DE2611183A1

DE2611183A1 - Stabile dosierungsform von prostaglandinartigen verbindungen

Info

Publication number: DE2611183A1
Application number: DE19762611183
Authority: DE
Inventors: Samuel Hyman Yalkowsky
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-03-27
Filing date: 1976-03-17
Publication date: 1976-10-14
Also published as: NL190539B; HK10481A; DE2611183C2; FR2305177B1; AU1194876A; CA1044140A; JPS6020365B2; FR2305177A1; JPS51112508A; GB1493092A; NL7603064A; MX3794E; BE840075A; US3966962A; ZA761306B; NL190539C

Description

RECHTSANWÄLTE

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Unsere Nr. 20 377 . Pr/br

The Upjohn Company Kalamazoo, Michigan, V.St.A.

Stabile Dosierungsform von prostaglandinartigen Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue Lösungen gewisser unstabiler pharmakologisch und medizinisch brauchbarer organischer Verbindungen, die als prostaglandinartige Verbindungen vom Typ PGE bekannt sind. Das Lösungsmittel für diese Lösungen ist die normalerweise flüssige als Triacetin bekannte Substanz. Triacetin ist außerdem als Triessigsäureester von 1,2,3-Trihydroxypropan oder Glycerin bekannt und wird außerdem Glyceryltriacetat genannt. Der Einfachheit halber wird im nachstehenden diese Substanz als Triacetin bezeichnet.

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Diese neuen Lösungen sind überraschender- und unerwarteterweiee stabil im Vergleich zu anderen bekannten Lösungen von prostaglandxnartigen Verbindungen vom Typ PGE. Außerdem sind diese neuen Triacetinlösungen überraschend brauchbar als Dosierungsformen für diese Verbindungen, wobei sie zusätzlich zur Lagerungsstabilität den Vorteil bieten, für pharmazeutische Formulierungen geeignet zu sein, ein relativ nichttoxisches Vehikel, nämlich das Triacetin, aufzuweisen und nach Verabreichung der Dosierungsform an ein Tier oder einen Menschen die prostaglandinartige Verbindung in geeigneter Weise freizusetzen.

Prostaglandine sind in der Struktur mit den als Prostansäure bekannten Substanzen verwandt, die folgende Formel und Atomnumerierung aufweisen

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Prostaglandine vom Typ E (Typ PGE) besitzen alle folgendes Strukturmerkmal:

HO'

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Das als Prostaglandin E (PGE.) bekannte Prostaglandin hat

1 die Formel:

COOH

I I !

Das als Prostaglandin E₂ (PGE₂) bekannte Prostaglandin hat die Formel:

COOH

!V

H 'OH

Das als Prostaglandin E-. (PGE,) bekannte Prostaglandin hat die Formel

HO'

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Das als Dihydroprostaglandin E₁ (Dihydro-PGE _±) bekannte Prostaglandin hat die Formel:

COOH

Ester von Prostaglandinen des Typs E sind ebenfalls bekannt, vgl. beispielsweise US-PSS 3 O69 322 und 3 598 858.

Es ist ferner bekannt', daß Prostaglandine vom Typ E und deren Ester außergewöhnlich potent bei der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen sind. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen für pharmakologische und pharmazeutische Zwecke geeignet, vgl. beispielsweise Bergström et al.j Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und die darin genannten Druckschriften. Einige dieser biologischen Reaktionen sind systemische Blutdrucksenkung, wie sie beispielsweise bei anästhesierten (Pentobarbiatalnatrium), pentoliniumbehandelten Ratten mit Dauerkanülen in der Aorta und in der rechten Herzkammer gemessen wird; Stimmulierung der glatten Muskulatur, wie sie beispielsweise durch Tests an Streifen von Meerschweinchenileum, Kaninchenduodenum oder Rennmauscolon gezeigt wird; Potenzierung anderer Stimulantien der glatten Muskulatur; antilipolytische Aktivität, wie sie durch Antagonismus von epinephrininduzierter Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung von spontaner Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern gezeigt wird;

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Inhibierung von gastrischer Sekretion, wie sie bei Hunden gezeigt wird, wobei die Sekretion durch Putter oder Histamininfusion stimuliert wurde; Aktivität auf das zentrale Nervensystem; Steuerung von Spasmen und Atmungserleichterung bei asthmatischen Zuständen und Herabsetzung der Blutplättchenklebfähigkeit, wie durch Plättchen-an-Glas-Klebfähigkeit und Inhibierung der Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung gezeigt wird, die durch verschiedene physikalische Stimuli, z.B. arterielle Schädigung und verschiedene biochemische Stimuli,. z.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen, induziert wurde.

