DE2616619A1 - 1,1,1-triarylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

1,1,1-triarylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten

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DE2616619A1
DE2616619A1 DE19762616619 DE2616619A DE2616619A1 DE 2616619 A1 DE2616619 A1 DE 2616619A1 DE 19762616619 DE19762616619 DE 19762616619 DE 2616619 A DE2616619 A DE 2616619A DE 2616619 A1 DE2616619 A1 DE 2616619A1
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DE
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octane
azabicyclo
carbon atoms
diphenyl
compound
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Withdrawn
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DE19762616619
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English (en)
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Gilbert William Adelstein
Esam Zafer Dajani
Chung Hwai Yen
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Publication date
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Description

i βλ
DR. JoIi. tWiS CHiL BcIL
FRANKFURTAM MAlM-HOGHSt
58
Unsere Nr. 20 451 Ec/Fb
G. D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
1,1,1-Triarylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung
und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten
Die Erfindung betrifft 1,1,1-Triarylalkylamine der allgemeinen Formel
Ar" R'
ArV-C-(AIk)-N (I)
Ar
worin Alk eine ger.adkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet; Ar und Ar' einen Phenylrest oder einen durch Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellen; Ar'' einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest bedeutet; R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azabi-609844/1265
cycloalkanstruktur mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Atomen in jedem Ring der Azabicycloalky!.struktur oder einen ^-Azatricyclo-C^.S·1.1 3-undec-^-yl-rest bilden, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Beispiele für die als Alk bezeichneten Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen- oder Tr!methylengruppe. Beispiele für die Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Beispiele für die Alkoxygruppen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe. Beispiele für die Halogenatome sind das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom. Beispiele für die von R und Rf zusammen mit N gebildete Azabicycloalkanstruktur mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Atomen in jedem Ring des Azabicycloalkylrestes sind der 2-Azabicyclo-C2.2.23-octyl-, 6-Azabicyclo-C3.2.l3-octyl- und 2-Azabicyclo-C3♦3·l3-nonyl-rest.
Die freien organischen Basen der vorliegenden Erfindung bilden nicht-toxische Säureadditionssalze mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren. Derartige Salze werden mit Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserst off säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
609844/ 1 265
Ar"
I ■
Ar '-C- (AIk') -C-N
Ar
worin Ar, Ar', Ar'1 und NRR' die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und Alk* eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt.
Reduktionsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Hydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Diisobuty!aluminiumhydrid und Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Besonders bevorzugt als Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid. Beispiele für organische Lösungsmittel, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ■ brauchbar sind, sind Tetrahydrofuran, Äthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und der Dimethyläther von Diäthylenglykol. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
Ar«
' Ar .
worin Ar, Ar1 und Ar''' die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und M ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
6 0-9 844/1265
ί,
^616613
Λ1
Z-(AIk)-H
worin Alk und MHR' die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt, wobei die Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Die metallorganischen Verbindungen, die im vorstehenden Verfahren eingesetzt werden, werden durch Umsetzung der trisubstituierten Alkane mit einer Base, wie z.B. Butyllithium oder ilatriumamid, hergestellt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar"
Ar='-C -(AIk)-Z
Ar . '
worin Alk, Ar, Ar1 und Ar1' die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol, Methylenehlorid5 ^-Methyl-2-pentanon oder Cyclohexan, in Gegenwart eines Säureakzeptors3 wie z.B. Triäthyiamin, Piperidin oder Kaliumcarbonat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
2616613
R»
H-N
umsetzt, worin NRR1 die vorstehende Bedeutung hat, wobei die Verbindungen der Formel I erhalten werden. Es ist erforderlich, dieses Gemisch zu erhitzen, um die Reaktion zum Abschluß zu bringen. Vorzugsweise wird das Gemisch einige Stunden bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, wenn auch die Dauer und die Temperatur \rariiert werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind wirksame Mittel gegen Durchfall, die nur eine sehr geringe oder gar keine unerwünschte anaige tische Wirkung zeigen.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel gegen Durchfall wird durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Beweglichkeit des Magen-Darm-Traktes erläutert. Als es in dem folgenden Versuch (Kohletest) getestet wurde, erwies sich das 2-(3,3,3-Triphenylpropyl)-2-azabicyclo-C2.2.23-octan-hydrochlorid in seiner Fähigkeit zur Hemmung der Motilität im Magen-Darm-Trakt als wirksam.
