilität, so daß häufig Kühlung oder der Zusatz von antimikrobiell wirkenden Konservierungsmitteln oder von Stabilisatoren erforderlich ist.Despite these advantages, there are creams containing tretinoin some undesirable side effects, for example it is difficult to get a sufficient amount of the active ingredient evenly to apply to the acne affected areas and. at the same time a local excess, penetration into the face folds, Avoid nasolabial folds and corners of the mouth where the cream can cause erythema, stinging pain and itching. A Another disadvantage of cream preparations containing tretinoin is their relatively poor stability, so that cooling is often used or the addition of antimicrobial preservatives or stabilizers is required.

Aufgabe der Erfindung ist es, Tretinoin enthaltende Präparate mit einem Vehikel, das eine leichte Absorption des Tretinoins durch die Haut ermöglicht, zur Verfugung zu stellen. Diese Präparate sollen sich zur Behandlung von Akne eignen, wobei niedrige Treti-•noinkonzentrationen vorliegen, so daß die Nebenwirkungen, die sich bei der Verwendung von Aknemitteln mit hoher Tretinoinkonzentration ergeben, vermieden werden. Diese Präparate sollen ohne Kühlung eine hohe physikalische und chemische Stabilität aufweisen. Ein Zusatz von antimikrobiell wirkenden Konservierungsstoffen soll nicht erforderlich sein. Ferner sollen die Präparate auch kosmetischen Anforderungen genügen. Sie sollen eine merkliche Trocknung aufweisen oder zumindest die Fettigkeit der Haut des Aknepatienten nicht erhöhen und eine genaue Anwendung des Tretinoins in wirksamen Mengen an den mit Akne befallenen Stellen ermöglichen.The object of the invention is to provide tretinoin-containing preparations with a vehicle that allows easy absorption of the tretinoin allows the skin to provide. These preparations are said to be suitable for the treatment of acne, with low tretinoin concentrations present, so that the side effects associated with the use of acne drugs with high concentrations of tretinoin to be avoided. These preparations should have a high physical and chemical stability without cooling. An addition of antimicrobial preservatives should not to be required. Furthermore, the preparations should also meet cosmetic requirements. You should show a noticeable drying or at least the greasiness of the acne patient's skin does not increase and an accurate application of the tretinoin is effective Allow amounts on the acne affected areas.

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Gegenstand der Erfindung ist ein Gelpräparat zur örtlichen Anwendung, das eine therapeutisch wirksame Menge an Tretinoin (all-trans-Vitamin Α-Säure), ein organisches Lösungsmittel für Tretinoin aus der Gruppe Äthanol (wasserfreies oder 95 prozentiges (Volumprozent) Äthanol), Isopropanol und/oder Propylenglykol_; ein Antioxidationsmittel aus der Gruppe butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Ascorbinsäure (Vitamin O), Propylgallat und tf-Tocopherol (Vitamin E) und ein gelbildendes Mittel aus der Gruppe (1) "saures, Carboxylgruppen enthaltendes Polymerisat, wie die Handelsprodukte Carbopol. 934 und Oarbopol 940, mit einem organischen Amin neutralisiert,(2) Hydroxyäthylcellulose und (3) Hydroxypropylcellulose enthält. Gegebenenfalls können weitere übliche Zusätze, wie Farbstoffe, Aromastoffe, Sonnenschutzmittel, antimikrobiell wirkende Kittel und örtlich anzuwendende Corticosteroide, enthalten sein.The invention relates to a gel preparation for topical use, which contains a therapeutically effective amount of tretinoin (all-trans-vitamin Α-acid), an organic solvent for tretinoin from the group of ethanol (anhydrous or 95 percent (by volume) ethanol), isopropanol and / or propylene glycol _; an antioxidant from the group of butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), ascorbic acid (vitamin O), propyl gallate and tf-tocopherol (vitamin E) and a gel-forming agent from group (1) "acidic, carboxyl-containing polymer, such as the commercial products Carbopol. 934 and Oarbopol 940, neutralized with an organic amine, contains (2) hydroxyethyl cellulose and (3) hydroxypropyl cellulose.

Die einzelnen Bestandteile können in den Gelpräparaten der Erfindung beispielsweise in folgenden Mengen enthalten sein. Sofern nichts anderes angegeben wird, bedeuten sämtliche Mengenangaben Gewichtsprozent.The individual ingredients can be used in the gel preparations of the invention for example, be contained in the following amounts. Unless otherwise stated, all quantities are given Weight percent.

Tretinoin 0,001 - 0,500Tretinoin 0.001-0.500

Antioxidationsmittel 0,010 - 0,100Antioxidant 0.010-0.100

Gelbildendes Mittel. . . 0,5 - 5,000Gelling agent. . . 0.5-5,000

Farbstoff(e) und/oder Aromaöl(e) ... 0,0 - 0,750Color (s) and / or flavor oil (s) ... 0.0-0.750

Sonnenschutzmittel 0,0 - 2,500Sunscreen 0.0 - 2.500

Örtlich anzuwendendes Corticosteroid .0,0 - 2,000Topical corticosteroid 0.0-2,000

Antimikrobiell wirkende(s) Mittel. . . 0,0 - 3,000Antimicrobial agent (s). . . 0.0-3,000