Wegen dieser biologischen Reaktionen eignen sich diese bekannten Prostaglandine vom Typ E und deren Ester zum Studium, zur Verhinderungi zur Bekämpfung oder Linderung einer Vielzahl von Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugern, einschließlich Menschen, Nutzvieh, Haustieren, zoologischen Specimen und Laboratoriumstieren, beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise sind die Prostaglandine vom Typ E bei Säugern, einschließlich Menschen, als nasale kongestionsvermindernde Mittel geeignet. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in einer Dosis zwischen etwa 10 ng bis etwa 10 mg je ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Vehikels verwendet oder als ein Aerosolspray, beide für topische Anwendungen.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Behandlung von Asthma. Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen als Bronchodilatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie SRS-A und Histamin, die von Zellen freigesetzt werden, die. durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert wurden.

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Diese Verbindungen bekämpfen somit Spasmen und erleichtern die Atmung in Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectasis, Pneumonie und Emphysem. Pur diese Zwecke werden diese Verbindungen in einer Vielzahl an Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten₉ Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, subkutan _Oder^{intramuskulä}5der durch Inhalierung in Form von Aerosols oder Lösungen zum Zerstäuben. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg je kg Körpergewicht werden 1 bis 4 χ täglich angewandt, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhängt. Für die vorstehenden Zwecke können diese Prostaglandine vorteilhafterweise mit anderen antiasthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie sympathomimetisehe Mittel (Isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin usw.); Xanthinderivate (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroide (ACTH und Predinisolon). Die Verwendung dieser Verbindungen ist aus der ZA-PS 681 055 ersichtlich.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen.sich für Sauger, einschließlich Menschen, und gewisse Nutztiere, z.B. Hunde und Schweine, zur Reduzierung und Bekämpfung übermäßiger gastrischer Sekretion, wobei gastrointestinale Ulciisbildung reduziert oder verhindert und die Heilung solcher im Gastrointestinal-Trakt bereits vorhandenen Ulcera beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder als Infusion verabreicht in einer Menge von etwa 0,1 üg bis etwa 500 ug je kg Körpergewicht je Minute oder in einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion zwischen etwa 0,1 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht pro Tag, wobei die exakte Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

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Die E-Typ-Prostaglandine sind immer dann geeignet, wenn man · die Blutplättchenaggregation hemmen will, um den klebrigen Charakter der Plättchen zu reduzieren und die Bildung von Thrombi in Säugern, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten zu beseitigen oder zu verhindern. Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen bei der Behandlung und bei der Vorbeugung gegenüber Myocardialinfarkten, zur Behandlung und Vorbeugung gegen post-operative Thrombose, zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach Operationen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte infolge von Lipemie und anderen klinischen Zuständen, bei denerv Athiologie mit Lipoidungleichgewicht oder Hyperlipidemie verbunden ist. Für diese Zwecke werden die Verbindungen systemisch z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form von sterilen Implantaten zur verlängerten Wirkung verabreicht. Es werden Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosis vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.

Die E-Typ-Prostaglandine sind außergewöhnlich potent bei der •Stimulierung der glatten Muskulatur und sind außerdem höchst wirksam bei der Potenzierung anderer bekannter Stimulantien für die glatte Muskulatur, beispielsweise weheneinleitende Mittel, z.B. Oxytocin, und die verschiedenen Mutterkornalkaloide einschließlich Derivate und Analoge davon. So kann PGEp beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur verwendet werden, beispielsweise um den Symptomen des paralytischen Heus abzuhelfen oder atonische Uterinblutungen nach einer Fehlgeburt oder Entbindung zu bekämpfen oder zu Verhindern, um die Ausstoßung der Placenta zu fördern,und während des Wochenbetts. Für

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diesen letzteren Zweck wird das E-Typ-Prostaglandin durch intravenöse Infusion unmittelbar nach der Fehlgeburt oder Entbindung in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 ug je kg Körpergewicht je Minute verabreicht, bis die gewünschte Wirkung erzielt worden ist. Anschließende Dosen werden durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in Mengen von 0,01 bis 2 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten abhängt. -

Die E-Typ-Prostagländine eignen sich außerdem anstelle von Oxytoein, um Wehen bei trächtigen bzw. schwangeren weiblichen Säugern, einschließlich Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen bei oder nahe der Niederkunft oder bei trächtigen Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus etwa ab 20 Wochen vor der Niederkunft zu injizieren. Für diesen Zweck wird die Verbindung als intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 5OyUg je kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis oder nahezu bis zur Beendigung des zweiten Stadiums der Wehen, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Diese Verbindungen sind besonders geeignet, wenn bei einem weiblichen Wesen die Zeit der Niederkunft 1 bis 2 Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben oder wenn 12 bis 60 Stunden, nachdem die Membranen geplatzt sind, eine natürliche Wehe noch nicht eingesetzt hat. Ein weiterer möglicher Verabreichungsweg insbesondere für PGEp ist der orale Weg.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Steuerung des reproduktiven Zyklus bei ovulierenden weiblichen Säugern, einschließlich Menschen und Tieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunde und Rindvieh. Mit dem Ausdruck ovulierende weibliche

