DE2617525A1

DE2617525A1 - Medizinische klebemittel

Info

Publication number: DE2617525A1
Application number: DE19762617525
Authority: DE
Inventors: Richard Kronenthal; Edgar Schipper
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1975-04-23
Filing date: 1976-04-22
Publication date: 1976-11-04
Also published as: FR2308360A1; GB1527561A; AU1325576A; ZA762410B; SE7604578L; BR7602478A; US3995641A; AU504066B2; GB1527562A; SE411547B; BE841091A; IT1058202B; FR2308360B1

Description

Die Ex-findung bezieht sich auf eine neue Klasse von Cyanacrylaten, die als Kleber brauchbar sind, insbesondere Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylat-Verbindungen, sowie die Verwendung von Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylat-Monomeren als Gewebeklebemittel auf medizinischen Anwendungsgebieten.

Alkyl-2-cyanacrylate, insbesondere die Methyl-, i-Butyl- und n-Butyl-2-cyanacrylate, sind auf ihre Verwendung als biologische Klebemittel untersucht worden, wie beispielsweise in Medical World News 8_ (20) 4l (1967); Mfg, Chemist 38. (8), 9 (1967); Technical Report 6618, Walter Reed Army Medical Center, Dezember 1966, berichtet. Während die unsubstituierten Alkyl-Monomeren die erforderlichen Binde- und hämostatischen Eigenschaften bei ihrer Anwendung auf verletzten Geweben zu haben scheinen, scheinen diese Materialien die erforderlichen Eigenschaften geringer Toxizität und angemessener Absorption durch die Gewebe nicht zu besitzen. Methyl-2-cyanacrylat z.B. gibt zu einer schwe-

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ORIGINAL JNSPECTEO

ren Entzündungsreaktion des Gewebes am Ort der Anwendung Anlaß· Das η-Butyl- und Isobutyl-2-cyanacrylat-Monomere wird (wenn überhaupt) von den Geweben nicht gut absorbiert, und ein polymerer Überrest des Klebers wurde durch histologische Untersuchung der Stelle der Anwendung sogar noch 12 Monate nach der Operation festgestellt, wie in Medical World Nev(Sj3 (29), 27 (1967) berichtet.

Die Erfindung soll Cyanacrylat-Monomere liefern, die zur Verwendung in biologischen Klebmitteln geeignet sind. Insbesondere soll sie Cyanacrylat-Monomere liefern, die in Gegenwart von Blut und anderen Körperflüssigkeiten polymerisierbar sind, um Klebebindungen zu bilden, die den natürlichen Heilvorgang verletzter Säugetiergewebe nicht wesentlich stören und vom Körper unter minimaler toxischer Wirkung leicht assimiliert werden. Weiter soll die Erfindung Cyanacrylat-Monomere liefern, die entweder allein oder als Comonomere beim Verbinden gleicher oder ungleicher Materialien ohne Anwendung von Wärme oder eines Katalysators während des Bindevorgangs eingesetzt werden können. Comonomer-Mitte! sind für spezielle Verwendungszwecke von Interesse, da sie vorteilhafte Kombinationen von Eigenschaften bieten können, die in den einzelnen Monomeren nicht voll verkörpert sind. Schließlich soll die Erfindung Cyanacrylat— Monomere liefern, die in Form von Filmen fest und flexibel und zur Verwendung als Verbände für Wunden und Verbrennungen besonders gut geeignet sind. - Weitere Aufgaben, Ziele, Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.

Die erfindungsgemäßen Cyanacrylate sind Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylate der allgemeinen Formel

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CN O R¹ O

I !I I 11

CH_ = C -C-O-C-C-OR

² I

R¹

worin R ein organischer Rest mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen und R¹ jeweils für sich Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt. Eine besonders bevorzugte Klasse von "Verbindungen sind die Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylate.

Monomere Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylate können einzeln oder als Comonomere in biologischen Klebmitteln eingesetzt werden und entwickeln hervorragende Hautwundenhaft- und blutstillende Eigenschaften. Die Polymerisate werden leicht von den Geweben mit annehmbarer Geschwindigkeit assimiliert und zeigen ein verhältnismäßig geringes Ausmaß an Entzündungsreaktionen des Gewebes.

Zu den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung gehören die Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylate der allgemeinen Formel

CN 0 R¹ 0

I Il II!

CH₀ = C -C-O-C-C-OR

² I

R¹

worin R ein organischer Rest und R¹ jeweils für sich Wasserstoff oder Methyl darstellen.

Der organische Rest R ist für die Erfindung unkritisch und kann jeder substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffrest sein, der für die Herstellung und Verwendung der

•6 0 9 3 4 5 / 1 0 B "9

erfindungsgemäßen Carbalkoxyalkyl^-cyanacrylat-Klebmittel passend ist. Der Rest R kann geradkettig, verzweigt oder zyklisch, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein.

Typische Beispiele für solche organischen Reste sind u.a. C^g-Alkylreste, C₂_₈-Alkenylreste, C^g-Alkinylre^te^ ^

C -zykloaliphatische Reste, Arylreste, wie z.B./phenyl-.5 — 1^

substituierte Phenyl- und Aralkylreste, wie etwa der Benzyl-, Methylbenzyl- und Phenyläthyi-Rest. Auch gehören substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere halogensubstituierte, z.B. chlor-, fluoi— und bromsubstituierte Kohlenwasserstoffe, und oxy-, z.B. alkoxysubstituierte Kohlenwasserstoffe dazu. Bevorzugte Reste R sind Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen und deren halogensubstituierte Derivate. Besonders bevorzugt sind Alkylreste mit h bis 6 Kohlenstoffatomen.

Von den im Rahmen der Erfindung liegenden Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylaten sind wegen der leichten Herstellung und der Ergiebigkeit als Gewebeklebmittel besonders bevorzugt Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylate, bei denen R* jeweils Wasserstoff und R ein Alkylrest von 4 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen sind. Daher sind die nachfolgende Beschreibung und die Beispiele in erster Linie auf die Herstellung und die Verwendung solcher Verbindungen gerichtet, wobei es sich versteht, daß diese Beispiele nur der Veranschaulichung der Erfindung dienen, sie jedoch nicht beschränken.