Organisches Lösungsmittel ad 100 000Organic solvent to 100,000

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~⁶~ 260H89~ ⁶ ~ 260H89

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß sich.die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate der Erfindung bei der Behandlung von Akne als wirksamer erweisen als Cremepräparate mit einer ähnlichen Tretinoinkonzentration. Es wurde ferner festgestellt, daß Cremepräparate mit niedrigen Tretinoinkonzentrationen im Vergleich zu Cremepräparaten ohne Tretinoin nur eine geringe oder gar keine Wirkung bei der Behandlung von Akne zeigen. Im Gegensatz dazu zeigen die Gelpräparate der Erfindung bei den gleichen niedrigen Tretinoinkonzentrationen eine ausgeprägte Wirkung gegen Akne. Der Wirkungsgrad derartiger Präparate mit einer niedrigen Wirkstoffkonzenträtion ist häufig fast genau so groß wie bei Gelpräparaten mit höheren Tretinoinkonzentrationen. Für diese überraschende Peststellung wurde zwar bisher noch keine vollständige Erklärung gefunden, jedoch stellen die folgenden Ausführungen einen Erklärungsversuch dar.It was surprisingly found that the tretinoin containing gel preparations of the invention prove to be more effective in the treatment of acne than cream preparations with a similar one Tretinoin concentration. It was also found that cream preparations with low tretinoin concentrations compared to Tretinoin-free cream preparations have little or no effect in treating acne. In contrast, show the gel preparations of the invention at the same low levels of tretinoin a pronounced effect against acne. The effectiveness of such preparations with a low concentration of active ingredients is often almost the same size as gel preparations with higher tretinoin concentrations. For this surprising plague a complete explanation has not yet been found, but the following explanations represent an attempt at an explanation represent.

Es ist bekannt, daß feste Arzneistoffe, die zur Absorption durch die Haut vorgesehen sind, nicht direkt absorbiert werden können, sondern durch ein Vehikel oder durch Hautflüssigkeiten gelöst werden müssen. Es ist ferner bekannt, daß Arzneistoffe in sehr feiner Form leicht absorbiert werden können. Beim Verdampfen des als Träger dienenden Lösungsmittels werden die Arzneistoffe in verschiedenen Formen auf der Haut niedergeschlagen, beispielsweise in Form von relativ' großen Kristallen oder in Form eines Films. Tretinoin ist in üblichen Vehikeln, wie Wasser, nicht löslich. In einigen Vehikeln ist es löslich,'wenn diese alkalisch gemacht werden. Jedoch sind alkalische Lösungen von TretinoinIt is known that solid drugs that are necessary for absorption by intended for the skin, cannot be absorbed directly, but rather dissolved by a vehicle or by skin fluids Need to become. It is also known that drugs can be easily absorbed in very fine form. When the As a carrier serving solvent, the drugs are deposited on the skin in various forms, for example in the form of relatively large crystals or in the form of a film. Tretinoin is not in common vehicles such as water soluble. It is soluble in some vehicles when made alkaline. However, they are alkaline solutions of tretinoin

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sehr instabil. Nur mit organischen Lösungsmitteln lassen sich stabile Tretinoinlösungen herstellen. Die meisten dieser organischen Lösungsmittel verdunsten schnell und lassen relativ grob kristallines Tretinoin auf der Haut zurück. Anschließend müssen die Hautflüssigkeiten eine Solvatisierung des kristallinen Tretinoins bewirken, wodurch es durch die Haut absorbiert werden kann. Die Absorptionsgeschwindigkeit hängt hauptsächlich von der Löslichkeit des Tretinoins in den Körperflüssigkeiten ab. Mit zunehmender Kristallgröße nimmt aber deren Löslichkeit in. den/;_._,,. Körperflüssigkeit en und damit deren Absorption durch die. Haut .ab;. _: Es wird angenommen, daß bei Anwendung der Gelpr'äparate der Er-;, " findung das Tretinoin in äußerst feiner Form abgelagert wird. Somit wird das Eindringen des Tretinoins durch·die Haut aufgrund der Tatsache erleichtert, daß es in dieser feinverteilten !Form im Vergleich zu einer grobkristallinen Form leicht von den Hautflüssigkeiten gelöst wird. Damit wird erreicht, daß ein Gel mit einer relativ geringen Tretinoinkonzentration subkutan eine ebenso große wirksame Tretinoinmenge zur Verfugung stellt, wie es bei Anwendung von Präparaten mit höherer Konzentration, bei denen das Tretinoin nicht in äußerst feiner Form auf der Haut abgelagert wird, der Fall ist..very unstable. Stable tretinoin solutions can only be produced with organic solvents. Most of these organic solvents evaporate quickly, leaving relatively coarse crystalline tretinoin on the skin. The skin fluids then have to solvate the crystalline tretinoin so that it can be absorbed through the skin. The rate of absorption depends mainly on the solubility of the tretinoin in the body fluids. With increasing crystal size, however, their solubility in. Den /; _._ ,,. Body fluids and thus their absorption by the. Go away;. _It is assumed that when applying the Gelpr'äparate the ER ;, "the invention tretinoin in extremely fine form is deposited Thus, the penetration of tretinoin by · facilitates the skin due to the fact that finely divided in this way.! This means that a gel with a relatively low tretinoin concentration subcutaneously provides as large an effective amount of tretinoin as is available when using preparations with a higher concentration in which the tretinoin does not is deposited in extremely fine form on the skin, is the case.

Die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate sind bei einer Temperatur von 38⁰G mindestens 18 Monate chemisch und physikalisch stabil.The tretinoin-containing gel formulations are chemically and physically stable at a temperature of 38 ⁰ G least 18 months.