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Säuger sind Säuger gemeint, die reif genug sind, um zu ovulieren, jedoch nicht so alt, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Für diesen Zweck wird PGEp beispielsweise systemisch in einer Dosis von 0,001 mg bis etwa 2 mg je kg Körpergewicht des weiblichen Säugers verabreicht, vorteilhafterweise während einer Zeitspanne, die etwa zur Zeit der Ovulation anfängt und etwa zur Zeit der Mensis oder kurz vor der Mensis aufhört. Weitere mögliche Verabreichungswege sind intravaginal und intrauterin. Außerdem wird die Ausstoßung eines Embryos oder eines Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit herbeigeführt.

Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Bewirkung von Cervikaldilation bei schwangeren und nichtschwangeren weiblichen Säugern zum Zwecke der Gynäkologie und der Geburtshilfe. Bei der Einleitung von Wehen und bei durch diese Verbindungen herbeigeführtem klinischen Abortus ist die durch die PGE-Typ-Verbindungen erzeugte Cervikaldilation wertvoll zur Unterstützung der Spermienbewegung zum Uterus. Cervikaldilation durch Prostaglandine ist außerdem wertvoll bei operativer Gynäkologie, wie D und C (Cervikaldilation und Uterinecurettage), wo mechanische Dilation Performation des Uterus, Cervikalrisse oder Infektionen hervorrufen kann. Sie sind außerdem wertvoll für Diagnosen, wo Dilation für Gewebeuntersuchungen erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Verbindungen vom PGE-Typ lokal oder systemisch verabreicht. PGEp wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 59 mg je Behandlung einer erwachsenen Frau mit 1 bis 5 Behandlungen je 24 Stunden verabreicht. PGE2 wird außerdem intramuskulär oder subkutan bei Dosen von etwa 1 bis 25 mg je Behandlung verabreicht. Die genaue Dosierung

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für diese Zwecke hängt vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab-.

Wie vorstehend ausgeführt, sind die E-Typ-Prostaglandine potente Antagonisten für die durch Epinephrin-induzierte Mobilisierung von freien Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung für die experimentelle Medizin sowohl für in vLJ^ro- als auch in viv^o-Studien bei Säugern, einschließlich Menschen, Kaninchen und Ratten, die dazu bestimmt sind, zum Verständnis, zur Verhütung, Symptomlinderung und Heilung von Krankheiten zu führen, zu denen abnormale Lipoidmobilisierung und hohe freie Fettsäurespiegel gehören, z.B. Diabetes mellitus, Vaskularkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Viele prostaglandinartige Verbindungen des PGE-Typs sind bekannt. Alle diese Verbindungen haben das gleiche Cyclopent;anringstrukturmerkmal der vorstehenden Formel II, unterscheiden sich jedoch von den Prostaglandinen des E-Typs in einem oder mehreren anderen strukturellen Aspekten, wie beispielsweise dadurch, daß sie 1 oder mehrere Substituenten aufweisen, z.B. Alkyl, Fluor, Phenyl oder Cycloalkyl, an einer von beiden oder beiden Seitenketten, daß sie einige oder mehrere Methylengruppen in einer oder in beiden.der Seitenketten aufweisen, daß sie ein Heteroatom aufweisen, beispielsweise Sauerstoff anstelle der Seitenkettenmethylengruppe, daß sie eis-anstelle von trans-oder trans-anstelle von cis-Konfiguration in der Seitenketten-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen oder daß sie irgendeine Kombination dieser strukturellen Aspekte aufweisen. Unter Zugrundelegung