Herstellung von Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylaten

Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylate werden nach einem Reaktionsschema hergestellt, wobei die aktive Vinylgruppe CH_ = C-eines Alkyl-2-cyanacrylats zuerst durch Umsetzen mit einem

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konjugierten Dien, wie z.B. Anthracen, unter Bildung des Diels-Alder-Addukts des Esters blockiert wird. Diese blockierende oder Schutz-Gruppe "verbleibt während der sich anschließenden zweistufigen Umesterung des Alkylcyanacrylats zu einem Carbalkoxyniethyl-cyanacrylat, worauf die Schutzgruppe entfernt und die aktive Vinylgruppe wieder hergestellt wird·

Das allgemeine Reaktionsschema ist in dem nachfolgenden Reaktionsschaubild veranschaulicht, wobei (ό) eine zyklische 1,3-Dien-Schutzgruppe darstellt.

Reactionsschema

CH₂ = C - COOR" (I)

-CH₂

COOR" (II)

l)K0H/ET0H/H₂0 2) HCl

CH₂

CIi

(III)

COOH

SOCl,

BrCH₂COOR -CH₂

Ci%

COCl

(HI-A)

.CN

C- OCH₂ - COOR η

HOCH₂COOR

HO C(R')₂C00R ®

C-O-C -COOR (IV-A) J R*

-CH₂

CN

Maleinsäureanhydrid

-C- COOR R'

(IV-A)

R ι

CN CH₂=C-C-O-C- COOR

R' (V)

CH-C

(VI)

worin R' ' eine Alkyl- oder Alkylengruppe, bevorzugt eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R, R' und (d) wie oben definiert sind.

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Unter besonderer Bezugnahme auf das vorstehende Reaktionsschema wird ein Alkylester der 2-Cyanacrylsäure (I) mit einem zyklischen 1,3-Dien unter Bildung eines Diels-Alder-Addukte (II) umgesetzt. Das Addukt (II) wird der alkalischen Hydrolyse unterworfen, worauf angesäuert wird, um das entsprechende 2-Cyanacrylsäure-Addukt (III) zu bilden. Das Addukt (III) wird vorzugsweise mit einem Bromessigsäurealkylester verestert, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylat-Addukt (IV) zu ergeben. Alternativ kann das Addukt (III) in das 2-Cyanacrylyl-halogenid-Addukt (HI-A) durch Umsetzen mit Thionylchlorid überführt und das Addukt (III-A) anschließend mit einem Alkylhydroxyacetat oder einem methylsubstituierten Alkylhydroxyacetat umgesetzt werden, um das entsprechende Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylat-Addukt (IV) bzw. das Carbalkoxyalkyl-2-cyanacrylat-Addukt (IV-A) zu liefern. Die blockierende oder Schutz-Gruppe wird schließlich entfernt, und das Addukt (IV) oder (IV-A) wird in das entsprechende Carbalkoxyalkyl-2-cy£inacrylat durch Erwärmen des Addukts in Gegenwart eines geringen Unterschusses an Maleinsäureanhydrid überführt.

Ein besonders bevorzugtes 1,3-Dien ist Anthracen, und ein typisches Anthracen-Addukt der Formel II wird durch die allgemeine Struktur

wiedergegeben.

Die Herstellung von Alkylestern der 2-Cyanacrylsäure durch Bildung von Zwischenverbindungen, Diels-Alder-Anthracenaddukten der Ester, und das nachfolgende Entfernen der blok-

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kierenden Anthracengruppe durch Erhitzen des Addukts mit Maleinsäureanhydrid zur Bildung des entsprechenden monomeren Alkyl-2-cyanacrylats ist in der US-PS 3 463 8O4 beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

Die zur Bildung.des Addukts (IV) eingesetzten Bromessigsäure-alkylester werden durch Umsetzung der geeigneten Alkohole mit Bromacetylbroraid in Gegenwart von Dimethylanilin hergestellt. Viele dieser Verbindungen wurden in J. Agr. Food Chem. j6, 843 (1958) beschrieben. Die Veresterung einer Säure mit Broraessigsäurealkylester wird in HeIv. Chim. Acta 38, 69 (.1955) erörtert. Der Inhalt beider Veröffentlichungen wird hiermit einbezogen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht, die also nur der Veranschaulichung und nicht der Begrenzung der Erfindung dienen. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.

Beispiel 1

Herstellung von 9 j10-Dihydro-9j10-äthanoanthracen-ll-cyan-

1 !-carbonsäure (III)

Ein Gemisch aus 356,6 g (2,00 Mol) Anthracen (98+%) und 306,4 g (2,00 Mol) Isobutyl-2-cyanacrylat in 2000 ml trokkenem Benzol, zuvor 30 see mit SO behandelt, wurde 188 h rückflußgekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Aus. der Lösung kristallisierte kein unumgesetztes Anthracen aus. Sie wurde auf einem Dampfbad bei Wasserstrahldrucken vom

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Lösungsmittel befreit, um eine zähe Aufschlämmung kristalliner Peststoffe zu ergeben. Äthanol (500 ml) wurde der Aufschlämmung zugesetzt, und die Suspension davon zu einem pastenartigen festen Rückstand befreit. Dieses Vorgehen wurde mit weiteren 2 χ 500 ml-Portionen 95 %igen Äthanols wiederholt, um die Hauptmenge des restlichen Benzols zu entfernen. Der Rückstand wurde schließlich mit 2000 ml Äthanol verdünnt. Eine Lösung von 195 g (Sj00 Mol) Kaliumhydroxid (86 %) in 1000 ml H„0 wurde dann zugegeben. Das Reaktionsgemiseh wurde unter mäßigem Rückfluß 2 h gerührt, in 7000 ml Wasser abgeschreckt, und das ausgefällte Anthracen (42,5 g, Schmp. 212 - 2l6 °C) nach dem Stellen über Nacht abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 2,0 mit 6 ώ. Salzsäure angesäuert, und das ausgefällte Addtdct wurde abgerutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet. Die Ausbeute an Anthracen-2-cyanacrylsäure-Addukt (III) betrug 482,3 g (88 % d. Th.), Schmp. 200 204 °C.