Wie bereits erwähnt, enthalten bevorzugte Präparate der Erfindung etwa 0,001 bis etwa 0,500 Gewichtsprozent Tretinoin,As already mentioned, preferred preparations of the invention contain about 0.001 to about 0.500 percent by weight tretinoin,

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etwa 0,01 bis etwa 0,10 Gewichtsprozent.eines Antioxidationsmittel aus der Gruppe butyliertes Hydroxytoluol (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Ascorbinsäure (Vitamin C), Propylgallat und ex -Tocopherol (Titamin E), etwa 0,5 "bis etwa 5,0 Gewichtsprozent eines gelbildenden Mittels aus der Gruppe Hydroxyäthylcellulose,about 0.01 to about 0.10 percent by weight of an antioxidant from the group of butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), ascorbic acid (vitamin C), propyl gallate and ex-tocopherol (titamine E), about 0.5 "to about 5.0 percent by weight a gel-forming agent from the group of hydroxyethyl cellulose,

Hydroxypropylcellulose und eines sauren^ Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats, wie die handelsüblichen Produkte Carbopol 934 und Carbopol 940, die mit einem organischen Amin, wie /i-Alanin oder Diisopropanolamin neutralisiert sind, und etwa 84 bis 99 Gewichtsprozent eines Lösungsmittels aus der Gruppe Äthanol, Isopropanol und/oder Propylenglykol. Gegebenenfalls .können in lokal anzuwendenden Präparaten übliche Zusätze, wie Farbstoffe, Aromastoffe und Sonnenschutzmittel, in untergeord neten Mengen enthalten sein. Außerdem können die Präparate lokal aktive Wirkstoffe, wie entzündungshemmende Corticosteroide und antimikrobiell v/irkende Mittel enthalten.Hydroxypropyl cellulose and an acidic ^ containing carboxyl groups Polymer, such as the commercial products Carbopol 934 and Carbopol 940, which with an organic amine, such as / i-alanine or diisopropanolamine are neutralized, and about 84 to 99 percent by weight of a solvent from the group consisting of ethanol, isopropanol and / or propylene glycol. Possibly .Convenient additives such as colorants, flavorings and sunscreens in locally used preparations in subordinate Quantities to be included. In addition, the preparations can contain locally active ingredients such as anti-inflammatory and corticosteroids contain antimicrobial agents.

Gemäß der vorliegenden Beschreibung werden die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate vorzugsweise zur Behandlung von Akne verwendet. Doch können sie allgemein zur Behandlung von dermatologischen Konditionen, wo die Anwendung von Tretinoin angezeigt ist, angewendet werden. Gelpräparate mit niedrigen Tretinoinkonzentrationen, z. B. 0,001 oder 0,0025 Gewichtsprozent, können eingesetzt werden. Der bevorzugte Bereich der Tretinoinkonzentration in den Gelpräparaten beträgt etwa 0,005. bis etwa 0,05 Gewichtsprozent, insbesondere etwa 0,01 bis etwa 0,025 Gewichtsprozent. Derart niedrige Wirkstoffkonzentrationen gewährleistenAccording to the present description, those containing tretinoin Gel supplements preferably used to treat acne. However, they can generally be used to treat dermatological conditions Conditions where the use of tretinoin is indicated to be used. Gel preparations with low concentrations of tretinoin, z. B. 0.001 or 0.0025 percent by weight can be used. The preferred range of tretinoin concentration in the gel preparations is about 0.005. up to about 0.05 percent by weight, in particular about 0.01 to about 0.025 percent by weight. Ensure such low concentrations of active ingredients

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eine wirksame und sichere Anwendung auf der Haut und führen überdies zu geringen Ausgaben für das Tretinoin.effective and safe application to the skin and lead In addition, too little expenditure for the tretinoin.

Erfindungsgemäß werden solche Antioxidationsmittel eingesetzt, die in Äthanol, Isopropanol, Propylenglykol oder Gemischen dieser Alkohole löslich sind, mit dem gelbildenden Mittel, dem Tretinoin und den anderen Bestandteilen nicht reagieren" und eine unbedenkliche lokale Anwendung beim Menschen ermöglichen. Bevorzugt ist die Verwendung von etwa 0,025 bis etwa 0,075 Gewichtsprozent eines Antioxidationsmittels aus der Gruppe butyliertes Hydroxytolual (BHT), butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Ascorbinsäure (Vitamin C), Propylgallat und cx-Tocopherol (Vitamin E). Es können aber auch andere Antioxidationsmittel, die den vorgenannten Kriterien genügen, verwendet werden.According to the invention, such antioxidants are used, those in ethanol, isopropanol, propylene glycol or mixtures of these Alcohols are soluble, do not react with the gel-forming agent, the tretinoin and the other ingredients "and are harmless enable local application in humans. Preferred is the use of from about 0.025 to about 0.075 percent by weight of one Antioxidant from the butylated hydroxytolual group (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), ascorbic acid (vitamin C), Propyl gallate and cx-tocopherol (vitamin E). But it can also other antioxidants meeting the aforementioned criteria can be used.

In den Präparaten der Erfindung sind zur lokalen Anwendung an sich übliche gelbildende Mittel, die in den verwendeten Lösungsmitteln solvatisiert werden können oder so modifiziert werden können, daß eine entsprechende Solvatation eintreten kann. Von den überaus zahlreichen, pharmakologisch verträglichen gelbildenden Mitteln zur örtlichen Anwendung ist ein Teil für die Zwecke der Erfindung nur beschränkt geeignet,, wie Äthylcellulose^ oder garnicht geeignet, wie Methylcellulose und Salze und Derivate von Alginsäure, da diese kein zufriedenstellendes Gel bilden. Erfindungsgemäß wird die Verwendung von etwa 0,5 bis etwa 3>0 Gewichtsprozent eines gelbildenden Mittels aus der Gruppe Hydroxyäthylcellulose mit einer Viskosität von etwa 3500 bis etwa 50 000 cp, gemessen bei 2O⁰G in einer 2 prozentigen wäßrigen Lösung unterIn the preparations of the invention, gel-forming agents which are customary per se for topical application and which can be solvated in the solvents used or can be modified in such a way that a corresponding solvation can occur are present in the preparations of the invention. Of the extremely numerous, pharmacologically acceptable gel-forming agents for topical use, some are suitable for the purposes of the invention only to a limited extent, such as ethyl cellulose, or not at all, such as methyl cellulose and salts and derivatives of alginic acid, since these do not form a satisfactory gel. According to the invention, the use of about 0.5 to about 3> 0 percent by weight of a gel-forming agent from the group of hydroxyethyl cellulose with a viscosity of about 3500 to about 50,000 cp, measured at 2O ⁰ G in a 2 percent aqueous solution below