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des Numerierungssystems von Prostansäure (vorstehende Formel I) we rdai nachstehend einige Beispiele für prostaglandinar£ige Verbindungen vom Typ E aufgezeigt: 15-Methy1-PGE₁, 15(R)-15-Methy1-PGE₁, 15-Methyl-PGE₂, 15(R)-15-Methyl-PGE₂, 16,16-Dimethyl-PGE^ l6₃l6-Dimethyl-PGE₂, 3-0Xa-PGE₁, 3-0xa-PGE₂, 5-Oxa-PGE₂, 7-OXa-PGE₁, 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE₂, PGE^lS-methylather, PGE₂-15-methylather, 5,6-trans-PGE₂, 20-Äthyl-PGE₂, 20-Me^yI-PGE₁, 16-FIuOr-PGE₂, 16-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGE₂ und die Ester aller dieser Verbindungen. Als Beispiele für den Stand der Technik, worin diese prostaglandxnartigen Verbindungen vom Typ E und andere vom Typ E beschrieben werden, seien genannt: US-PSS 3 639 ^63, 3 759 978, 3 767 695, 3 781 325, 3 804 889, 3 812 179, 3 813 433, 3 833 640, 3 835 180, 3 842 11$, 3 847 966, 3 849 487, 3 855 27Ο und 3 864 367. Ferner DT-OSS 1 937 675 1 937 912, 2 011 969, 2 036 471, 2 II8 686, 2 121 98Ο, 2 144 048, 2 I50 36I, 2 154 309, 2 I65 184, 2 209 99Ο, 2 217 044, 2 221 443, 2 317 019, 2 320 552, 2 322 673, 2 332 400, 2 3**5 695, 2 423 155 und 2 423 156. Ferner FR-PS 2 119 855, NL-PA 7 206 316 und BE-PSS 779 898 und 782 822.

Die vorstehend beschriebenen Strukturvarianten der E-Typ-Prostaglandine eignen sich für die gleichen Zwecke, wie sie vorstehend für die E-Typ-Prostaglandine beschrieben wurden und werden auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben verwendet. Außerdem haben viele dieser Prostaglandinanalogejjbeispielsweise die 15-Methyl-₉ 16,16-Dimethyl-, 17-Phenyl-l8,19,20-trinor- und 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-Verbindungen_/insbesondere vom PGE₃-TyP_x eine längere Wirkungsdauer im Körper als beispielsweise PGE₂ selbst,

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und lassen sich über Verabreichungswege verwenden, beispielsweise oral für pharmakologische oder medizinische Zwecke, bei denen PGE^ beispielsweise nicht wirksam ist.

Im vorliegenden schließt der Ausdruck prostaglandinartige Verbindungen vom Typ E sowohl Prostaglandine vom Typ E ein, nämlich PGE₁, PGEp, PGE,, Dihydro-PGE., und die Ester davon, - als auch &i-^e anderen Carbonsäuren und Ester der vorstehend aufgezeigten Typen, nämlich diejenigen, die den Prostaglandinen vom Ε-Typ strukturell ähnlich sind und einen Cyclopentanrest der Formel II aufweisen, jedoch mit strukturellen Varianten in einer oder beiden Seitenketten und die mindestens einen Teil der biologischen Reaktionen erzeugen, die von den Prostaglandinen des E-Typs erzeugt werden.

Der Ausdruck prostaglandinartige Verbindungen vom Typ E schließt im vorliegenden außerdem optisch aktive Verbindungen ein mit der gleichen absoluten Konfiguration, wie optisch aktives PGE , das aus gewissem Säugetiergewebe erhalten wurde, beispielsweise von Vesiculärdrüsen von Schafen oder von menschlichem Seminalplasma, vgl. Bergström et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). Dieser Ausdruck umfaßt außerdem racemische Verbindungen, jedoch nicht die Enantiomeren dieser optisch aktiven Verbindungen. So bedeutet beispielsweise die als PGE_? bezeichnete Verbindung eine optisch aktive Verbindung mit der natürlichen Konfiguration und das entsprechende Racemat,und die als 15-Methyl~PGE₂ bezeichnete Verbindung bedeutet eine optisch aktive Verbindung mit der absoluten Konfiguration von PGE₁ und außerdem das entsprechende Racemat.

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Der Ausdruck prostaglandinartige Verbindungen vom Typ E
umfaßt im vorliegenden außerdem nicht nur die Carbonsäuren, sondern auch die Ester dieser Carbonsäuren. Typische Ester sind diejenigen, worin der Esterrest ein Alkylrest mit 1
bis 12 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 12 C-Atomen, ein Phenylrest oder ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder einem Alkylrest mit 1 bis h C-Atomen substituiert ist. Besonders geeignet für die vorstehend beschriebenen Zwecke sind Alkylester mit 1 bis ¹J C-Atomen, insbesondere Methyl- und Äthylester.