Beispiel 2 Herstellung von Bromessigsäure-Isobutylester

Einer gerührten Lösung von 1 Mol Isobutylalkohol, 1 Mol Dimethylanilin und 200 ml wasserfreiem Äther wurde 1 Mol Bromacetylbromid über 6 - 8 h zugetropft. Die Lösung vrurde durch Einstellen der Zutropfgeschwxndxgkeit und gelegentliches Abkühlen in einem Eisbad dicht unter Siedetemperatur gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt, bis sich der gesamte Niederschlag aufgelöst hatte. Die Schichten wurden getrennt, und die Ätherschicht wurde mit 100 ml-Portionen 10 %iger Schwefelsäure gewaschen, bis Neutralisation der Waschportionen zu einer

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klaren Lösung führte. Die gewaschene Ätherlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Entfernen des Trockenmittels und des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum destilliert. Das gexvonnene Produkt hatte einen Sdp./lA mm von ?2 - 76 °C, n²⁵ = 1,4468.

In gleicher Weise wurden die folgenden Bromessigsäurealkyl— ester aus ihren entsprechenden Alkoholen hergestellt:

Broinessi.gsäure-alkylester Sdp. in C/Druck

Alkyl = Octyl Hexyl Benzyl n-Butyl 2-ButοxyäthyI 2-Äthoxyäthyl Allyl

Cyclohexyl Propargyl Trifiuoräthyl

86-89/0,5 mm
61-63/0,5 mm
78-8i/0,09mm
37-39/0,8 mm

35-88/1,2 mm

109-110/17mm

79-8O/23 mm
75-76/1,6 mm
102-l03/33mtn
34-36/7 mm

Brechungsindex η²⁶ = ι,456ο

η²⁶ = 1,4520

η²⁵ = 1,5425

η²⁶'⁵= 1,4504

η²⁵ = 1,4849 η²⁴'⁵=1,4575

η²⁶ = 1,4715

η²⁴ = 1,4847

²³ = 1,4841

η η

= 1,3935

Beispiel 3

Allgemeines Vorgehen zur Herstellung von Carbalkoxymethyl-9,10-dihydro-9τlO-äthanoanthracen-ll-cyan-carboxylaten (IV)

Einer gerührten Lösung, die molare Mengen an 9,lO-Dihydro-9,lO-äthanoanthracen-ll-cyan-ll-carbonsäure des Beispiels 1 (nachfolgend gelegentlich als "Cyansäure" bezeichnet) und Triäthylamin in 2,25 1 trockenem Essigsäureäthylester enthielt, wurden über 30 min 1,1 bis 1,5 Mol eines in 500 ml Essigsäureätlry-lester gelösten, bestimmten Bromessigsäurealkylesters zugetropft. Das Gemisch wurde gerührt und 6 h rückfltiß-

Π 0 3 8 U 5 / 1 0 9 9

gekocht. 500 ml Wasser wurden zugesetzt, um den Niederschlag in Lösung zu bringen. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht filtriert und das Filtrat mit 5OO ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde zur ursprünglichen Essigesterschicht gegeben. Die vereinigten Essigesterschichten wurden mit aufeinander folgenden Portionen von 2 χ I5OO ml 1,2 Mol Salzsäure, gesättigtem Bicarbonat und Wasser gewaschen. Die gewaschene Essigesterlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde, wenn möglich, durch Verreiben mit Essigester-Hexan (1:10)- oder Äther-Pentan (l:10)-Gemischen kristallisiert.(Die Octyl-, 2*-Athoxyäthyl- und 2¹-Butoxyäthyl-Derivate kristallisierten nicht und wurden in der sich anschließenden Stufe der Schutzgruppenentfernung in Form ihrer rohen Öle eingesetzt). Die kristallinen Produkte wurden mehrmals axis Äther oder absolutem Alkohol umkristallisiert. Sie wurden durch Elementaranalyse und ihre IR- und NMR-Spektren identifiziert.

Die folgenden speziellen Verbindungen wurden nach dem vorstehenden Vorgehen und unter Verwendung der angegebenen Reaktionskomponenten hergestellt.

A. Carbomethoxymethyl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-cyan-ll-carboxylat

Ausgangsstoffe: 137,5 g (0,5 Mol) "Cyansäure", ll(t,8 g

(0,75 Mol) Bromessigsäuremethylester, 50,5 g (0,5 Mol) Triäthylamin, I375 ml Essigester.

Schmp.:IO6-IO8 ⁰C; Ausbeute: 122,5 g (70,6 %)

G 0 9 B L S / TO '9 9

Analyse:

berechnet für ^C ₂₁ ^H ₁7°4^{W: C:} 72,6l, H: 4,93, N: 4,05

gefunden: C: 72,4?, H: 5,03, N: 3,94

B. Carbäthoxymethyl-9, lO-diliydro-9,lö-äthanoanthracen-11-cyan-11-carboxylat

Ausgangsstoffe; 137,5 g (0,5 Mol) "Cyansäure",

125,3 g (0,75 Mol) Bromessigsäureäthylester, 50,5 g (0,5 Mol) Triäthyl-

amin, l400 ml Essigester.

Schmp.: 87-88 °C; Ausbeute: 133,2 g (73,8 %) Analyse:

berechnet für ^C ₂2^H19°4^{H: C:} 73,11, H: 5,30, N: 3,88 gefunden: C: 73,29, H: 5,55, N: 3,76

C. Carbo-n-butoxymethyl-9,10»dihydro-9,10-äthanoanthracen-

11-cyan-11-carboxylat __

Ausgangsstoffe: 137,5 g (0,5 Mol) "Cyansäure", 121,9 g

(O,625 Mol) Bromessigsäure-n-butylester, 50,5 S (0,5 Mol) Triäthylamin, 1,6 1 Essigester.