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Verwendung eines Brookfield Viscometer, Modell LTP, mit einer Spindel Ur. 30 bei 30 U/min (Handelsbezeichnung Natrosol der Firma Hercules Powder Co. Inc.,'Wilmington, Delaware), Hydroxy- · propylcellulose mit einem Molekulargewicht von etwa 100 000 bisetwa 1 000 000 (im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Klucel von der Firma Hercules Powder Co. Inc..),und einem sauren, Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisat, wie die Handelsprodukte Carbopol 934 und Carbopol 940 der Firma . B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, neutralisiert mit einem organischen Amin, wie /?-Alanin und Diisopropanolamin, bevorzugt. Die Neutralisation des sauren, Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisate mit einem organischen Amin bewirkt, daß das Polymerisat, von dem verwendeten organischen Lösungsmittel solvatisiert werden kann. Eine teilweise Neutralisation reicht aus, um eine Solvatation zu ermöglichen. Vorzugsweise wird jedoch das zur Neutralisation des sauren^ Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats verwendete organische Amin annähernd in äquimolaren Mengen zum im Präparat enthaltenen sauren Polymerisat eingesetzt. Es ist auch möglich, das organische Amin im Überschuß einzusetzen.Using a Brookfield Viscometer, Model LTP, with a Spindle Ur. 30 at 30 rpm (trade name Natrosol der Hercules Powder Co. Inc., Wilmington, Delaware), Hydroxy- · propyl cellulose having a molecular weight of about 100,000 to about 1,000,000 (commercially available under the designation Klucel from Hercules Powder Co. Inc.), and an acidic, Polymer containing carboxyl groups, such as the commercial products Carbopol 934 and Carbopol 940 from the company. B. F. Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio, neutralized with an organic amine such as /? - alanine and diisopropanolamine, preferred. The neutralization of the acidic, carboxyl-containing polymer with an organic amine causes the polymer to be different from the one used organic solvent can be solvated. Partial neutralization is sufficient to allow solvation. However, the organic polymer used to neutralize the acidic polymer containing carboxyl groups is preferred Amine in approximately equimolar amounts to that in the preparation contained acidic polymer used. It is also possible to use the organic amine in excess.

Tretinoin ist zwar in vielen organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch wird die Verwendung von Äthanol, Isopropanol, Propylenglykol oder deren Gemischen bevorzugt. Dies geschieht insbesondere im Hinblick auf Toxizität, Reizungserscheinungen und Qualität des damit erhaltenen Produkts. Wie bereits angegeben, bilden die Lösungsmittel den weitaus überwiegenden Teil der Präparate der Erfindung und sind im allgemeinen in einer Menge von etwa 84 bis etwa 99 Gewichtsprozent vorhanden. 6 09 830/0899 Tretinoin is soluble in many organic solvents, but the use of ethanol, isopropanol, propylene glycol or mixtures thereof is preferred. This happens in particular with regard to toxicity, irritation symptoms and quality of the product obtained with it. As previously indicated, the solvents constitute the vast majority of the compositions of the invention and are generally present in an amount of from about 84 to about 99 percent by weight. 6 09 830/0899

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Die Präparate lassen sich nach verschiedenen üblichen Verfahren herstellen. Im allgemeinen wird die entsprechende Menge des Antioxidationsmittels im Lösungsmittel gelöst. Anschließend wird das Tretinoin zugesetzt und sodann solvatisiert. Hierauf wird die entsprechende Menge an gelbildendem Mittel in kleinen Einzelportionen zugegeben. Dabei wird mit geringer Scherkraft gerührt, bis die Solvatationeintritt und sich ein Gel bildet. Bei Verwendung eines sauren, Carboxylgruppen enthaltenden Polymerisats, wie Carbopol 934 oder Carbopol 940, als gelbildendem Mittel wird die.Neutralisation mit einem organischen Amin durch Zusatz der entsprechenden Menge dieses Amins durchgeführt, nachdem die letzte Portion des Polymerisats dem Gemisch zugesetzt ist und eine zur Dispersion des Polymerisats ausreichende Zeit verstrichen ist. Sodann wird weiter mit geringer Scherkraft gerührt, bis die SoI-vatation und Gelbildung eintritt.The preparations can be prepared by various conventional methods produce. In general, the appropriate amount of the antioxidant is dissolved in the solvent. Then will the tretinoin is added and then solvated. The appropriate amount of gel-forming agent is then added in small individual portions admitted. It is stirred with low shear force until solvation occurs and a gel forms. Using an acidic polymer containing carboxyl groups, such as Carbopol 934 or Carbopol 940, is used as a gel-forming agent die.Neutralisierung with an organic amine by adding the corresponding amount of this amine carried out after the last portion of the polymer has been added to the mixture and one for Dispersion of the polymer sufficient time has passed. The stirring is then continued with low shear force until the solatation and gelation occurs.