Ein Problem, das bei der Verwendung und Formulierung von
prostaglandinartigen Verbindungen des Typs E beobachtet
wurde, ist die Stabilität der Verbindungen. Diese Verbin- _f düngen neigen zur Zersetzung, insbesondere bei Raumtemperatur, z.B. etwa 25°C und darüber, und insbesondere in Gegenwart von kleinen Mengen einer Säure oder Base. Insbesondere
wandelt sich in Gegenwart einer Säure beispielsweise
in PGAp der folgenden Formel um:

COOH

In Gegenwart einer Base wandelt sich PGE₂ in PGB₂ der nachstehenden Formel um:

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- 'lfr -

COOH

-OH

Auf ähnliche Weise wandeln sich die anderen prostaglandinartigen Verbindungen vom Typ E in die entsprechenden Verbindungen vom Typ A oder vom Typ B um. Selbst in neutralen wäßrigen Lösungen oder in festem Zustand findet eine allmähliche Umwandlung vom Typ E zu den Typen A und den Typen B statt.

Eine einigermaßen gute Stabilität von prostaglandinartigen Verbindunen des Typs E wurde in einigen Lösungen oder in fester Form beobachtet, wenn diese bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei -20⁰C oder darunter, gelagert wurden. Jedoch ist die Lagerung unter solchen Temperaturbedingungen im allgemeinen unbequem, wenn die Verbindungen für vorstehend beschriebene Zwecke verwendet werden sollen. Bessere Stabilisierungserfolge wurden mit anderen Lösungen und anderen Zusammensetzungen erzielt, vgl. beispielsweise US-PSS 3 7^9 ^8o°» 3 826 823, 3 829 579 und 3 851 052. Als Studie für die mögliche Verwendung von Äthylacetat, Chloroform und Äthanol als stabilisierende Lösungsmittel für PGE₁, PGEp und PGE, vgl. außerdem Srivastava et al., Lipids 8, 592 (1973). Soweit bekannt beschreibt jedoch dieser Stand der Technik keine Lösung einer Verbindung vom PGE-Typ in einem Lösungsmittel, das einen brauchbaren Stabilisierungseffekt auf das Prostaglandin aufweist und worin diese Lösung außerdem als Dosierungsform für die direkte Verabreichung an Säuger, einschließlich Menschen, geeignet ist, ohne Ver-

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dünnung mit Wasser oder irgendeiner wäßrigen Lösung. Alle bisherigen Anstrengungen, eine lagerungsstabile Form von Verbindungen des PGE-Typs zu schaffen, resultierten in festen Präparaten, die gelöst oder, auf eine andere Weise in einem pharmazeutischen Träger dispergiert werden mußten, oder in Lösungen, die mit irgendeinem pharmazeutischen Trägerstoff, beispielsweise Wasser, vor der Verabreichung verdünnt werden mußten. Beispielsweise ergibt die Verwendung von Dirne thylacetamid und den anderen in der US-PS 3 829 579 genannten Lösungsmitteln Lösungen, die trotz brauchbarer Stabilität als Dosierungsformen nicht geeignet sind, da jedes davon wesentliche Verdünnung mit Wasser, wäßrigen Lösungen oder anderen pharmazeutischen Trägerstoffen vor der pharmakologischen oder medizinischen Verwendung erfordert. Außerdem "entsteht, wenn diese bekannten PGE-Typ-Feststoffe und -Lösungen in Kontakt mit wesentlichen Mengen an Wasser oder wäßrigen Lösungen gebracht werden, wie es vor der Verabreichung bei den meisten üblichen Verabreichungswegen an Tiere oder Menschen der Fall sein muß, eine Lösung, die sich ziemlich schnell zersetzt. Zwar kann diese Situation in der pharmakologischen und medizinischen Praxis toleriert werden, jedoch fehlt ihr die pharmazeutische Eleganz und sie muß nicht toleriert werden, wenn es eine andere Alternative gibt. Eine solche Alternative stellt die vorliegende Erfindung dar.

Es wurde gefunden, daß Lösungen von Prostaglandinen des PGE-Typs in der als Triacetin bekannten normalerweise flüssigen Substanz unerwartet stabil sind und sich außerdem ' als Dosierungsformen für "die direkte Verabreichung des Prostaglandins an Tiere und Menschen, insbesondere auf oralem Wege, eignen.

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Triacetin ist bei einem NF-Reinheitsgrad eine farblose, etwas ölige Flüssigkeit mit einem etwas fettigen Geruch und für einige Personen einem etwas bitteren Geschmack. Mindestens 95 % des Triacetins mit einem NF-Reinheitsgrad destilliert zwischen 257 und 260⁰C und der NF-Reinheitsgrad enthält höchstens etwa 0,2 % Wasser. Triacetin ist außerdem in der GRAS-Liste (generally regarded as safe = allgemein als sicher anerkannt) der U.S. Food and Drug Administration enthalten. Triacetin ist iri Wasser bis zu etwa 1 Teil Triacetin auf 14 Teile Wasser löslich. Der NF-Reinheitsgrad des Triacetins wird für die Herstellung der erfindungsgemäßen stabilen Dosierungsformen bevorzugt.