Kohletest
Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 24 g, die man zuvor Stunden lang fasten ließs wurden jeweils oral O52 ττ<1 einer Suspension mit einem Gehalt von 10 % Tierkohle und 1 % Methvl-
6 0 9 8 4 Wl ? fi B
cellulose verabreicht. Die Testverbindungen wurden eine Stunde vor der Tierkohle in den Magen verabreicht. 3j5 Stunden nach Verabreichung der Tierkohle wurden die Tiere durch Umdrehen des Halses getötet, und das Zökum wurde auf Abwesenheit oder Gegenwart von Tierkohle auf Basis alles oder nichts untersucht. Jede Verbindung wurde in drei Dosierungen (typischerweise 30» 10 und 3 mg/kg) an Gruppen von 6 Mäusen pro Dosierung getestet. Gleichzeitig mit jeder Testgruppe wurden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen Kontrollgruppen von Mäusen nur Kochsalzlösung verabreicht wurde.
Die Abschätzung der analgetisehen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Schwanz-Klemm-Test durchgeführt. Nach einer Untersuchung in dem nachstehenden Verfahren (Schwanz-Klemm-Test) erwies sich das 2-(3,3,3-Triphenylpropyl)-2-azabicyclo-t2.2.2J-octan-hydrochlorid als nicht analgetisch wirksam.
Schwanz-Klemm-Test
Eine spezielle Klammer wird auf die Schwanzwurzel der Maus (ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g) angewendet, und man mißt die Zeit, die vergeht, bis das Tier sich umdreht und nach der Klammer beißt. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird eine halbe Stunde vor Verabreichung der Testverbindung bestimmt. Nur solche Mäuse, die versuchen, die Klammer zu beißen, werden in den Versuch einbezogen. Die TestVerbindung wird dann intraperitoneal verabreicht, und die Reaktion au_f die Anbringung der Klammer wird nach 30, 60, 90 und I2G Minuten nach der Behandlung bestimmt, Eine Reaktion wird als positiv angesehen,wenn das Tier zu jede~: der· Ter-suchsseitpunkte eine längere als die zweifache Zed/j i-:ie vor der- Verabreichung der Test verbindung benötigt,
609844/12Sir
bis es die Klammer beißt. Eine Testverbindung wird als wirksam angesehen, wenn 50 % oder ir.ehr der Tiere, die untersucht wurden, eine positive Reaktion zeigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in 0C und die Mengen in Gewichtsteilen angegeben.» wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Sin Gemisch aus zwei Teilen Triphenyicarbinol und 8 Teilen Malonsäure wurde 3 Stunden auf 170°C erhitzt-, Dieses Gemisch wurde anschließend abgekühlt und dann in heißem Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisierte aus dem Äthanol 393,3-Tripheny!propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 182°G aus. Anschließend wurde 1 Teil 39393-Tripheny!propionsäure mit 5 Teilen Thionylchlorid *} Stunden lang am Rückfluß erhitzt, worauf das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt wurde, wobei rohes 3,3,3-Triphenylpropionylchlorid erhalten wurde. Anschließend wurde 1 Teil dieses 3,3,3-Triphenylpropionylchlorids mit 2 Teilen 2-Azabicyclo-t2.2.2^-octan in 50 Teilen Benzol umgesetzt. Das ausgefällte Amid wurde abfiltriert, und die Benzol-Lösung wurde mit Wasser geviaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Benzol abgedampft wurde. Das zurückgebliebene öl wurde kristallisiert, und man erhielt das 2-(353,3-Triphenylpropionyl)-2-azabicyclo-£2.2.2.]-octari. 0,9 Teile dieser Verbindung wurden mit O537 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 15 Teilen Tetrahydrofuran 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt, um etx^aiges nicht-umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Dann wurde das Reaktionsgenisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakkum ent-
609844/12 65
fernt, wobei ein öl zurückblieb, das in Äther aufgenommen wurde. Durch Extraktion der Ätherlösung mit 10 % HCl bildete sich eine unlösliche guminiartige Masse, die in Methylenchlorid gelöst 3 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei das 2-(3s3s3-Triphenylpropyl)-2-asabicyclo-C2.2.2J-octan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223°C erhalten wurde.