Dieser Vorgang wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, beispielsweise bei etwa 25°C, durchgeführt. Gegebenenfalls werden Zusätze, wie Farbstoffe, Aromastoffe, Sonnenschutzmittel und Corticosteroide zusammen mit dem Lösungsmittel vor dem Zusatz des gelbildenden Mittels zugegeben und vermischt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.This process is preferably carried out at room temperature, for example at about 25 ° C. Optionally, additives such as colorants, flavorings, sunscreens and corticosteroids are added and mixed together with the solvent before the addition of the gel-forming agent.
The examples illustrate the invention.

example 1

1/08991/0899 GewichtsprozentWeight percent Tretinoin . _τ Tretinoin. _τ 0,0010.001 Butyliertes HydroxytoluolButylated hydroxytoluene 0,010.01 PropylenglykolPropylene glycol 2,0
ad 100,02.0
ad 100.0

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Beispiel 2Example 2

B e i s ρ iB e i s ρ i TretinoinTretinoin B e i s ρ iB e i s ρ i TretinoinTretinoin B e i s ρ iB e i s ρ i TretinoinTretinoin e 1 3e 1 3 GewichtsprozentWeight percent TretinoinTretinoin -- <X-Tocopherol<X-tocopherol Butyliertes HydroxytoluolButylated hydroxytoluene -- Butyliertes HydroxytoluolButylated hydroxytoluene 0,50.5 Birfcyliertes HydroxyanisolBirfcylated hydroxyanisole HydroxyäthylcelluloseHydroxyethyl cellulose Carbopol 940Carbopol 940 HydroxypropylcelluloseHydroxypropyl cellulose 0,100.10 HydroxypropylcelluloseHydroxypropyl cellulose ÄthanolEthanol /3-Alanin/ 3-alanine ÄthanolEthanol 5,005.00 PropylenglykolPropylene glycol ÄthanolEthanol ad 100,0ad 100.0 e 1 4-e 1 4- GewichtsprozentWeight percent •• 0,050.05 0,050.05 2,52.5 ad 100,0ad 100.0 GewichtsprozentWeight percent e 1 5e 1 5 0,0050.005 0,050.05 3,03.0 3,03.0 ad 100,0ad 100.0 GewichtsprozentWeight percent 0,0250.025 0,050.05 3,03.0 ad 100,0ad 100.0

Beispiel 6Example 6

Tretinoin Butyliertes Hydroxytoluol Carbopol Diisopropanolamin IsopropanolTretinoin Butylated Hydroxytoluene Carbopol Diisopropanolamine Isopropanol

GewichtsprozentWeight percent

0,0250.025

0,050.05

3,003.00

3,00 ad 100,03.00 to 100.0

Beispiel 7Example 7

Tretinoin Butyliertes Hydroxyanisol Hydroxyäthylcellulose ■Aromaöl FarbstoffTretinoin Butylated Hydroxyanisole Hydroxyethyl Cellulose ■ Aroma oil coloring agent

Äthanol/lsopropanol ■5O:5O-Gemisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,1 0,05 4,0 0,25 0,25Ethanol / isopropanol ■ 5O: 5O mixture (parts by weight) Weight percent 0.1 0.05 4.0 0.25 0.25

ad 100,0ad 100.0

Example 8

Tretinoin <x-Iocopherol Hydroxypropylcellulose HydrocortisonTretinoin <x-Iocopherol Hydroxypropyl cellulose hydrocortisone

Äthanol/Propylenglyko1 5O:5O-Geraisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,15 0,05 0,5 0,5Ethanol / Propylene Glyco 1 5O: 5O-Geraisch (parts by weight) percent by weight 0.15 0.05 0.5 0.5

ad 100,0ad 100.0

609830/0899609830/0899

H -260U89 H - 260U89

Beispiel 9Example 9

TretinoinTretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol Hydroxypropylcellulos eButylated hydroxytoluene hydroxypropyl cellulose e

Propylenglykol/lsopropanol 5O:5O-Gemisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,05 0,05 3,00Propylene glycol / isopropanol 5O: 5O mixture (parts by weight) Weight percent 0.05 0.05 3.00

ad 100,0ad 100.0

B'eispiel 10Example 10

TretinoinTretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol HydroxypropylcelluloseButylated hydroxytoluene hydroxypropyl cellulose

Propylenglykol/Äthano1 5O:5O-G-emisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,05 0,05 3,00Propylene glycol / ethano1 5O: 5O-G-emic (parts by weight) Weight percent 0.05 0.05 3.00

ad 100,0ad 100.0

Beispiel 11Example 11

TretinoinTretinoin

Äthanol/lso propano1 5O:5O-Gemisch (Gewichtsteile) Gewichtsprozent 0,05 0,05 3,00Ethanol / iso propano1 50: 50 mixture (parts by weight) percent by weight 0.05 0.05 3.00

ad 100,0ad 100.0

Beispiel 12Example 12

TretinoinTretinoin

Butyliertes Hydroxytoluol· Carbopol 934Butylated hydroxytoluene · Carbopol 934

609830/0899609830/0899

Gew i cht s pr ο ζ ent 0,05 0,05Weight test 0.05 0.05

-Alanin : 1,5-Alanine: 1.5

Propylenglykol/ÄthanolPropylene glycol / ethanol

5O:5O-Gemisch (Gewicht st eile) ad .100,05O: 5O mixture (parts by weight) ad .100.0

Beispiel 13Example 13

GewichtsprozentWeight percent

Tretinoin Butyliertes Hydroxytoluol Carbopol 934 DiisopropanolamxnTretinoin Butylated Hydroxytoluene Carbopol 934 diisopropanol amxn

Propylenglykol/lsopropanol 5O:5O-Gejnisch (Gewichtsteile)Propylene glycol / isopropanol 5O: 5O-Gejnisch (parts by weight)