Triacetin ist ein wohlbekannter handelsüblicher Artikel, der in der Hauptsache für verschiedene industrielle Zwecke verwendet wird. Es wurden jedoch auch einige pharmazeutische Verwendungen für Triacetin vorgeschlagen. Beispielsweise wurde Triacetin als Wirkstoff in verschiedenen fungiziden Mitteln vorgeschlagen, vgl. US-PS 3 070 497 und GB-PS 845 029. Eine Lösung von Chlorazodin in Triacetin ist im NF X als ein topisches Antiseptikum aufgeführt, obgleich diese Lösung in den nachfolgenden Auflagen von NF nicht offiziell aufgeführt wurde (vgl. NF XI). Vgl. auch US-PSS 2 630 399 und 2 638 434 bezüglich topis'her Präparate, die andere wirksame Chlorverbindungen in Kombination mit Triacetin enthalten. US-PS 3 219 529 beschreibt die Verwendung einer großen Auswahl an organischen Substanzen, einschließlich Triacetin als Lösungsmittel, die stabile Lösungen der neutralen oder amphoteren Tetracycline ergeben. Gemäß diesem Patent sind diese Lösungen in der Hauptsache als Formen für die Lagerung gedacht, die vor der Verwendung als Antibiotika mit Wasser zu verdünnen sind. US-PS 3 577 516 beschreibt die Verwendung einer großen Vielzahl von organischen Substanzen,

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einschließlich Triacetin als Weichmacherlösungsmittel für die Herstellung von Aerosolpackungen, die als Sprühverband gedacht sind und ein wasserdispergierbares polymeres Material, wie Hydron S, enthalten. Außerdem wurden Monoacetin, Diacetin und Triacetin als mögliche stabilisierende Substanzen in wäßrigen Lösungen von a-Chymotrypsin untersucht (vgl. Matsuoka et al., Yakuzaigaku 25, 59 (I965), Japan, in Kurzfassung wiedergegeben durch Chemical Abstracts 65_a (1966)),

In den vorstehend genannten Druckschriften finden sich jedoch keinerlei Angaben bezüglich Prostaglandine vom PGE-Typ und Triacetin, die auf die unerwartete Stabilität von Triacetinlösungen dieser Prostaglandine und die überraschende Wirksamkeit dieser Lösungen als Dosierungsform für die direkte Verabreichung an Tiere oder Menschen hinweisen.

Als ein Beispiel für die überraschende Stabilität von Triacetinlösungen der PGE-Typ-Verbindungen wurde eine Lösung von 16,16-Dimethyl-PGEp in Triacetin mit einem Gehalt von etwa 2 mg des Prostaglandins je ml Triacetin hergestellt. Portionen dieser Lösung wurden bei verschiedenen Temperaturen gehalten, wobei Teilmengen in Abständen von vier Wochen analysiert wurden. Es wurden folgende Daten erhalten, wobei die Zahl unter jeder Temperatur die Konzentration von Prostaglandin in der Lösung in mg/ml darstellt:

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Woche	4 C	25°C	40°C	47°C	56	⁰C	70	⁰C
4	2,25	2,20	2,18	2,08	1,	82	1,	77
8	2,21	2,15	2,09	1,98	1,	82	1,	53
12	2,15	2,14	1,93	1,83	1,	90	1,	44
16	2,21	2,06	1,95	1,86	+			+
20	2,20	2,15	2,06	1,95	+			+
24	2,23	2,10	1,93	1,83	+			+
28	2,25	2,18	2,18	2,06				+

(+ Analyse beendet)

Diese Daten zeigen, daß bei 4°C und 25°C keine Zersetzung des Prostaglandins innerhalb der experimentellen Fehlergrenze der Analyse feststellbar ist.

Bei der Durchführung der Erfindung beträgt vorzugsweise die Konzentration der PGE-Typ-Verbindung in der Triacetinlösung 0,1 bis 10 mg der Verbindung je ml Triacetin, obgleich für diese PGE-Typ-Verbindungen,die hochwirksam sind₍ für gewisse pharmakologische oder medizinische Zwecke, niedrigere Konzentrationen angewandt werden können, wobei das einzige Kriterium darin besteht, daß der Wassergehalt des jeweiligen Gewebebereichs des Tier- oder Menschenkörpers, an den die Triacetinlösung verabreicht wird, ausreichen sollte, um das Triacetin zu lösen und somit das Prostaglandin im Körpergewebe freizusetzen. Aber selbst dieses Kriterium ist nicht von Bedeutung, wenn die Triacetinlösung beispielsweise durch intramuskuläre Injektion mit der Absicht verabreicht wird, daß ein Depot-Effekt entsteht, wobei das Prostaglandin nach und nach aus der Triacetinlösung innerhalb des Körpergewebes freigesetzt wird. Prostaglandinkonzentratxonen von über 10 mg