Schmp. 57-58 ⁰C (umkristallisiert aus Äther-Petrol-

äther); Ausbeute: 92,0 g (47,3 %)

Analyse:

berechnet für ^C ₂4^H ₂3^O4^{N: C:} 74,02, H: 5,95, N: 3,60 gefunden: C: 74,29, H: 5,86, N: 3,56

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D. Carbo-i-butoxymethyl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-cyan-11-carboxylat

AusganKsstoffe: 137,5 g (0,5 Mol) "Cyansäure",

l46,3 g (0,75 Mol) Bromessigsäure-ibutylester, 50,5 g (0,5 Mol) Triäthylamin.

Der Rückstand aus dieser Reaktion kristallisierte nach der üblichen Behandlung nicht und wurde in 100 ml Äther aufgenommen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 100 ml Pentan -verdünnt. Durch Stehenlassen der Lösung in einem Kühl- oder Gefrierschrank und nach dem Ankratzen der Innenseite des Reaktionskolbens wurden Kristalle erhalten. Nach vollständiger Kristallisation wurde das Gemisch filtriert, und die Feststoffe wurden mehrmals aus absolutem Äthanol umkristallisiert.

Schmp.: 82-83 °C; Ausbeute: 93,7 g (48,2 %)

Analyse:

berechnet für ^C ₂4^H23°4^{N: C:} 74,02, H; 5,95, N: 3,60 gefunden: C: 74,21, H: 5,96, N: 3,57

E. Carbobenzoxymethyl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-cyan-l 1-carboxylat

Ausgangsstoffe: 55 g (0,2 Mol) "Cyansäure", 57,3 g

(0,25 Mol) Bromessigsäure-benzylester, 20,2 g (0,2 Mol) Triethylamin, 55O ml Essigester.

Schmp.: 75-77 °C (umkristallisiert aus Xther),

Ausbeute: 44,5 g (52,7 %)

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Analyse:

berechnet für C₃ H₃₁O₄N: C: 76,58, H: 5,00, N: 3,31 gefunden: C: 76,74, H: 5,05, N: 3,30

F. Carballoxymethyl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen
ll-cyan-ll-carboxylat

Ausgangsstoffe: 171*3 S (0,623 Mol) "Cyansäure",

139,5 g (0,779 Mol) Bromessigsäure allylester, 62,9 g (0,623 Mol) Tri Kthylamin und 1,6 1 Essigester·

Schmp.: 112-113 C (umkristallisiert aus Äther);

Ausbeute: l67,3 g (71,9 %)

Analvse:

berechnet für C₃₃H₁₉O₄N: C: 73,98, H: 5,13, N: 3,75 gefunden: C: 74,O9, H: 5,28, N: 3,80

G. Carbopropargoxymethyl-9,lO-dihydro-9,lQ-äthanoanthracen-11-cyan-ll-carboxylat

Ausgangsstoffe: l64,5 g (0,6 Mol) "Cyansäure", 105,8 g

(0,598 Mol)Bromessigsäure-propargylester, 60,4 g (0,6 Mol) Triäthylamin und 1,6 1 Essigester.

Schmp.: 96-97 C (umkristallisiert aus Äther);

Ausbeute: 131,5 g (59,6 %)

Analyse:

berechnet für C H O₄N: C: 74,58, H: 4,6l, N: 3,77

gefunden: C: 74,13, H: 4,54, N: 3,75

SO 98LS /1099

H. Carbo-2·,2·,2'-trifluoräthoxymethyl-9,lO-dihydro-9, lO-äthanoanthracen-ll-cyan-ll-carboxylat

Ausgangsstoffe: 110 g (0,4 Mol) "Cyansäure", 110,5 g

(0,5 Mol) Bromessigsäure-2,2,2-trifluoräthylester, 40,4 g (0,4 Mol) Triäthylamin und 1,3 1 Essigester·

Schmp.: 56-57 C (umkristallisiert aus Äther-Pentan

3:1), Ausbeute: 117,7 S (70,8 %)

Analyse:

berechnet für C₃₃H gO^NF»: C: 63,61, H: 5,88, N: 3,37

gefunden: C: 63,92, H: 4,15, N: 3,25

I. Carbohexoxymeth.yl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-cyan-ll-carboxylat

Ausgangsstoffe: 206,3 g (0,75 Mol) "Cyansäure",

209,1 g (0,938 Mol) Bromessigsäurehexylester, 75,8 g (0,75 Mol) Triäthylamin und 2,2 1 Essigester.

Schrap.ι 55-56 °C (umkristallisiert aus Äther-Pentan

1:1), Ausbeute: 201,2 g (64,3 %)

Analyse:

berechnet für ^C ₂6^H27°4^{N: C:} 7^,80, H: 6,52, N: 3,36

gefunden: C: 75,05, H: 6,69, N: 3,33

6Q9845MQ99

- Ib -

Beispiel 4

Allgemeines Vorgehen zur Herstellung von Carbalkoxymethyl-2-cyanacrylaten (V)

Ein gerührtes Gemisch mit 0,25 Mol eines Carbalkoxymethyl-9,lO-dihydro-9jlO-äthanoanthracen-ll-cyan-ll-carboxylats des Beispiels 3, 0,24 Mol Maleinsäureanhydrid, 0,5 g Hydrochinon und 1,0 g Phosphorpentoxid in 250 ml wasserfreiem Xylol, 30 see mit Schwefeldioxidgas behandelt, wurde 5 l8 h rückflußgekocht. Das Anthracen-Maleinsäureanhydrid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. 50 ml Aceton wurden zugegeben, jeglicher Feststoff abfiltriert, und das Filtrat wurde wieder vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit 1,0 g Phosphorpentoxid behandelt, der Vakuumsublimation bei 0,1 mm Hg bei einer 100 C nicht übersteigenden Temperatur unterworfen und schließlich bei einem absoluten Druck von 0,07 ram bis 0,2 mm in einen Behälter vakuumdestilliert, der etwa 0,05 % Hydrochinon, bezogen auf die vorgesehene Ausbeute an Destillat, enthielt. Das Endprodukt wurde mit 300 - 600 TpM SO^ stabilisiert, und die Hydrochinonkonzentration wurde auf 0,1 % eingestellt.