Wenn man die Arbeitsweise von Beispiel 1 praktisch wiederholt und als Ausgangsmaterial anstelle der dort verwendeten 3,3,3-Tripheny!propionsäure 4,4,4-Tripheny!buttersäure einsetzt, so erhält man das 2-(4,4,il-Triphenylbutyl)-2-azabicyclo-C2<.2.2J-octan-hydrochlorid.
Beispiel 2
Das durch Umsetzung von 2,5 Teilen Diphenyl-2-pyridylmethan in 60 Volumenteilen Cyclohexan mit einem Äquivalent Butyllithium bei 10°C unter Stickstoff erhaltene Gemisch wurde mit 2,1 Teilen 2-(2-Chloräthyl)-2-azabicyclo-C2.2.2^-octan in Cyclohexan versetzt und sodann abgeschreckt. Aus diesem Gemisch wurde das 2-C3,3-Diphßnyl-3-(2-pyridyl)-propyl3-2-azabicyclo-£2.2.2J-octan als ein öl isoliert. Durch Umsetzung dieses Amins mit Oxalsäure in Methanol erhielt man das Oxalsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 191,5 bis 192,5°C. Um die freie Base der vorstehenden Verbindung herzustellen, wurde das Oxalsäuresalz in Wasser suspendiert und mit einem Überschuß einer wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Diese Lösung wurde dann mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde getrocknet und anschließend abgestreift, wobei ein gelbes, dickes öl erhalten wurde, das sich beim Stehen verfestigte. Der Feststoff wurde dann 7 Stunden im Vakuum bei 4o°C getrocknet, wobei das 2-C3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl3-2-azabicyclo-C2.2.2^-octan mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 99°C erhalten wurde.
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- 9 Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 0,39 Teilen Natriumamid anstelle des dort verwendeten Butyllithium und unter Verwendung von 2,5 Teilen Diphenyl-4-pyridylmethan anstelle des dort verwendeten 2-Pyridylisoraeren das 2-C3,3-Diphenyl-3~C^-pyridyl)-propylil-2-azabicyclo-C2.2.23-octan mit einem Schmelzpunkt von 112 bis ll4°C erhalten.
Beispiel k
Bei einer praktischen Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2 Teilen Di-M-methoxyphenyl-^-methylphenylcarbinol anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Triphenylcarbinol das 2-£3J3-Di-(1i-methoxyphenyl)· 3-(4-methylphenyl)-propyl3-2-azabicyclo-C2.2.23-octan erhalten.
Beispiel 5
Bei einer praktischen Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2 Teilen Di-^-chlorphenyl-4-äthoxyphenylcarbinol anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Triphenylcarbinol das 2-t3,3-Di-(4-chlorphenyl)-3-(4-äthoxyphenyl)-propyl3-2-azabicyclo-C2.2.2Ü-octan erhalten.