OO ,02, 02 OO ,05, 05 11 ,5, 5 11 ,5, 5 ad 1ad 1 00,000.0

609830/0899609830/0899

CDCD coco COCO coco

O OO O

coco CD COCD CO

BeispieleExamples 1414th 15;15; 1616 1717th 1818th 1919th 11 TretinoinTretinoin 0,010.01 O₇OlO ₇ Ol 0_?0020 _? 002 0₇0250 ₇ 025 0,0250.025 0,020.02 II. BUTBUT 0,050.05 BIiABIiA 0,050.05 Vitamin Cvitamin C 0,050.05 Vitamin EVitamin E. 0,050.05 0,050.05 PropylgallatPropyl gallate 0,050.05 P ropy le rig Iy kol .P ropy le rig Iy kol. 97,4497.44 A'thano1A'thano1 43,7243.72 97,9397.93 95,9395.93 95.9395.93 Isopropylalkohol .Isopropyl alcohol. 97,4497.44 48,7248.72 ^ff Carbopol 934Carbopol 934 ./
2.0./
2.0 Carbopol 94 0Carbopol 94 0 2,02.0 Hydroxyä t hvl.ce 1 Iu Io seHydroxyä t hvl.ce 1 Iu Io se '2,0'2.0 2.02.0 Ilydroxypropylcellulose :·Ilydroxypropyl cellulose: 2,02.0 2,02.0 p-Alaninp-alanine 2jO2jO Dii sopropanolatninDiisopropanolatin 2_f02 _f 0 .Farbstoff.Dye 0,250.25 0.250.25 AromastoffFlavoring agent 0,250.25 0,250.25 Hydrocortison.Hydrocortisone. 0,250.25 0,250.25

«Ty«Ty

roro CD O &CD O & 4» OO CO 4 »OO CO

CD CD CO COCD CD CO CO

Beispie"¹ eExample " ¹ e 2020th 2121 •• 2222nd 2323 00 2424 -- 2525th TretinoinTretinoin 0,050.05 0,0250.025 0,050.05 0,050.05 ,5, 5 00 BHTBHT 0.050.05 ■RHA■ RHA Vitamin GVitamin G. Vitarain EVitarain E. 0,050.05 0,050.05 0.050.05 00 << PropvlgallatPropvlgallat 2525th ,05, 05 00 ,10, 10 Propyl.englykolPropylene glycol 48.4 048.4 0 95,9095.90 7070 4545 Äthanol ■Ethanol ■ 5O₁OO5O ₁ OO 94j4094j40 ,00, 00 3434 _;65 _; 65 IsopropylalkoholIsopropyl alcohol 99,1899.18 6060 ,00, 00 Carbopol 934Carbopol 934 Garbonol 940Garbonol 940 HvdroxväthylcelluloseHydroxyl cellulose η 75η 75 ? ς? ς 44th 44th SS. HydroxyoropylcelluloseHydroxyoropyl cellulose 0.750.75 ³T⁰ ³ T ⁰ .0.0 /£-Alan in/ £ -Alan in "Di i Ropropanolamin"Di i ropropanolamine Farbstoffdye n_r25n _r 25 AromastoffFlavoring agent 0,250.25 HydrocortisonHydrocortisone 0,250.25 1,01.0 2,02.0

IS3 CD CDIS3 CD CD

CX) GDCX) GD

260U89260U89

Im allgemeinen werden die Tretinoin enthaltenden Gelpräparate der Erfindung täglich so lange angewendet, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Die Anzahl der täglichen Behandlungen hängt von dem Ausmaß der Aknekondition des Patienten ab und kann beispielsweise zwischen einer und drei Anwendungen variieren. Im allgemeinen ist eine Behandlungsdauer von mindestens 8 bis Wochen erforderlich. Bei sehr leichter Akne, wenn beispielsweise nur eine geringe Anzahl von Komedonen vorhanden ist, kann eine vollständige Beseitigung in 4 bis 6 Wochen erreicht werden. Bei schwereren Fällen kann eine Behandlungsdauer von 2 bis 3 Monaten oder langer erforderlich sein.In general, the tretinoin-containing gel preparations of the invention are used daily until the desired Effect is achieved. The number of daily treatments depends and can depend on the extent of the patient's acne condition for example, vary between one and three applications. Generally a treatment time of at least 8 to Weeks required. For very mild acne, for example if there is only a small number of comedones, a complete elimination can be achieved in 4 to 6 weeks. In more severe cases, treatment can last from 2 to 3 months or longer may be required.

Die erfindungsgemäßen Gelpräparate lassen sich leicht auftragen und verbleiben an den behandelten Stellen. Die Präparate zeigen nur eine geringe Tendenz zur Wanderung und Ansammlung und führen kaum zu Reizungen an den Mundwinkeln oder den nasolabialen Palten. Unerwarteterweise bewirken die Präparate der Erfindung nach der Applikation nur ein kurzzeitiges Stechen, während man bei herkömmlichen Präparaten eine längere Belästigung gewohnt war.The gel preparations according to the invention can be applied easily and remain on the treated areas. The preparations show only a slight tendency towards migration and accumulation and hardly cause irritation at the corners of the mouth or the nasolabial fissures. Unexpectedly, the preparations of the invention work after the application only a short stinging action, whereas conventional preparations were used to being annoyed for a longer period of time.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit der Tretinoin zusammen mit butyliertem Hydroxytoluol, Hydroxypropylcellulose und Äthanol enthaltenden Gelpräparate der Erfindung im. Vergleich zu herkömmlichen CremePräparaten, die neben Tretinoin Stearinsäure, Isopropylmyristat, Polyoxy-40-stearät, Stearylalkohol, Xanthan-Gummiharz, Sorbinsäure und butyliertes Hydroxytoluol enthalten, wurden klinische Versuche durchgeführt. Die Versuchsreihe wurde unab-To assess the effectiveness of tretinoin together with butylated Hydroxytoluene, hydroxypropyl cellulose and ethanol-containing gel preparations of the invention in. Compared to conventional Cream preparations that, in addition to tretinoin, contain stearic acid, isopropyl myristate, Polyoxy-40-stearate, stearyl alcohol, xanthan gum resin, Containing sorbic acid and butylated hydroxytoluene, clinical trials have been conducted. The test series was