Nach der vorstehenden Methode und unter Einsatz der angegebenen Mengen an Ausgangsstoffen wurden die folgenden speziellen Verbindungen hergestellt. Alle Produkte wurden durch Elementaranalyse und IR-und NMR-Spektren identifiziert.

A. Carbomethoxymethyl-2-cyanacrylat

Ausgangsstoffe: 122,5 g (0,353 Mol) Carbomethoxymethyl-

9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-llcyan-11-carboxylat, 94,1 g (0,339 Mol)

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Maleinsäureanhydrid, 0,7 g Hydrochinon, 1,4 g Phosphorpentoxid und 400 ml mit SO₂ behandeltes Xylol. Rückflußzeit 6h.

Sdp.: 84-86 °C/0,5 mm; Ausbeute: l4,0 g (24 %) Analyse:

berechnet für C H₇O₄N: C: 49,71, H: 4,17, N: 8,28 gefunden: C: 49,94, H: 4,32, N: 8,27

B. Carbathoxymethyl-2-cyanacrylat

Ausgangsstoffe: 90,0 g (0,25 Mol) Carbäthoxymethyl-9,

lO-dihydro-9,lO-äthanoanthracen-11-cyan-11-carboxylat, 23,5 g (0,24 Mol) Maleinsäureanhydrid, 0,5 g Hydrochinon, 1,0 g Phosphorpentoxid, 25O ml mit SO₂ behandeltes Xylol. Rückflußzeit 8 h.

Sdp.: 89-92 °C/0,5 mm; Ausbeute: 22,7 g (50,5 %)

Analyse:

berechnet für CgH O₄N: C: 52,46, H: 4,95, N: 7,66 gefunden: C: 52,42, H: 4,84, N: 7,54

C. Carbo-i-butoxymethyl-2-cyanacrylat (IX)

Ausgangsstoffe: 93,7 g (0,24l Mol) Carbo-i-butoxy-

methyl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-cyan-ll-carboxylat, 22,7 g (0,232 Mol) Maleinsäureanhydrid, 0,5 g

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Hydrochinon, 1 g Phosphorpentoxid und 25O ml mit SO₃ behandeltes Xylol. Rückflußzeit 8h.

Sdp.: 92-96 °C/0,08 mm. Beim Stehen kristallisierte

das Destillat. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 28-29 °C. Ausbeute: 32,5 g (66,6 %)

Analvse:

berechnet für C₁₍₎H 0^N: C: 56,86, H: 6,20, N: 6,63 gefunden: C: 57,17, H: 6,00, N: 6,58

D. Carbohexoxymethyl-2-cyanacrylat

Ausgangsstoffe: 200,3 g (0,48 Mol) Carbohexoxymethyl-

9,I0-dihydro~9,10-äthanoanthracen-llcyan-11-carboxylat, 45,2 g (O,46l Mol) Maleinsäureanhydrid, 1 g Hydrochinon, 2 g Phosphorpentoxid und 400 ml mit SO behandeltes Xylol. Rückflußzext 8 h.

Sdp.: 110-113 °C/0,08 mm; Ausbeute: 50,9 g (44,9 %)

Analyse:

berechnet für C H O.Ni C: 60,24, H: 7,l6, N: 5,85 gefunden: C: 60,13, H: 7,27, N: 5,71

E. Carboctoxymethyl-2-cyanacrylat

Die Veresterung von 137₅5 g (0,5 Mol) "Cyansäure" mit S (0,625 Mol) Bromessigsäureoctylester, 50,5 g

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(0,5 Mol) Triäthylamin und 1,3 1 E.ssigester wurde nach der zuvor beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 3 durchgeführt. Nach dem Aufarbeiten verblieben l86,9 g (0,42 Mol, 84,O %) eines Öls, das nicht kristallisierte und als solches der Reaktion gemäß der allgemeinen Arbeitsweise des obigen Beispiels 4 unterworfen wurde.

Ausgangsstoffe: 39,6 g (0,40 Mol) Maleinsäureanhydrid,

0,8 g Hydrochinon, 1,6 g Phosphorpentoxid und 400 ml mit SO behandeltes

(Z*

Xylol. Rückflußzeit 8h. Das Produkt wurde zweimal destilliert.

Sdp.: 119-121 °C/0,07 mm; Ausbeute: 30,0 g (27,2 %)

Analyse:

berechnet für C₁₄H₂₁O₄N: C: 62,90, H: 7,92, N: 5,24 gefunden: C: 62,82, H: 7,79, N: 5,00

F. Carballoxymethyl-2-cyanacrylat (XII)

Ausgangsstoffe: l40 g (0,375 Mol) Carballoxymethyl-9,

lO-dihydro-9,lO-äthanoanthracen-11-cyan-11-carboxylat, 35,3 g (0,36 Mol) Maleinsäureanhydrid, 0,75 g Hydrochinon, 1,5 g Phosphorpentoxid und 400ml mit SO₂ behandeltes Xylol. Rückflußzeit 6 h.

Sdp.: 87-9O °C/0,09 mm; Ausbeute: 20,8 g (29,6 %)

Analyse:

berechnet für C₉H₉O^N: C: 55,38, H: 4,65, N: 7,l8 gefunden: C: 55,70, H: 4,79, N: 7,06

G. Carbo-n-butoxymethyl-2-cyanacrylat (XIII) Ausgangsstoffe: 83,2 g (0,2l4 Mol) Carbo-n-butoxy-

methyl-9,lO-dihydro-9,I0-äthanoanthracen-11-cyan-ll-carboxylat, 20,1 g (0,205 Mol) Maleinsäureanhydrid, 0,5 g Hydrochinon, 0,9 g Phosphorpentoxid und 23O ml mit SO behandeltes

CLi

Xylol. Rückflußzeit 9h.