Beispiel 6
Bei einer praktischen Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2 Teilen Di-4-fluorphenyl-^-äthylphenylcarbinol anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Triphenylcarbinol und unter Verwendung von 2
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- ίο -
Teilen 6-Azabicyclo-£3.2.l3-octan anstelle des in Beispiel 1 verwendeten 2-Azabicyelo-C2.2.23-octan das 6-Ü3,3-Di-(4-fluorpheny1)-3-(4-äthy!phenyl)-propylJ-6-azabicyclo-[3·2.±1-octan erhalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 10 Teilen Diphenylmethanol und 11,5 Teilen Phosphorpentoxid in 115 Teilen Thiophen wurde 2 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde aas Gemisch abgekühlt und mit Wasser geschüttelt. Es bildete sich jedoch eine Emulsion, so daß das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gemischt wurde, um die Emulsion zu brechen. Anschließend wurde die ThicphensGhieht abgetrennt und mit 210 Teilen Äther verdünnt und sodann nacheinander mit- Wasser, wässriger 5/Siger Kaliumcarbonatlösung und gesättigter -yässriger Natriumehloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei als Rückstand ein öl verblieb, das zunächst bei 300 bis 335°C destilliert wurde und anschließend erneut bei 83 bis 900C und einem Druck von 15 mm destilliert wurde. Das erhaltene Destillat verfestigte sich und wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 2-Thienyldiphenylmethan mit einem Schmelzpunkt von etwa 64 bis 650C erhalten wurde.
Eine Lösung aus 1,5 Teilen 2-Thienyldipheny!methan in 40 Teilen Cyclohexan wurde mit 2,5 Volumenteilen einer 2,5-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Anschließend wurden 0,6? Teile Kalium-t-butoxid zugesetzt, worauf sofort eine rote Farbe erschien. Das Gemisch wurde
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- li -
eine Stunde lang gerührt und dann mit einer Lösung von 2-(2-Chloräthyl)-2-azabicyclo-C2.2.23-octan, erhalten aus 1,3 Teilen des entsprechenden Hydrochloridsalzes, in 12 Teilen Cyclohexan versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt und dann mit 70 Teilen Äther verdünnt. Die organische Schicht wurde anschließend mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit der sich bildenden braunen gummiartigen Masse vereinigt und mit wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Diese alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und mit einem Überschuß von Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Niederschlag wurde abgetrennt und in Wasser gelöst, und die wässrige Lösung wurde mit wässriger Natrxumhydroxidlosung alkalisch gemacht. Diese Lösung wurde dann mit Äther extrahiert und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei eine hellbraune gummiartige Masse zurückblieb, die über einer Säule mit Silikagel Chromatograph!ert wurde, wobei eine Lösung in einem Lösungsmittelgemisch aus 10 % Äthanol in Benzol mit einem Gehalt von 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxid verwendet wurde, um das Material auf die Säule aufzubringen, und sodann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde -verdampft, wobei als Rückstand ein öl zurückblieb, das in Äthanol gelöst und mit Oxalsäure gemischt wurde. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei das 2-£3,3-Diphenyl-3-(2-thienyl)-propyl3-2-azabicyclo-C2.2.23-octanoxalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 223 bis 225°C erhalten wurde.
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- 12 Beispiel 8
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden 1 Teil 3*3,3-Triphenylpropionylchlorid und 2 Teile 2-Azabicyelo-C3·3·!^- nonan miteinander umgesetzt, wobei das 2-(3*3>3-Triphenylpropionyl)-2-asabicyclo-t3.3»lJ-nonan erhalten wurde. 0,23 Teile dieses Amids wurden mit 0,05 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 3,0 Volumenteilen Äthyläther umgesetzt,wobei das 2~(3,3,3-Triphenylpropyl)-2-azabicyclo-C3· 3-1-1-nonan erhalten wurde.
Beispiel 9
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 0,39 Teilen Natriumamid anstelle des dort verwendeten Butyllithium und unter Verwendung von 2,5 Teilen Diphenyl-3-pyridylmethan anstelle des dort verwendeten 2-Pyridylisomeren das 2-C3>3-Diphenyl-3-(3-pyridyl)-propylJ-azabicyclo-[2.2.2J-octan erhalten.
Beispiel 10
Das durch Umsetzung von 2,5 Teilen Diphenyl-3-pyridylmethan in 60 Volumenteilen Cyclohexan mit einer äquivalenten Menge Butyllithium bei 10°C unter Stickstoff erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 2,1 Teilen M-(2-Chloräthyl)-1i-azatricyclo-[4.3.1.1 3-undecan und überschüssiger wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, vom Trocknungsmittel abfiltriert und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde sodann mit V/asser abgeschreckt und durch Extraktion
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mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert, wobei das k-Lj> J3-(Diphenyl)-3-(3-pyridyl)· propylJ-4-azatricyclo-C4.3.1.1 J-undecan erhalten wurde.