8 09830/08998 09830/0899

hängig voneinander doppelt durchgeführt. Die parallelen klinischen Untersuchungen vergleichen die Wirksamkeit von Gel- und Cremepräparaten mit der gleichen Tretinoinkonzentration. Es wurden 'Kontrollversuche mit den entsprechenden Vehikeln oder Placebos ohne Tretinoin durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I bis III zusammengestellt.carried out twice depending on each other. The parallel clinical Studies compare the effectiveness of gel and cream preparations with the same tretinoin concentration. There were Control experiments were carried out with the appropriate vehicles or placebos without tretinoin. The results are in the tables I to III compiled.

In Tabelle I ist die Wirksamkeit der Creme- und Gelpräparate bei der Behandlung von Akne insgesamt angegeben, unabhängig davon, ob die Erkrankung sich in Form von Komedonen, Pusteln, Papeln, Zysten oder Knötchen äußert. In Tabelle II ist die Wirksamkeit von Creme- und Gelpräparaten bei der Beseitigung von Komedonen miteinander verglichen. Di'e Tabelle III gibt einen Vergleich von Creme- und Gelpräparaten bei der Beseitigung von Papeln. Es ist festzuhalten, daß diese Ergebnisse nur die Größenordnung erfassen sollen und nicht absolut zu verstehen sind. Der Grund dafür, daß diese Ergebnisse keine absolute Geltung beanspruchen können, liegt darin, daß die Versuche von verschiedenen Ärzten an verschiedenen Patientengruppen zu verschiedener Zeit und an verschiedenen Orten unter unterschiedlichen klimatischen Bedingungen durchgeführt wurden.Table I shows the overall effectiveness of cream and gel preparations in treating acne, regardless of whether the disease manifests itself in the form of comedones, pustules, papules, cysts or nodules. In Table II is the effectiveness of cream and gel preparations in the elimination of comedones compared. Table III compares Cream and gel preparations in the elimination of papules. It should be noted that these results only capture the order of magnitude should and are not to be understood absolutely. The reason why these results do not claim absolute validity is that the experiments of different doctors on different patient groups at different times and on different locations under different climatic conditions.

60 9 8 30/089960 9 8 30/0899

'Tabelle I'Table I.

Prozentsatzpercentage der Patienten mit guter oder hervorragenderof patients with good or excellent Cremecream Cremecream rr Patienten*Patients * CreoieCreoie Patienten*Patients * Prozentpercent Gelgel Prozentpercent Gelgel Prozentpercent •Gel•Gel klinischer Bewertungclinical evaluation 121121 io 122 io 122 Gelgel io 122 io 122 Gelgel Cremecream 3939 Cremecream 4848 Cremecream 34 ·34 · Tretinoinkonzentration Anzahl derTretinoin concentration number of 5959 io 62 io 62 6666 io 62 io 62 6060 2828 8383 3535 6767 2323 6262 6565 io 67 io 67 4141 io . 67 ok 67 3838 3131 8383 44·44 · 7777 1313th 6060 0,000 io 0.000 io 125125 io 126 io 126 6767 io 126 io 126 6565 4646 8080 4444 7878 5252 6262 0,010 io 0.010 io 6363 io 63 io 63 6464 io 63 io 63 6262 6262 ■**■ ** 6161 ·**· ** 5353 **** 0,025 io 0.025 io . Tabelle II. Table II Tabelle IIITable III —**- ** **** 7070 5454 6464 0,050 io 0.050 io Prozentuale Beseitigung derPercentage elimination of j,j, 0,100 io 0.100 io Tretinoinkonzentration Anzahl derTretinoin concentration number of KomedonenComedones Patienten*Patients * 0,0000.000 Gelgel 0,010'0.010 ' 6060 0,0250.025 3838 0,0500.050 6565 0,1000.100 6262 —**- ** Prozentuale Verminderung der PapelnPercentage reduction of the papules Tretinoinkonzentration Anzahl derTretinoin concentration number of 0,0000.000 0,0100.010 ■0,025■ 0.025 0,0500.050 0„1000 "100

80S830/03980S830 / 039

* Bei den Untersuchungen hatten einige Patienten nur Komedonen und einige nur Papeln, während der Großteil der Patienten beide Symptome zeigte. In Tabelle I, die eine Gesamtbewertung gibt, sollte deshalb im Vergleich zu den Tabellen II und III eine etwas größere Gesamtzahl an Patienten erscheinen. Dies ist in bezug auf mit dem Gelpräparat behandelte Patienten der Fall. Jedoch hat einer der untersuchenden Ärzte eine Gesamtbewertung der mit dem Cremepräparat behandelten Patienten unterlassen, sondern nur eine getrennte Bewertung in bezug auf Komedonen und Pusteln durchgeführt-. Dadurch ist die etwas geringere Gesamtzahl der Patienten in der Cremepräparat-Spalte in Tabelle I im Vergleich zu den entsprechenden Spalten in Tabelle II und III zu erklären.* During the examinations, some patients only had comedones and some only papules, while the majority of patients had both symptoms. In Table I, the overall rating there should therefore appear a slightly larger total number of patients compared to Tables II and III. This is the case with respect to patients treated with the gel preparation. However, one of the examining doctors has an overall rating of the patients treated with the cream preparation, but only a separate assessment with regard to comedones and pustules carried out-. This puts the slightly lower total number of patients in the cream preparation column in Table I. in comparison to the corresponding columns in Tables II and III.