Sdp.: 1O4-1O5°C/O,O7 mm; Ausbeute: 24,3 g (55,8 %) Analyse:

berechnet fiii- C^H^Q^N: C: 56,86, H: 6,2O₃ N:6,63 gefunden: C: 57,07, H: 5,90, N:6,45

H. Carboparopargoxyniethyl-S-cyanacjrylat

Ausgangsstoffe: 131,5 g (0,354 Mol) Carbopropargoxy-

methyl-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen-11-cyan-ll-carboxylat, 33,3 g (0,34 Mol) Maleinsäureanhydrid, 0,7 _g Hydrochinon, 1,4 g Phosphorpentoxid und 35O ml mit SO₂ behandeltes Xylol. Rückflußzeit 7 h.

Sdp.: 94-95 °C/0,07 mm; Ausbeute: 7,5 g (ll,4 %)

0 09845/1099

Analyser

berechnet für C₉H₇O₄N: C: 55,96, H: 3,65, N: 7,25 gefunden: C: 56,29, H: 3,71, N: 7,l6

I. Carbo-2',2',2'-trifltioräthoxymethyl-2-cyanacrylat

Ausgangsstoffe: 100,1 g (0,24l Mol) Carbo-2·,2»,2·-

trifluoräthoxymethyl-9,10-dihydro-9,lO-äthanoanthracen-ll-cyan-ll-carboxylat, 22,7 g (0,232 Mol) Maleinsäureanhydrid, 0,5 S Hydrochinon, 1,0 g Phosphorpentoxid und 200 isil mit SO behandeltes Xylol. Rückflußzeit 7h. Das Produkt kristallisierte spontan während der Destillation, Schmp. 66 bis 67 °C.

Sdp.: 74 - 75 °C/O,O7 nsrn; Ausbeute: 28 g (51,0 %) Analyse:

berechnet für CgHgO^NF : C: 40,52, H: 2,55, N: 5,91 gefunden: C: 4O,6l, H: 2,51, N: 5,94

J· Carbo-2'-äthoxyäthoxymethyl-2-cyanacrylat

Das rohe Anthracen-Addukt wurde durch Verestern von 162,4 g (0,59 Mol) "Cyansäure" mit 154,6 g (0,732 Mol) Bromessigsäure-2*-äthoxyäthylester in Gegenwart von 59,7 S (0,59 Mol) Triäthylamin in 2 1 Essigester gemäß der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 3 erhalten. Ausbeute an Rohaddukt 222,5 g (0,549 Mol) (93 %)· Das Rohaddukt wurde nach der allgemeinen Ar-

R 0 9 8 4 5 / 1 D 9 9

beitsweise des Beispiels 4 mit den folgenden Reaktionskomponenten umgesetzt;

Ausgangsstoffe: 51» 6g (0,527 Mol) Maleinsäureanhydrid, 1 g Hydrochinon, 2 g Phosphorpentoxid und 550 ml mit SO₂ behandeltes Xylol. Rückflußzeit 8h. Ausbeute nach 2 Destillationen 13 g (l0,9 %).

Analvse:

berechnet für C₁₀HO-N: C: 52,86, H: 5,77, N: 6,17 gefunden: C: 52,89, H: 6,00, N: 6,01

K. Carbo-2 *-n-butoxyäthoxymethyl-2-cyanacrylat

Das rohe Anthracenaddukt wurde durch Verestern von 192,O g (0,698 Mol) "Cyansäure" 194,5 S (0,872 Mol) Broraessigsäure-2·-butoxyäthylester in Gegenwart von 70,5 g (0,698 Mol) Triethylamin und 2,4 1 Äthylacetat nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 3 erhalten. Ausbeute an Rohaddukt 269,8 g (0,623 Mol) (89 %). Dieses wurde nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 4 mit den folgenden Ausgangsstoffen umgesetzt:

Ausgangsstoffe: 58,6 g (0,6 Mol) Maleinsäureanhydrid,

1,3 S Hydrochinon, 2,6 g Phosphorpentoxid und 6OO ml mit SO behandeltes Xylol. Rückflußzeit 6h. Der Reaktionsrückstand wurde bei 0,09 - 0,15 mm destilliert, und ein über einen Bereich von II7-136 C siedender Anteil wurde aufgefangen. Dieser bestand aus einem Fest-flüssig-Gemisch. Der Feststoff wur-

609845/1099

de abfiltriert, und das FiItrat wurde teilweise zwei Molekulardestxllatxonen unterworfen. Das Material destillierte bei einer Außentemperatur von l60 170 C und einem Druck von 0,07 mm. IR- und NMR-Spektren bestätigten die Struktur, und die Gaschromatographie ergab eine Einzelkomponentenreinheit von 96,6 %.

Beispiel 5

Herstellung von 9»lO-Dihydro-9,lO-äthanoanthracen-ll-cyan-11-carbonylchlorid (HI-A) __

Ein Gemisch aus 27,5 g (0,1 Mol) "Cyansäure" des Beispiels 1, l4,5 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid, 5 Tropfen Pyridin und 200 ml trockenem Benzol wird gerührt und unter Stickstoff

ti

2 h rückflußgekocht. Nach dem Kühlen wird das Cyansäurechlorid-Addukt (IH-A) als kristallines Produkt abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und mit Hydrorsyacetat oder einem methylsubstituierten Hydroxyacetat umgesetzt, um Verbindung (IV) bzw. (IV-A) zu ergeben, wie im Reaktionsschema angegeben. Die Reaktion danach folgt dem allgemeinen Ablauf der Reaktion der "Cyansäure" mit Bromessigester, wie in Beispiel 3 ausgeführt.