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je ml können ebenfalls verwendet werden, wobei das einzige Kriterium darin besteht, daß die Löslichkeit der PGE-Typ-Verbindung im Triacetin nicht überstiegen wird. Ein besonders bevorzugter Konzentrationsbereich, insbesondere wann der orale Verabreichungsweg angewandt wird, beträgt 0,5 bis 5 mg des Prostaglandins je ml Triacetin.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen stabilen Dosierungsformen wird die gewünschte Menge der PGE-Typ-Verbindung einfach der gewünschten Menge Triacetin zugemischt und das Gemisch bei etwa 25°C solange gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde.

Die erfindungsgemäßen Triacetinlösungen werden an das Tier oder den Menschen mit Hilfe irgendeines für PGE-Typ-Prostaglandine bekannten Verabreichungsweges verabreicht, außer daß diese Lösungen gewöhnlich nicht zur Verabreichung direkt in den Blutstrom verwendet werden, beispielsweise durch intravenöse oder intraarterielle Injektion oder Infusion. Die Triacetinlösung wird somit subkutan oder intramuskulär injiziert. Außerdem kann die Triacetinlösung nach bekannten Verfahren in Packungen eingearbeitet werden, die imstande sind, ein Aerosol zu entwickeln,, das kleine Tröpfchen der Triacetinlösung enthält, beispielsweise für die Behandlung der oberen Atemwege, z.B. bei der Behandlung von Asthma. Die Triacetinlösungen werden außerdem mit Hilfe von Spritzen oder anderen bekannten geeigneten mechanischen Vorrichtungen in das Rektum, die Vagina, den Ohrkanal oder die Nasenlöcher verabreicht, um in diesen Bereichen die gewünschten medi-'zinischen Ergebnisse zu erzielen. Für die rektale und vaginale Verabreichung der PGE-Typ-Verbindungen werden diese Triacetinlösungen in bekannte Suppositoriengrundstoffe eingearbeitet, vorzugsweise Grundstoffe, die keine wesentlichen

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Mengen an Wasser enthalten. . '

Die erfindungsgemäßen Triacetinlösungen sind besonders als Dosierungsformen zur Verabreichung der PGE-Typ-Verbindungen auf oralem Wege geeignet. Obgleich diese Lösungen im Hinblick auf Geruch und ölige Natur annehmbar genug sind, um direkt in den Mund des Tieres oder des Menschen verabreicht zu werden, kann der Geschmack für einige Patientien zu bitter sein. Außerdem ist die zu verabreichende Lösungsmenge so klein, daß ein Teil der Lösung und somit ein Teil des Prostaglandins die entsprechende Stelle im Ernährungstrakt unter Umständen nicht erreichen kann. Deshalb wird vorzugsweise für die Verabreichung der TriacetinlÖsung auf oralem Wege die Lösung entweder mit Wasser oder irgendeinem wäßrigen Medium vermischt, beispielsweise Fruchtsaft, direkt vor der oralen Verabreichung oder, was noch bevorzugter ist, die TriacetinlÖsung wird eingekapselt unter Verwendung von irgendeinem üblichen wässerdispergierbaren Verkapseluhgsmaterial. Die Kapseln können Mikrokapseln sein, die nach irgendeiner bekannten Methode hergestellt wurden, wobei die gewünschte Prostaglandindosis als Gewichtsmenge oder Volumenmenge der Mikrokapseln gemessen wird, oder die Kapseln können von größerer Sorte sein, wobei eine oder eine geringe Anzahl an Kapseln verabreicht wird.

Wenn die größere Kapsel verwendet wird, ist das bevorzugte Kapselmaterial ein solches, das Gelatine enthält, wobei die dabei entstehenden Kapseln entweder sogenannte Hartgelatinekapseln oder bevorzugterweise Weichgelatinekapseln sind. Diese erfindungsgemäßen Triacetinlösungen sind gut geeignet zum Verkapseln mit Hilfe der Vorrichtung und der Gelatinemassen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Gelatinekapseln verwendet werden. Außerdem besitzt Triacetin selbst

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eine minimale Wirkung auf das gelatinehaltige Verkapselungsmaterial. Falls bei der oralen Verabreichung der Triacetinlösungen des PGE-Typ-Prostaglandins die Lösung aus der Kapsel nicht freigesetzt werden soll bevor die Kapsel den Magen passiert hat, wird irgendeines der Verfahren zum Aufbringen eines enterischen Überzugs angewandt.