Wenn die vorstehende Arbeitsweise praktisch wiederholt und anstelle des verwendeten Diphenyl-3-pyridylmethan Tripheny !methan verwendet wurde, so erhielt man das ^-(3j3»3-TriphenylpropylJ-il-azatricyclo-C^. 3.1.1^' 3-undecan.
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Claims (14)

Patentansprüche:
1. 1,1,1-Triarylalky!amine der allgemeinen Formel
Ar" /R1
Ar'-C -(AIk)-N.
worin Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ar und Ar' Phenylreste oder durch Alkylgruppen mit 1 bis *f Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste darstellen; Ar1' einen Phenylrest, einen durch Alkylgruppen mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, einen Pyridylrest oder einen Thienylrest darstellt; und R und Rf zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azabicyclcalkanstruktur mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Atomen in jedem Ring der Azabicycloalkylstruktur oder einen M-Azatricyclo-L^.3.1.1-' s 3-undec-4-yl-rest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel
-C-(AIk)-N!
-R
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worin Alk eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis k Kohlenstoffatomen darstellt und R und R' zusammen mit N eine Azabicycloalkanstruktur mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen und mindestens 5 Atomen in jedem Ring der Azabicycloalkylstruktur oder einen ^-Azatricyclo-lLiJ.3.1.1 ■»" undec-M-yl-rest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
3. 2-(3,3,3-Triphenylpropyl)-2-azabicyclo-[2.2.23-octan.
4. 2-C3,3-Diphenyl-3-(2-thienyl)-propyl3-2-azabicyclo-C2.2.2l· octan.
5. 2-C3,3-Dipheny1-3-(2-pyridyl)-propyl3-2azabicyclo-C2.2.23-octan.
6. 2-C3,3-Diphenyl-3-(4-pyt>idyl)-propyl3-2-azabicyclo-C2.2.2l· octan.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar" 1 /R
ArC
worin Ar, Ar', Ar'1 und NRR' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Ar"
Ar'-C-
Ar
worin Ar, Ar1 und Ar1' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und M ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-(AHc)-N"
umsetzt, worin Alk und NRR1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Z ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2 eine Verbindung der allgemeinen Formel
C-(AIk')-C-N,
worin NRR1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und Alk' eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
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mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet .
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9* dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 2-(393s3-Triphenylpropyl)-2-azabicyclo~-C2.2.23-octan das 2-(3s5s3-Triphenylpropionyl)-2-azabicyclo-C2.2.2^-octan mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnets daß man zur Herstellung von 2-E393-Diphenyl-3-C2-thienyl}-propyl3-2-azabicyclo-[2.2o2^-QCGan das 2-ThIenyldiphenylmethyl-lithium mit 2-{2-Chloräthyl)-2-azatocyclo-E2.2.23-octan umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 7S dadurch gekennzeichnet, daß
_.. ^ _ 292"Bipheajl='3"C2-p5r2'iclylj=>
propylJ-2-azabieyelQ-E2o2„2J~oetan das Dip'henyl-a-pyriä^l=- methyl-lithium mit 2-(2-Chloräthyl) = 2-asabicyclo-£2.2.2^1-octan umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnets daß man zur Herstellung von 2-£3»3~Diphenyl-3-(^-pyridyl)-propylJ-2-azabicyclo-C2.2.23-octan das Diphenyl-^-pyridylmethyl-natrium mit 2-(2-Chloräthyl)-2-azabicyclo-£2.2.2Ü-octan umsetzt.
14. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß
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sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 10 bis 13 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Für: G. D. Searle & Co.
Skokie, ,11L. s V.St.A
Dr ..H. J. Wo Iff Rechtsanwalt
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