Produkterprobung

Eine Reihe der Cyanacrylate des Beispiels 4 wurden auf ihre Eignung als absorbierbare Gewebeklebemittel geprüft, indem die Hydrolysebeständigkeit von Cyanacrylatpolymerisaten,

6098^5/1099

die Festigkeit der Bindung unter Einsatz von Rattenhaut-Substraten und die Absorptionsgeschwindigkeit im Unterhautzellgewebe (Subkutis) der Ratte bestimmt wurde. Die PoIymerisationswärme und die bis zum Erreichen der maximalen Wärme erforderliche Zeit wurden ebenfalls für jeden Kleber in einem mikrokalorimetrischen Test bestimmt, da diese Parameter auf bestimmten Gewebeklebbereichen von Bedeutung sind. Testmethoden und Ergebnisse sind nachfolgend beschrieben.

Hydrolysebeständigkeit

Cyanacrylat-Polymerisate wurden durch Mischen gleicher Gewichtsteile bestimmter monomerer Cyanacrylate des Beispiels 4 mit wieder-hergestelltem lyophxlisiertem menschlichem Plasma hergestellt. Das erhaltenen Polymerisat wurde gewaschen, getrocknet und pulverisiert. 0,4 bis 0,6 g Pulver wurden in eine gepufferte wässrige Lösung eingerührt, welche durch Auflösen von 27 g einbasischen Natriumphosphats in 1 1 Wasser und Einstellen auf einen pH von 7,25 durch Zugabe von 50 % Natriumhydroxid hergestellt worden war. Die Temperatur der Testlösung wurde auf 37 C gehalten, und der Gewichtsverlust des Polymerisats wurde über einen Zeitraum von 3 Monaten bestimmt, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:

r> -, , x. % Gewichtsverlust

Cyanacrylat-Monomer

1 Woche 2 Wochen 1 Monat 2 Monate 3 Monate

a.	MeC(Kontrolle)	10,7	14,1	19,3	28,8	44,0
b.	IBC(Kontrolle)	3,9	2,4	2,4	2,8	5,2
C.	CEC	13,5	18,6	27,5	38,3	51,3
d.	CIBC	7,7	10,2	16,8	35,2	63,4
e.	COC	2,3	4,1	19,4	55,9	85,6

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MeC = Methyl-2-cyanacrylat

IBC = Isobutyl-2-cyanacrylat

CEC = Carbäthoxymethyl-2-cyanacrylat CIBC = Carbo-i-butoxymethyl-2-cyanacrylat COC = Carboctoxymethyl-2-cyanacrylat

Wie sich aus den obigen Werten ergibt, wurden die drei erfindungsgemäßen Cyanacrylate (c, d und e) mit größerer Geschwindigkeit als MeC, das im allgemeinen als ziemlich absorbierbar angesehen wird, und mit einer beträchtlich grösseren Geschwindigkeit als IBC, einem herkömmlichen Kleber, der als praktisch nicht absorbierbar angesehen wird, hydrolysiert oder zu wasserlöslichen Bruchstücken umgewandelt.

Festigkeit der Bindung

Die Bindefestigkeit auf den Anwendungsgebieten von Gewebeklebern wurde bezüglich der Adhäsion frisch gewonnener Rattenhaut bestimmt. Rattenhautstreifen wurden in Halterungen be-

2 festigt, so daß eine Fläche von etwa einem cm Haut für die Adhäsion zur Verfügung steht. Zwei solche Halterungen sind ineinander gegenüberliegenden Backen eines Instron-Zugfestigkeittestgeräts angebracht. Ein Tropfen Kleber wird auf die Oberfläche einer Rafctenhaut aufgebracht, und die Häute werden miteinander in Berührung gebracht und 3 min unter leichtem Druck gehalten. Die zur Trennung der beiden Häute mit einer Ziehgeschwindigkeit von 12,7 cm/min erforderliche Kraft wird

dann gemessen, und die Festigkeit der Verbindung in g/cm berechnet. Folgende Ergebnisse wurden erzielt:

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Kleber Bindefestig

keit g/cm²

Methyl-2-cyanacryiat (MeC) 363

b. Isobutyl-2-cyanacrylat (IBC) 398

c. Carbomethoxymethyl-2-cyanacrylat (CMeC) 200

d. Carbäthoxymethyl-2-cyanacrylat (CEC) 376

e. Carbo-i-butoxymethyl-2-cyanacrylat (CIBC) 33O

f. Carbo-n-butoxymethyl-2-cyanacrylat (CBC) 405

g. Carbohexoxyraethyl-2-cyanacrylat (CHC) 544 h. Carbοetoxyraethyl-2-cyanacrylat (COC) 328 i. Carballoxymeth.yl-2-cyanacrylat (CAC) 400 j. Carbo-2'-äthoxyäthoxymethyl-2-cyanacrylat(CE0EC)242

Wie sich aus den obigen Werten ergibt, ist die Bindefestigkeit der meisten erfindungsgemäßen Cyanacrylate der der herkömmlichen Verbindungen MeC und IBC vergleichbar. Die CMeC-Verbindung neigt etwas zur Instabilität, und die Untersuchungen wurden mit teilweise polymerisiertem Material durchgeführt, was für die geringere Bindefestigkeit verantwortlich ist. Die CHC-Verbindung zeigte ungewöhnlich hohe Bindefestigkeit.

Mikrokalorimeter-Untersuchungen

Hierbei wird der Wärmeanstieg gemessen, der auftritt, wenn ein 12 ul-Tropfen von Cyanacrylat-Monomerem zu einer 100 μΐ-Probe Plasmasubstrat in der Bohrung eines Kalorimeters gegeben wird. Der Wärmeanstieg wird registriert, um den maximalen Temperaturanstieg und die Zeit zum Erreichen des Maximums zu ermitteln. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

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°c	Zeit (sec)
3,5	9
2,0	128
3,0	20
1,4	25
1,7	28
1,5	22
1,1	17
1,7	29
2,0	25

— ύ ( —

Kleber Polymerisationswärme

a. MeC

b. IBC

c. CMeC

d. CEC

e. CIBC

f. CBC

g. CHC h. COC i. CAC j. CEOEC

Bei der obigen Untersuchung polymerisiert^ die MeC-Probe nicht· Aus den übrigen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Kleber, insbesondere die der Proben (e) bis (i), beträchtlich geringere Polymerisationswärmen zeigen als die IBC-Kontrolle bei etwas längeren Polymerisationszeiten.