Triacetinlösungen von PGE-Typ-Prostaglandinen, insbesondere in Kapselform, sind besonders zur oralen Verabreichung geeignet, um Wehen beim Menschen kurz vor der Niederkunft einzuleiten. Für diesen Zweck wird als Prostaglandin PGE₂ bevorzugt, wobei die angewandten Mengen derart sind, daß die geeigneten bekannten Dosierungsmengen zugeführt werden. Triacetinlösungen der PGE-Typ-Verbindungen, insbesondere in Kapselform, sind außerden besonders wertvoll zur Reduktion der gastrischen Sekretion und somit zur Vorbeugung gegen oder Heilung von peptischen Ulcera beim Menschen. Für diesen Zweck sind PGE-Typ-Verbindungen, wie I6,l6-Dimethyl-PGE₂, 15-Methyl-PGE₂ oder 15(R)-15-Methyl-PGE₂ oder deren Methylester als Prostaglandine bevorzugt.

Nachstehendes Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Es wurde soviel I6,l6-Dimethyl-PGE₂ in Triacetin NF gelöst, daß man eine Lösung mit einer Konzentration von 1,0 mg des Prostaglandins je ml Triacetin erhielt. Eine Gelatinemasse

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wurde derart hergestellt, daß je kg 48 % Gelatine USP, 24,2 % Glycerin USP, 27,87 % gereinigtes Wasser USP, 0,172 % Methylparaben USP, 330 mg F.D.&C. Gelb Nr. 5, 500 mg Äthylvanillin NF und 250 mg Vanillieverstärker 51 609/A enthielt. Unter Verwendung einer Verkapselungsmaschine wurden 0,1 ml-Portionen der Triacetinlösung in Weichkapseln dieser Gelatinemasse gefüllt. Jede Kapsel enthielt 100 jig I6,l6-Dimethyl-PGE₂. . ·

Proben der auf diese Weise hergestellten Kapseln wurden bei 4°C 16 Wochen lang gelagert. Untersuchungen des I6,l6-Dimethyl-PGE₂ in den Kapseln zeigte dann einen Prostaglandingehalt innerhalb von 2 % des ursprünglichen Gehalts.

Diese Kapseln wurden zum Reduzieren von gastrischer Sekretion beim Menschen verwendet, indem man 2 bis 4 Kapseln pro Tag an Erwachsene verabreichte.

Nach vorstehendem Verfahren wurden außerdem Weichgelatinekapseln hergestellt, wobei jede Kapsel 100 ug einer der Verbindungen l6,l6-Dimethyl-PGE₂-methylester, 15-Methyl-PGE₂, 15-Methyl-PGE₂-methy!ester, 15(R)-15-Methyl-PGE₂ oder 15(R)-15-methyl-PGE₂-methylester in 0,1 ml~Triacetin enthielt und oral an erwachsene Menschen zum Reduzieren gastrischer Sekretion verabreicht.

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Claims

Patentansprüche:

Stabile Dosierungsform einer prostaglandinartigen Verbindung des PGE-Typs, gekennzeichnet durch eine Lösung dieser Verbindung in Triacetin.
2. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung diese Verbindung in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg je ml Triacetin enthält.
3. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung in einer Kapsel aus einem pharmazeutisch verträglichen wasserdispergierbaren Material enthalten ist.
4. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Material Gelatine enthält und die Kapsel weich und elastisch ist.
5. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die prostaglandinartige Verbindung PGE₂* PGE₂-Methylester, I6,l6-Dimethyl-PGE₂, 16,16-Dimethyl-PGE₂-methylester, 15-Methyl-PGE₂, lS-Methyl-PGEg-methylester, 15(R)-15-Methyl-PGE₂ oder 15(R)-15-Methyl-PGE₂-methylester ist. .
6. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Triacetinlösung in einer Weichgelatinekapsel enthalten ist und daß die Verbindung in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg je ml Triacetin vorliegt.

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7. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung l6,l6-Dimethyl-PGEp oder löjlo-Dimethyl-PGEp-methylester ist und in einer Konzentration von 0,5 bis 5 rag je ml Triacetin vorliegt.
8. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 15-Methyl-PGE₂ oder 15-Methyl-PGEp-methylester ist und in einer Konzentration von 0,5 bis 5 mg je ml Triacetin vorliegt.
9. Stabile Dosierungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 15(R)-15-Methy1-PGE₂ oder 15(R)-15-Methyl-PGEp-methylester ist und in einer Konzentration von 0,5 bis 5 mg je ml Triacetin vorliegt.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.HVChr.Beil Rechtsanwalt

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