** Es wurde kein Versuch durchgeführt.** No attempt was made.

Aus den Tabellen I bis III geht hervor, daß sich bei Behandlung mit einem Placebo-Gelpräparat im Vergleich zur Behandlung mit einem Placebo-Cremepräparat eine höhere prozentuale Besserung des Aknezustands ergibt. Der Grund für diesen Unterschied liegtFrom Tables I to III it can be seen that when treated with a placebo gel preparation compared to treatment with a placebo cream preparation gives a higher percentage improvement in acne condition. The reason for this difference lies

in
zweifellos/der reinigenden bzw. desinfizierenden Funktion derin
undoubtedly / the cleaning or disinfecting function of the

.Träger. Beide Träger bewirken eine Verminderung des Aknezustands aufgrund der reinigenden Funktion ihrer Komponenten. Der Gelträger, der einen Alkohol, Propylenglykol oder Gemische von Alkoholen mit Propylenglykol enthält·, weist dabei eine stärkere antibakterielle ■ oder reinigende Wirkung auf..Carrier. Both carriers act to reduce the condition of acne due to the cleaning function of its components. The gel carrier, which contains an alcohol, propylene glycol or mixtures of alcohols with propylene glycol · has a stronger antibacterial ■ or cleansing effect.

609830/0 89 9609830/0 89 9

-22- 260U89-22- 260U89

ierner ergibt sich aus den Tabellen I bis III, daß Gelpräparate mit Verschiedenen Tretinoinkonzentrationen im Vergleich zu entsprechend konzentrierten Cremepräparaten überraschenderweise zu einer stärkeren Besserung des Aknezustands führen. Bei Cremepräparaten ist eine zehnfach stärkere Tretinoinkonzentration erforderlich, um die Wirkung von 0,01 prozentigen Gelpräparaten in bezug auf die Verminderung von Komedonen und Papeln sowie in der gesamten klinischen Besserung zu erzielen. Wie vorstehend ausgeführt, wird angenommen, daß dies darauf zurückzuführen ist, daß das in äußerst feiner Form vorliegende Tretinoin einer besseren Absorption durch die Haut zugänglich ist.In addition, Tables I to III show that gel preparations with different concentrations of tretinoin compared to corresponding concentrated cream preparations surprisingly lead to a greater improvement in the condition of acne. With cream preparations a ten-fold higher concentration of tretinoin is required in order to have the effect of 0.01 percent gel preparations in terms of comedone and papule reduction and overall clinical improvement. As above it is believed that this is due to the fact that the extremely fine form of tretinoin is better Skin absorption is accessible.

609830/0899609830/0899

Claims

[IJ * gel preparation for topical use, containing at least about 0.001 percent by weight of tretinoin, a vehicle consisting essentially of an organic solvent from the group consisting of ethanol, isopropanol and propylene glycol,

an effective amount of a soluble in the organic solvent, pharmacologically acceptable antioxidant and an effective amount of an organic solvent solvated, pharmacologically acceptable gelling agent.

2. Preparation according to claim 1, characterized by a content of about 0.001 to about 0.5 percent by weight of tretinoin.

3. Preparation according to claim 2, characterized by a content of about 0.005 to about 0.05 percent by weight tretinoin.

4. Preparation according to claim 3 »characterized by a content of about 0.01 to about 0.025 percent by weight tretinoin.

5. Preparation according to claim 1, characterized in that that it is hydroxyethyl cellulose as a gel-forming agent, Hydroxypropyl cellulose or an acidic polymer containing carboxyl groups, which with an organic amine is neutralized, contains. '

6098:30/08996098: 30/0899

-24- 260U89

6. A preparation according to claim 5, characterized in that it contains butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, o-tocopherol, ascorbic acid or propyl gallate as antioxidants.

7. A preparation according to claim 6, characterized by a content of about 0.01 to about 0.10 percent by weight of antioxidants and about 0.5 to about 5.0 weight percent gelling agent.

8. A preparation according to claim!, Characterized in that that the organic solvent is present in the gel preparation in an amount of about 84 to about 99 percent by weight.

9. Preparation according to claim 1, characterized by a further content of dyes, arowa oils, sunscreens, antimicrobial agents and topical corticosteroids.

10. A preparation according to claim 5, characterized in that the acidic polymer containing carboxyl groups is neutralized with β-alanine.

11. Preparation according to claim 5, characterized in that that the acidic polymer containing carboxyl groups is neutralized with diisopropanolamine.

609830/089 9609830/089 9

260U89

12. Preparation according to claim 8, characterized in that that the organic solvent is a mixture of ethanol and propylene glycol, isopropanol and propylene glycol or contains ethanol and isopropanol.

13. gel preparation for local treatment of acne vulgaris, characterized by a content of about 0.005 to about 0.05 percent by weight tretinoin, about 84 to about 99 percent by weight of an organic solvent from the group consisting of ethanol, isopropanol and / or propylene glycol,

etvia 0.025 to about 0.075 percent by weight of an antioxidant from the group of butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ascorbic acid, propyl gallate and ex-tocopherol and about 0.5 to about 3.0 percent by weight of a gel-forming agent from the group of hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and acidic carboxyl groups containing polymers are neutralized with an organic amine from the group ß -alanine and diisopropanolamine.

60 9 8 30/0899