IH VIVO-Untersuchungen

Die Eignung der erfindungsgemäßen Cyanacrylate zur Verwendung als absorbierbare Kleber wurde abschließend in beschränkten in vivo-Untersuchungen bei Ratten ermittelt. 3 bis 6 Dosen von 0,1 ml jeweils eines bestimmten Monomeren wurden in die dorsale Subkutis einer Gruppe von 40 Ratten injiziert. Die Ratten wurden in Gruppen von 5 Tieren nach Zeiten im Bereich von 2*t h bis zu 6 Monaten getötet, und das Aussehen und Gewicht des polymerisierten Cyanacrylats wurde zusammen mit einer visuellen Begutachtung der Gewebereaktion berücksichtigt. Die folgenden Werte wurden erhalten:

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	- 28	-	2	nach	Injektion Monomerem	12	von 0,1	%	2617525
			0	L·		--	JL⁶	ml	-
		52 88	0	—	34	--	24	Aussehen nach 4 Wochen
Gewebe kleber		—	10 69	29	12	25	«--
	Verbliebenes Polymerisat in	--	46	29	27	17	25	zerfallen
CMeC	Wochen	78	6i	39	40	17	—	zerfallener Fest stoff ti ti
CEC CIBC	1	71	69	50	30	26	Ui	1» ti
CNB	50	97	52	38	87	15	12	π ti
CHC			77	83	«...	82	8	weiche, gelbe Masse
COC	97	0			85	zerfallener Fest stoff
MeC	92			unverändert
IBC	—			zerfallen
CEOEC	—
	—

Aus den obigen Werten ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Cyanacrylate eine gute in vivo-Absorbierbarkeit zeigen, was die vorläufigen Ergebnisse der Untersuchungen zur Hydrolysebeständigkeit bestätigt.

Die folgenden Beobachtungen bezüglich der Gewebereaktion auf implantierte Cyanacrylatkleber wurden in Verbindung mit der Untersuchung über die Absorbierbarkeit des Klebers gemacht:

6 e w eb e r e aktion

g. CHC

Akute Histotoxizität

	Kleber	MeC	6 h	24 h
	a.	IBC	4	3
cm	b.		1	0
O		CMeC
CD	G ·		3	1
CO
		CEC
cn	d.	CIBC	3	1
„j O	e.		1	0
		COC
co	f.	1	0

Dicke der Verkapselung

	Woche	(n)	2 Monate
1	4		dünn
mittel	dick		dünn
dünn	dünn		dünn
mittel	mittel dick	bis	dünn
mittel	mittel dick	bis	dünn
dünn	dünn		dünn
dünn	mittel dünn	bis

dünn

cn

Bei den obigen Werten ist die Histotoxizität nach dem Erscheinungsbild keine Entzündung (Bewertung 0) bis beträcht-« liehe Entzündung,, wie sie im allgemeinen mit MeC verbunden ist (Bewertung 4) visuell abgeschätzt. So ergibt sich aus diesen Werten, daß die erfindungsgemäßen Cyanacrylate, insbesondere die höheren Alkylderivate, eine geringe Histotoxizität, verglichen mit der, wie sie gewöhnlich mit nichtab— sorbierbarem IBC verbunden ist, besitzen. Ahnlich ergibt sich aus der Dicke der Verkapseiung, daß die erfindungsgemäßen Cyanacrylate im allgemeinen auch mit IBC im Ausmaß der Geweber eaktivität vergleichbar sind.

Die vorstehenden Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Cyanacrylate allgemein gut geeignet sind als absorbierbare Gewebekleber und bestimmte funktionelle Vorteile gegenüber dem Isobutyl-2-cyanacrylat des Standes der Technik zeigen, insbesondere im Hinblick auf die hohe Absorbierbarkeit, verbunden mit einem geringen Ausmaß an Gewebereaktion.

Die vorstehenden Beispiele und Ergebnisse dienen lediglich der Veranschaulichung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung^ für den Fachmann werden in diesen Beispielen zahlreiche Abwandlungsmöglichkeiten offenbar , und daher ist die Erfindung nicht auf die Arbeitsweisen, Ausgangsstoffe oder Ergebnisse, wie sie in den Beispielen beschrieben sind, beschränkt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

worin \Oy ein zyklisches 1,3-Dien und R ein organischer
Rest mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin (d)

ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- oder eine halogen- oder alkoxysubstituierte Alkyl-, Alkenyl oder Alkinyl-Gruppe mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder
substituierte Aryl-Gruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R eine Alkyl-Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, Hexyl-, Octyl-, Propargyl-,
2-Butoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-,
Zyklohexyl- oder Benzyl-Gruppe ist.
6. !Verbindung der Formel

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CN O R'

i Il 1

CH_ =C-C-O-C- COOR ² I

R¹

worin R ein organischer Rest mit 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen und jedes R^f für sich Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe oder eine halogen- oder alkoxysubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder substituierte Aryl-Gruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6, worin jedes R¹ Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R eine Alkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
10. Verbindung nach Anspruch 8, worin R eine Methyl-, Äthyl-, Allyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, Hexyl-, Octyl-, Propargyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Zyklohexyl- , Benzyl- oder 2-Äthoxyäthyl-Gruppe ist.
11. Verfahren zum Verbinden zweier Flächen, dadurch gekennzeichnet, daß auf wenigstens eine der Flächen eine Verbindung gemäß Anspruch 6 aufgebracht wird und die Flächen miteinander in Berührung gebracht werden, bis die Verbindung polymerisiert.

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